0 %

Современные подходы к противогрибковой терапии у онкогематологических больных

29.03.2016

Статья в формате PDF.


30 октября 2015 года в г. Киеве состоялась телеконференция, посвященная вопросам инвазивных грибковых инфекций, в которой приняли участие ведущие специалисты из Киевской, Одесской, Львовской, Харьковской и Днепропетровской областей. В ходе мероприятия особое внимание было уделено применению антимикотиков у пациентов онкогематологического профиля. Специальным гостем web-форума стал Андреас Гролл, руководитель исследовательской программы по инфекционным заболеваниям, заместитель директора отделения онкологии и онкогематологии Детской клиники при Университете Мюнстера (Германия).

Модератором конференции выступила главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Детская гематология», заведующая Центром детской онкогематологии и трансплантации костного мозга НДСБ «Охматдет», кандидат медицинских наук Светлана Борисовна Донская. Она акцентировала внимание на современных подходах к терапии инфекционных осложнений у детей с онкогематологической патологией.

– Проблема инфекционных осложнений, в том числе грибкового генеза, сегодня является чрезвычайно актуальной в практике врача-онкогематолога, обеспечивающего ведение крайне тяжелой и специфической группы пациентов. Наиболее значим риск развития инвазивных микозов у пациентов с высокой вероятностью выздоровления и долгосрочной ремиссии, так как именно они получают максимально интенсивную химиотерапию. На современном этапе с момента начала лечения лейкемий применяются направленные методы профилактики присоединения вторичной инфекции, благодаря чему смертность от инфекционных осложнений у онкогематологических больных детского возраста удалось снизить до 1% при удовлетворительном результате лечения основного заболевания в среднем у 85% детей. Эти данные свидетельствуют о том, что сопроводительная терапия при лейкемии, несмотря на все минусы и спорные моменты, позволяет сохранять множество человеческих жизней.

В настоящее время в Украине применяются современные европейские протоколы лечения. Их внедрение не всегда было легким, однако по прошествии нескольких лет ежедневной практики и наработки обширной клинической базы можно с уверенностью говорить, что риски интенсивного мультинаправленного и профилактически ориентированного лечения оправдывают себя.

 

Профессор Андреас Гролл посвятил доклад профилактике и лечению грибковых инфекций в практике детского онкогематолога в разрезе последних международных рекомендаций ECIL-4 (European Conference on Infections in Leukaemia).

– Инвазивные грибковые инфекции – частая патология у пациентов с иммунодефицитными состояниями; при этом системные микозы демонстрируют постоянные изменения эпидемиологических показателей, сопровождаются достаточно высоким уровнем смертности, что представляет сложность для диагностики и лечения даже на современном этапе развития медицины (табл. 1). Согласно данным исследования PIMDA (2014), частота случаев инвазивной грибковой инфекции при остром миелобластном лейкозе / миелодиспластическом синдроме достигает 18,1% (8,1% – подтвержденные случаи, 10% – вероятные); при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – 9,1% (4,7 и 4,1% соответственно). Что касается вопроса эпидемиологии, то инфекции, обусловленные грибами рода Aspergillus и/или другими плесневыми грибами, чаще всего могут быть ассоциированы с применением глюкокортикоидов, длительной нейтропенией, острой или хронической реакцией отторжения по типу «трансплантат против хозяина», поражением тканей организма. Микозы, вызванные грибами рода Candida, в большинстве случаев связаны с применением антибиотиков широкого спектра действия, установкой центрального венозного катетера, колонизацией слизистых оболочек.

55а

На базе Детской клиники при Университете Мюнстера было проведено ретроспективное исследование оценки эпидемиологии и затрат на лечение состояний, связанных с инвазивными микозами, у пациентов, перенесших аутогенную ТГСК по поводу солидных опухолей / лимфомы в период 2005-2015 гг. В исследование были включены 95 пациентов / 103 процедуры ТГСК, из них солидные опухоли были диагностированы у 92 детей, лимфомы – у 11. Средний возраст участников составил 9,9 года (от 9 мес до 20 лет).

У 40,8% пациентов применялась профилактическая противогрибковая терапия, 13,6% получали эмпирическое лечение, 6,8% пациентов – профилактику и эмпирическое лечение, в 38,8% случаев системная терапия не применялась вообще. Полученные результаты показали отсутствие инфекции, вызванной дрожжевыми грибами, а также достоверной или вероятной инвазивной инфекции, вызванной плесневыми грибами, у указанных пациентов. Девять (8,7%) случаев были квалифицированы как эпизоды возможной инфекции легких, спровоцированной плесневыми грибами, эти дети получили курс противогрибкового лечения длительностью от 7 до 35 дней. Один ребенок умер от не связанного с инфекцией осложнения. Как видим, смертность вследствие системных микозов отсутствует, что объясняется широким лечебным и профилактическим применением противогрибковых препаратов.

Согласно рекомендациям ECIL-4, диагностические исследования при подозрении на грибковую инфекцию в онкогематологии включают:

  • посев культуры крови;
  • посев, микроскопическое исследование и, по возможности, полимеразную цепную реакцию (ПЦР) в соответствующих жидкостях и твердых диагностических образцах;
  • идентификацию на уровне вида, оценку резистентности флоры;
  • методы визуализации в соответствии с клиническими данными;
  • спиральную компьютерную томографию (СКТ) органов грудной клетки и исследование антигенных маркеров при подозрении на инвазивный аспергиллез (в случае целесообразности проведения);
  • определение уровня галактоманнана в сыворотке крови (информативным также является исследование уровня данного гетерополисахарида в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, и в цереброспинальной жидкости).

Затрагивая вопрос диагностической ценности теста на галактоманнан, следует отметить, что проспективный мониторинг его уровня в сыворотке крови каждые 3-4 дня является достоверно полезным для ранней диагностики инвазивного аспергиллеза у детей с высоким риском развития инвазивной грибковой инфекции (уровень доказательств A II). Данные исследований подтверждают целесообразность использования индекса оптической плотности 0,5 в качестве пороговой величины положительного результата (в сыворотке крови) (B III). Важно отметить, что предварительное проведение мер профилактики в отношении плесневых грибов может снижать эффективность этого анализа (В ІІІ). Данные о диагностической ценности определения уровня бета-D-глюкана у детей являются немногочисленными и недостоверными, а значит, исследованием выбора в детской практике должен оставаться тест на галактоманнан.

Критериями использования дополнительных методов визуализации являются наличие фебрильной нейтропении, сохраняющейся >96 ч, и признаков очагового поражения. У таких групп пациентов также рекомендуется выполнить дополнительные исследования (бронхоальвеолярный лаваж, биопсию) и начать лечение с помощью антимикотических препаратов, активных в отношении плесневых грибов.

Препараты для лечения инвазивных грибковых инфекций, применяемые в детской практике, представлены в таблице 2.

55аа

Наиболее распространенными формами инвазивного кандидоза являются:

  • кандидемия, обусловленная введением катетера;
  • острый диссеминированный кандидоз;
  •  инвазивный кандидоз одного органа;
  • хронический диссеминированный кандидоз.

При этом почки поражаются в 90% случаев, легкие – в 37%, печень и селезенка – в 5-7%, головной мозг – в 4-15%, глаза – в 3-28%, сердце, кости – менее чем в 1% случаев. По данным статистики, в 50% случаев в культуре высевается Candida аlbicans, еще в 50% – C. glabrata, С. рarapsilosis, С. tropicalis или другие грибы данного рода.

В соответствии с протоколом ECIL-4 препараты, часто используемые для лечения инвазивного кандидоза, имеют разные уровни доказательств (табл. 3).

55ааа

В целом в большинстве случаев инвазивного кандидоза в качестве стартовой терапии используются флуконазол и вориконазол в стандартных дозировках. Говоря о других важных моментах лечения, после установления диагноза инвазивного кандидоза в первую очередь следует подумать о возможности удаления внутривенного катетера. При длительной нейтропении необходимо рассмотреть вопрос об отмене глюкокортикоидов. Продолжительность лечения определяется строго индивидуально, после исчезновения симптомов и отрицательного результата культурального исследования рекомендовано продолжать терапию еще 14 дней. Рекомендованы следующие схемы терапии инвазивного кандидоза:

 

 

  • флуконазол – 12 мг/кг;
  • липосомальный амфотерицин В – 3 мг/кг;
  • каспофунгин 50 мг/м2 (день 1: разовая нагрузочная суточная доза – 70 мг);
  • микафунгин 2-4 мг/кг (вес >40 кг – 100-200 мг).

В отношении инвазивного аспергиллеза важно помнить клинические формы данного заболевания: инвазивный аспергиллез легких; аспергиллез придаточных пазух носа; первичный аспергиллез кожи; аспергиллез пищеварительного тракта; диссеминированный аспергиллез (ЦНС; другие органы). В эпидемиологическом плане более 80% случаев плесневой инфекции обусловлены аспергиллезом с такими возбудителями, как Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus. Менее 20% случаев связывают с колонизацией другими гиалогифомицетами, феогифомицетами, мукоровыми грибами.

В терапии аспергиллеза крайне неприятным моментом остается высокий уровень резистентности возбудителей к основным анитимикотикам, поэтому необходимо (по возможности) не только изучать культуральный состав, но и исследовать устойчивость микрофлоры. Согласно рекомендациям ECIL-4, 1-ю линию терапии в случае инвазивного аспергиллеза составляют следующие препараты (табл. 4).

55аааа

При неэффективности или непереносимости лечения 1-й линии в качестве препаратов 2-й линии у детей рекомендованы такие лекарственные средства (табл. 5).

55ааааа

При инфекции ЦНС предпочтение следует отдавать внутривенному введению вориконазола, при поражении почек – пероральному приему вориконазола. Таким образом, схема начальной терапии инвазивного аспергиллеза вориконазолом такова: для детей в возрасте от 2 до 11 лет или 12-14 лет с массой тела <50 кг – 2×8 мг/кг (день 1: 2×9 мг/кг); у детей 12-14 лет с массой тела >50 кг и у пациентов в возрасте ≥15 лет используется дозировка для взрослых; липосомальный амфотерицин B – 3 (до 5) мг/кг. При этом важно отметить, что использование вориконазола требует мониторинга, для того чтобы удостовериться, что поддерживается необходимая концентрация в крови (в рамках 2-6 мкг/мл).

Противогрибковая терапия у онкогематологических больных включает в себя в первую очередь эмпирическую терапию. Эмпирическая терапия используется в группах пациентов высокого риска, для раннего лечения скрытых инфекций, при фебрильной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов ≤500/мкл в течение ≥10 дней, стойкая лихорадка ≥3 дней, рецидивирующая лихорадка на фоне антибиотикотерапии). В этой ситуации одобренными для детей являются липосомальный амфотерицин В и каспофунгин (уровень доказательств A І).

В Детской клинике при Университете Мюнстера с целью профилактики успешно применяется посаконазол. Посаконазол – препарат для перорального приема с замедленным высвобождением действующего вещества в желудочно-кишечном тракте (рН-чувствительная полимерная матрица тормозит высвобождение посаконазола до его попадания в тонкий кишечник, что повышает биодоступность и уменьшает вариабельность системного действия). При полном желудке рН среды и моторика не влияют на абсорбцию средства. Сравнительные сводные данные приведены на рисунке.

55_р

В нашей клинике при остром миелобластном лейкозе у пациентов старше 13 лет применяется вориконазол 2×9 мг/кг перорально; посаконазол 3×200 мг перорально.

 

На проблемах диагностики, лечения и профилактики инвазивных микозов у взрослых остановился главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Гематология», заведующий отделением медицинской генетики ГУ «Национальный центр радиационной медицины» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Сергей Викторович Клименко.

– Доказательная медицина все прочнее входит в жизнь украинских специалистов, и онкогематология не стала в этом плане исключением. Последние рекомендации по ведению пациентов с аспергиллезными инфекциями ESCMID (2014; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) предоставляют развернутые ответы на актуальные вопросы с указанием уровня эффективности того или иного метода диагностики, лечения либо профилактики.

В документе также представлены рекомендации по оптимизации факторов окружающей среды для снижения риска развития инвазивного аспергиллеза. Так, пациентам с повышенным риском возникновения указанной патологии рекомендуется исключить контакт со строительными материалами (уровень доказательств А II), комнатными растениями (В III), срезанными цветами (С III); использовать фильтры для питьевой воды (В II). Кроме того, положительным эффектом обладает наличие ламинарного потока воздуха в помещении больничной палаты (В II) и НЕРА-фильтров с нагнетанием воздуха (В II). При этом доказано, что использование защитной маски неоправданно (С III).

Диагностика инвазивного аспергиллеза в соответствии с рекомендациями ESCMID (2014) предполагает такие мероприятия:

  • прямую флуоресцентную микроскопию – A III;
  • гистологию – A III;
  • посев культуры (стерильные и нестерильные среды) – A III;
  • тест на галактоманнан (диагностика легочного аспергиллеза) – A II;
  • определение уровня галактоманнана в сыворотке крови (нейтропения / без нейтропении) – А II/ B II;
  • бета-D-глюкан (неспецифический) – С II;
  • ПЦР не рекомендована.

Профилактика инвазивного аспергиллеза проводится у пациентов высокого риска (например, при острой лейкемии с длительной выраженной нейтропенией). Основные препараты, используемые при этом, указаны в таблице 6.

55аааааа

Согласно рекомендациям ECIL-5, первичная противогрибковая профилактика у пациентов с острыми лейкемиями включает:

  • флуконазол 400 мг/сут в/в или per os (В I);
  • итраконазол 2,5 мг/кг каждые 12 ч
    per os (В I);
  • посаконазол 200 мг каждые 8 ч per os (А I);
  • вориконазол 200 мг каждые 12 ч (B II);
  • эхинокандины в/в (С II);
  • липидные формы амфотерицина В в/в (С II).

Критерием начала эмпирической терапии является лихорадка. Проведение превентивного лечения зависит от диагноза, уровня галактоманнана, результатов СКТ органов грудной клетки. Стратегия лечебной тактики при лихорадке описана в таблице 7.

55ааааааа

По данным T. J. Walsh и соавт. (2004), эхинокандин каспофунгин в качестве эмпирической терапии проявляет не меньшую активность, чем липосомальный амфотерицин В, однако является более безопасным и удобным в применении средством.

 

Поскольку конференция проводилась в формате web-форума, участники имели возможность задать вопросы докладчикам и модератору мероприятия. Учитывая актуальность проблемы, дискуссия получилась живой и насыщенной.

Отвечая на вопрос об эффективности теста на галактоманнан в диагностике инвазивных микозов, профессор С. В. Клименко отметил, что ценность данного анализа, безусловно, высока. Однако его применение в Украине пока ограничено малым количеством центров с наличием соответствующих диагностических возможностей. С. Б. Донская добавила, что данный тест выполняется в центральной лаборатории НДСБ «Охматдет», а его результаты с успехом используются в практике.

Профессору А. Гроллу был задан вопрос о практическом опыте использования комбинаций антимикотических препаратов. Насколько целесообразно применение нескольких лекарственных средств при рекомендованных в протоколах схемах монотерапии? Отвечая на вопрос, специальный гость мероприятия отметил, что в его клинике предпринимались попытки использовать комбинированные схемы лечения, однако сотрудники убедились, что монотерапия антимикотиками в адекватной дозировке обеспечивает хорошие и прогнозируемые результаты.

Профессор А. Гролл сообщил, что его практический опыт свидетельствует о высокой частоте использования современных антимикотиков: вориконазола, посаконазола и эхинокандинов, в частности каспофунгина. Применение флуконазола в детской практике остается оправданным, когда этиологическим фактором выступает C. аlbicans. Другие представители рода Candida на этот препарат реагируют в меньшей степени. Таким образом, высокой остается ценность культурального исследования с изучением резистентности микроорганизмов.

Профессор С. В. Клименко отметил, что в украинской практике, к сожалению, не всегда проводятся культуральные исследования, а взрослым пациентам доступны, по сути, только 2 препарата – флуконазол и итраконазол, малоэффективные в терапии инвазивного аспергиллеза. Вместе с тем в нашей стране успешно внедряются современные схемы лечения, увеличивается использование современных антимикотиков, таких как посаконазол и каспофунгин, с целью профилактики, эмпирической и целевой терапии.

 

Не секрет, что онкогематология является одной из наиболее проблемных отраслей современной медицины. Это связано с необходимостью не только вести борьбу с основным заболеванием, но и решать многочисленные проблемы, появляющиеся в процессе терапии. Проблема инвазивных микозов у онкогематологических пациентов по-прежнему остается чрезвычайно актуальной, однако с внедрением в широкую клиническую практику современных диагностических тестов и антимикотических препаратов вопрос выбора лечебно-диагностической тактики имеет положительную динамику.

 

Данная информация предоставлена в качестве информационной поддержки врачам. Мнения, изложенные в материале, отображают точку зрения авторов и не обязательно совпадают
с точкой зрения компании MSD.

AINF-1173819-0000

 

Подготовила Александра Меркулова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №4 (377), лютий 2016 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Дерматологія

09.09.2019 Кардіологія Онкологія та гематологія Клинический случай тромбоэмболии легочной артерии в кардиоонкологической практике: акцент на ведение пациентов с онкоассоциированными венозными тромбоэмболиями

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является частым осложнением у онкологических больных. ВТЭ – ​независимый негативный фактор прогноза, который повышает вероятность летального исхода у таких пациентов и считается второй по значимости причиной смерти у госпитализированных больных раком. Риск ВТЭ у лиц с онкозаболеваниями, перенесших оперативное вмешательство, в 3‑5 раз выше, чем у таковых без рака. Профилактика развития ВТЭ – ​один из важных шагов для увеличения выживаемости данных пациентов [2]....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...