Діабетична автономна нейропатія: основні аспекти патогенезу, діагностики та оптимізація ведення пацієнтів

06.03.2020

Стаття у форматі PDF

За оцінками Міжнародної федерації діабету, у 2017 році цукровий діабет (ЦД) був діагностований у 451 млн людей в усьому світі. Крім цього, очікується, що до 2045 р. ця цифра зросте до 693 млн. Проблему загострює ще й той факт, що діагноз ЦД офіційно встановлений лише приблизно в половини фактично хворих. Отже, усі ці люди не отримують належного лікування, що призводить до швидкого прогресування захворювання та розвитку тяжких, загрозливих для життя ускладнень і смерті [1]. Одним із таких ускладнень, яке чи не найбільше впливає на якість життя пацієнтів і при цьому недостатньо добре діагностується та лікується, є діабетична автономна нейропатія (ДАН). Найчастіше це захворювання проявляється симптомами з боку серцево-судинної системи та шлунково-кишкового тракту [2].

Патогенез

В основі розвитку ДАН лежить ураження периферичної і вегетативної нервової системи гіперглікемією. Цей процес зумовлений складним мультифакторіальним механізмом руйнування клітин нервової тканини та їх відростків, який включає декілька 
складових:

1. Поліольний шлях.

При його активації внутрішньоклітинна глюкоза перетворюється на сорбітол, що енергозалежним шляхом обмежує активність ферменту альдозоредуктази, через нікотинамідаденіндинуклеотид фосфат [3]. Усе це може призвести до осмотичного пошкодження та зменшення активності Na+/K+ -ATФ-ази [4]. Ці процеси спричиняють підвищення рівня внутрішньоклітинного оксидативного стресу [5].

2. Гексозамінний шлях.

При цьому фруктоза-6-фосфат перетворюється на глюкозамін-6-фосфат, що обмежує активність ферменту глютамін фруктози-6-фосфат-амідотрансферази.

3. Утворення активних форм кисню.

Реактивні форми кисню (РФК) відіграють важливу роль у розвитку серцево- судинних захворювань через надмірне утворення оксидантів, зниження біодоступності оксиду азоту та антиоксидантних процесів у судинному руслі та нирках [6].

4. Активація діацилгліцерольного та асоційованого з протеїнкіназою-С шляхів.

Активація поліольного шляху та зниження активності Na+/K+ -ATФ-ази запускає діацилгліцерольний та асоційований із протеїнкіназою-С шляхи. Останній збільшує активність цитозольної фосфоліпази Аі провокує продукцію прозапальних медіаторів,
таких як простагландин Е2, який інгібує клітинну (Na+/K+) АТФ-азу [7].

5. Утворенння кінцевих продуктів гліколізу.

Гіперглікемія зумовлює утворення кінцевих продуктів гліколізу, представлених глікозильованими сполуками білків та ліпідів, що призводить до зниження окислювально-відновлювальних процесів у нейронах [8].

Сукупність цих біохімічних шляхів, у поєднанні з активацією системи комплементу, утворює кумулятивний каскад, який ініціює та підтримує запальний процес у нейронах, що й спостерігається при ДАН [9].

Класифікація

Вегетативні порушення, спричинені ДАН, поділяють на органоспецифічні та системні. У межах цих груп можна виділити різноманітні клінічні форми ДАН, які представлені в таблиці 1 [10].

Як було зазначено, найпоширенішими проявами ДАН є симптоми з боку серцево-судинної системи та шлунково- кишкового тракту.

Серцево-судинна автономна нейропатія (ССАН)

У низці масштабних контрольованих клінічних досліджень було підтверджено, що наявність ССАН достовірно підвищує рівень смертності в пацієнтів із ЦД. Так, згідно з результатами одного з останніх метааналізів середній рівень смертності пацієнтів із ЦД за 5,5 року становить 5%, але цей показник зростав до 27% у пацієнтів з ознаками ССАН [12].

Основні прояви ССАН [11]:

1. Тахікардія в спокої та непереносимість фізичного навантаження.

Рання маніфестація ССАН проявляється саме цими симптомами. Клінічно значимим є те, що в зазначеній категорії пацієнтів відсутня звична реакція ЧСС на фізичне навантаження, наприклад глибоке дихання або проба Вальсальви.

2. Ортостатична гіпотензія.

Зниження систолічного артеріального тиску (САТ) до ≥20 мм рт. ст. або діастолічного АТ (ДАТ) до ≥10 мм рт. ст. через 3 хв після зміни горизонтального положення тіла на вертикальне визначається як ортостатична гіпотензія. Указаний симптом достовірно підвищує 10-річний ризик смерті в пацієнтів із ЦД. Ортостатична гіпотензія може ускладнюватися:

  • утратою добової варіабельності АТ, що супроводжується нічною артеріальною гіпертензією;
  • посиленням щоденної варіабельності симптомів при використанні інсуліну, який провокує гіпотензію у пацієнтів з/без ЦД;
  • постпрандіальною гіпотензією.

3. Постуральна тахікардія.

4. Безбольова ішемія міокарда.

У дослідженні DIAD аденозиновий стрес-тест із радіонуклідною оцінкою перфузії міокарда виявив ішемію у 22% хворих на ЦД без клінічних проявів cтенокардії.

Діагноз ССАН можна встановити за допомогою простих і доволі інформативних тестів [10], представлених у таблиці 2. Принципово, що жоден із цих тестів не дає можливості достовірно діагностувати автономну серцево-судинну нейропатію, їх потрібно оцінювати в комплексі.

Шлунково-кишкова нейропатія (ШКН)

Показники поширеності ШКН у пацієнтів із ЦД широко варіюють в різних дослідженнях і залежать від тривалості, тяжкості та ступеня контролю ЦД. У різноманітних популяційних дослідженнях поширеність гастропарезу в пацієнтів із ЦД варіювала від 1 до 5%, а діареї – ​від 8 до 12% [13].

ШКН проявляється симптомами [13]:

1. Гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ).

Симптоми не відрізняються від класичного перебігу ГЕРХ та включають печію, регургітацію і, у деяких випадках, кашель.

2. Гастропарезу.

Основні скарги:

  • нудота;
  • блювання;
  • відчуття швидкого насичення їжею;
  • метеоризм;
  • і/або біль в епігастрії.

3. Діабетичної діареї (рідше – ​стеатореї).

Основні складові патогенезу діареї в пацієнтів із ЦД:

  • посилена моторика тонкого кишечника;
  • надмірний ріст бактерій;
  • порушення моторики товстого кишечника;
  • аноректальна дисфункція – ​знижений ректальний сенсорний поріг, слабкий внутрішній анальний сфінктер;
  • підвищена кишкова секреція;
  • екзокринна недостатність підшлункової залози.

У пацієнтів із діабетичною ентеропатією діарея безболісна, водяниста, частіше виникає вночі та може супроводжуватися нетриманням калу.

Діагностичні тести [13] представлені в таблиці 3.

Лікування ДАН

Основна мета лікування – ​уповільнення прогресування симптомів та покращання якості життя пацієнтів. Загальні рекомендації включають [11]:

1. Контроль рівня глікемії.
2. Відмову від куріння.
3. Контроль рівня АТ.
4. Лікування дисліпідемії.

Медикаментозна терапія, з одного боку, має впливати на основні ланки патогенезу захворювання, а з іншого – ​зменшувати його клінічні прояви.

Оскільки вагому роль у патогенезі ДАН відіграє оксидативний стрес, повністю виправданим є призначення пацієнтам антиоксидантів. Добре відомим препаратом цієї групи, ефективність та безпека якого продемонстровані в низці контрольованих клінічних досліджень, є тіоктова (α-ліпоєва) кислота (АЛК). АЛК знищує вільні радикали, посилює активність нативних антиоксидантів, захищає дистальні нерви від перекисного окислення ліпідів та підвищує активність каталази та супероксиддисмутази – ​усе це сприяє нормалізації порушеного ендоневрального кровотоку й швидкості нервової провідності, що обґрунтовує доцільність застосування АЛК у лікуванні хворих на ДАН [14].

Ефективність і безпека

Позитивний вплив AЛК на моторику товстого кишечника та внутрішньо­кишковий транзит у хворих на ЦД був показаний на доклінічній моделі [17].

В одному рандомізованому плацебо-­контрольованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні пацієнти були випадковим чином розподілені на 2 групи. Перша група отримувала AЛК у пероральній дозі 600 мг/добу протягом перших 12 тиж, а потім 1200 мг/добу протягом наступних 12 тижнів. Друга група отримувала плацебо протягом 24 тижнів. ССАН оцінювали шляхом вимірювання варіабельності серцевого ритму (ВСР). Початкові показники ВСР були порівнюваними в обох групах. Після 24-тижневого періоду дослідники виявили позитивну тенденцію в деяких параметрах ВСР у групі, що приймала АЛК. Стандартні відхилення інтервалів R-R у положенні стоячи збільшилися на 1,87 мс у групі AЛК і зменшилися на -3,97 мс у групі плацебо (р=0,06). Спектральна потужність низькочастотного діапазону в положенні стоячи збільшилася на 15,77 мс2 у групі AЛК, у групі плацебо – ​зменшилася на -15,04 мс2 (р=0,08). Коефіцієнт спектральної потужності низькочастотного діапазону у вертикальному положенні в групі AЛК збільшився на 0,35, у групі плацебо – ​знизився на -0,42 (р=0,06). Не було відмінностей між двома групами щодо частоти побічних реакцій [15].

Аналогічні результати отримали Ziegler та співавт. у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні за участю пацієнтів із ССАН, які не отримували інсулін. Випадковим чином вони були розподілені на 2 групи, одна з яких отримувала AЛК, а інша – ​плацебо. Оцінка показників ВСР через 4 тиж показала, що AЛК добре переносилася хворими та покращила симптоматику ССАН [16].

Позитивний вплив AЛК на моторику товстого кишечника та внутрішньокишковий транзит у хворих на ЦД було продемонстровано на доклінічній моделі [17].

AЛК німецької якості є активною діючою речовиною препарату ­Берлітіон®, представлений на фармацевтичному ринку компанією «Берлін-Хемі/А.Менаріні ГмбХ Україна». ­Берлітіон® випускається у вигляді двох лікарських форм: концентрати 300 ОД та 600 ОД для розчину інфузій та капсули. Ін’єкційні форми особливо зручні в умовах стаціонару, вони нівелюють можливі фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами, які застосовують хворі на ЦД перорально, наприклад цукрознижувальними. Капсули ­Берлітіон® 600 мають желатинову оболонку, не містять лактозу (на відміну від інших АЛК на ринку України) та забезпечують безперервність лікування та належний комплаєнс в амбулаторних пацієнтів, які завершили лікування в стаціонарі. Таким чином, висока ефективність та безпека цього лікарського засобу, підтверджені результатами клінічних досліджень та довготривалим успішним застосуванням в умовах реальної клінічної практики, робить Берлітіон® оптимальним препаратом для комплексного лікування проявів діабетичної автономної нейропатії.

Література

  1. Cho N.H., Shaw J.E., Karuranga S. et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045.
  2. Christina Brock, Birgitte Brock, Anne Grave Pedersen et al. Assessment of the cardiovascular and gastrointestinal autonomic complications of diabetes. World J Diabetes. 2016 Aug 25; 7(16):321-332.
  3. Kitada M., Zhang Z., Mima A., King G.L. Molecular mechanisms of diabetic vascular complications. J. Diabetes Investig. 2010;1:77-89.
  4. Williamson J.R., Chang K., Frangos M. et al. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications. Diabetes. 1993;42:801-813.
  5. Chung S.S., Ho E.C., Lam K.S., Chung S.K. Contribution of polyol pathway to diabetes-induced oxidative stress. J Am Soc Nephrol. 2003;14:233-236.
  6. Paravicini T.M, Touyz R.M. NADPH oxidases, reactive oxygen species, and hypertension: clinical implications and therapeutic possibilities. Diabetes Care. 2008; 31 Suppl 2:170-180.
  7. Koya D., King G.L. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes. 1998;47:859-866.
  8. Goldin A., Beckman J.A., Schmidt A.M., Creager M.A. Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury. Circulation. 2006;114:597-605.
  9. Flyvbjerg A. Diabetic angiopathy, the complement system and the tumor necrosis factor superfamily. Nat Rev Endocrinol. 2010;6:94-101.
  10. Котов С.В., Рудакова И.Г., Исакова Е.В., Волченкова Т.В. Диабетическая нейропатия: разнообразие клинических форм (лекция). РМЖ «Медицинское обозрение» № 11 от 31.05.2017. – ​С. 822-830.
  11. Christopher H. Gibbons. Diabetic autonomic neuropathy. Literature review current through: Sep 2019. | This topic last updated: Mar 12, 2019.
  12. Ziegler D. Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestations and measurement. Diabetes Reviews 1999; 7:342.
  13. Thomas Frieling. Diabetic autonomic neuropathy of the gastrointestinal tract.
  14. Victoria Serhiyenko, Ludmila Serhiyenko, Alexandr Serhiyenko. Alpha-lipoic acid and diabetic cardiac autonomic neuropathy. MOJ Public Health. 2019;8(1):8-10.
  15. Sol Jae Lee, Su Jin Jeong, Yu Chang Lee et al. Effects of High-Dose α-Lipoic Acid on Heart Rate Variability of Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Cardiac Autonomic Neuropathy in Korea. Diabetes Metab J. 2017 Aug; 41(4):275-283.
  16. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997 Mar;20(3):369-73.
  17. Kumar M.S., Prashanth K.V. alpha-Lipoic acid ameliorates altered colonic contractility and intestinal transit in STZ-diabetic rats. Indian J Exp Biol. 2004 Mar;42(3):279-82.

Підготувала Ганна Кирпач

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (47) жовтень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

16.05.2020 Ендокринологія Роль лептинорезистентності в патогенезі ожиріння

27-28 лютого в м. Харкові відбулася науково-практична конференція «Досягнення й перспективи експериментальної та клінічної ендокринології» (19-ті Данилевські читання). Протягом двох днів фахівці активно обговорювали найактуальніші питання ендокринології....

16.05.2020 Ендокринологія Цукровий діабет 2 типу в осіб похилого віку в практиці сімейного лікаря

Останніми роками у світі відзначають істотні зміни вікової структури населення. Найхарактернішим демографічним явищем сучасної епохи залишається прогресивне постаріння людей. Натепер на планеті проживають 8,5% осіб (617 млн) віком понад 65 років; за прогнозами, до 2050 року цей показник збільшиться до 17% (1,6 млрд) (www.nia.nih.gov/news/worlds-older-population-grows-dramatically)....

15.05.2020 Ендокринологія Тіоктова кислота: і зміст, і форма мають значення

Тіоктова (α-ліпоєва) кислота є одним із рекомендованих засобів для лікування діабетичної нейропатії з переконливою доказовою базою. Ще більше підвищити ефективність цього засобу можна за допомогою вибору оптимальної дози, форми, комбінації тощо....

15.05.2020 Ендокринологія Конгрес Міжнародної діабетичної федерації — ​визначна подія в галузі ендокринології

Захворюваність на цукровий діабет (ЦД) нині є глобальною медико-соціальною проблемою людства. Конгрес Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation, IDF) – один із наймасштабніших традиційних медичних заходів і важлива подія для всіх зацікавлених стосовно проблеми діабету. Захід відбувся з 3 по 6 грудня 2019 р. у Бусані (Південна Корея) та став платформою для обміну теоретичними та практичними знаннями щодо профілактики, діагностики й лікування діабету....