Можливості нових пероральних антикоагулянтів у межах антитромботичної терапії осіб із високим серцево-судинним ризиком

Стаття у форматі PDF

В країнах із низьким соціально-економічним рівнем серцево-судинні захворювання (ССЗ) продовжують займати провідні позиції. Натомість у розвинених країнах ССЗ починають втрачати першість. Певною мірою це зумовлено тим, що можливості лікування осіб із даною патологією, зокрема пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС), порушеннями серцевого ритму та серцевою недостатністю (СН), суттєво поліпшилися. Перспективним напрямам антитромботичної терапії в аритмології був присвячений симпозіум, що відбувся за підтримки компанії «Байєр» у межах науково-практичної конференції «Дні аритмології в Києві» 21 листопада 2019 року.

Завідувач кафедри функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), д. мед. н., професор Олег Йосипович Жарінов висвітлив сучасні аспекти антитромботичної терапії у пацієнтів із хронічним коронарним синдромом (ХКС) з/без фібриляції передсердь (ФП). Лектор наголосив, що минулий рік позначився появою оновлених рекомендацій Європейського товариства кардіологів (ESC) із ХКС, які наразі перебувають як у центрі уваги, так і критики, оскільки в них фігурує новий термін «хронічні коронарні синдроми» замість хвороби вінцевих артерій. Проте важливою зміною  є відмова від оманливого поняття «стабільне» захворювання та заміна його терміном «хронічне», що підкреслює високий ризик протягом усього континууму і спонукає кардіологів до активного лікування цих хворих. Також у зазначених настановах по-іншому представлений алгоритм обстеження й ведення пацієнтів зі стенокардією та підозрою на хворобу коронарних артерій (ХКА) (Knuuti et al., 2019).

Зокрема, етапи обстеження при стенокардії за підозри ХКА включають (Knuuti et al., 2019):

• оцінку симптомів, щоб не пропустити розвиток гострого коронарного синдрому;
• аналіз коморбідності, якості життя хворого – ​важливо попередньо оцінити можливість виконання реваскуляризації, зокрема, хірургічної;
• загальноклінічні методи дослідження, як-то електокардіографія, відповідний спектр лабораторних обстежень, рентгенографія серця, ехокардіографія;
• оцінку претестової клінічної ймовірності ХКА;
• діагностичне тестування – ​за потреби проведення комп’ютерно-томографічної ангіографії (КТА) й коронаровентрикулографії (КВГ) з/без визначення фракційного коронарного резерву (FFR) для пошуку ішемії;
• вибір лікування залежно від симптомів та ризику подій.

Нещодавно на конгресі Американської асоціації кардіологів (АСА) було представлено результати міжнародного дослідження порівняльної ефективності медичних та інвазивних підходів при ішемії, які продовжують бурхливо обговорювати (Hochman, 2019). Суть полягає в тому, що агресивне обстеження хворих на ІХС із ранньою коронарографією не завершилось покращенням прогнозу, проте реваскуляризація позитивно вплинула на якість життя. Таким чином, тактика, яку обирають лікарі, що враховує симптоми хвороби та структурний стан міокарда, навряд чи зазнає істотних змін. Звісно, буде збережено навантажувальні проби, за яких критеріями високого ризику є виразна депресія ST при низьких навантаженнях та/або частота серцевих скорочень (ЧСС) менш ніж˂130 уд./хв, зниження систолічного артеріального тиску, толерантності до навантаження, складні шлуночкові аритмії при низьких навантаженнях тощо (Weiner et al., 1986). Водночас, на думку Олега Йосиповича, доцільно наполягати на проведенні в пацієнтів коронарографії, оскільки навантажувальні проби не є дуже чутливими, хоча й високо специфічні у плані діагностики коронарної хвороби.

Також вкрай важливим аспектом обстеження пацієнтів з ІХС є пошук супутніх захворювань, які зумовлюють підвищення серцево-судинного (СС) ризику. Зокрема, коморбідними станами, що збільшують вірогідність розвитку СС-подій в осіб із хронічною ІХС, є мультифокальний атеросклероз (+99%), ХСН (+71%), цукровий діабет (ЦД) 2-го типу (+44%), порушення функції нирок (+17%) (Bhatt еt al., 2010). За даними реєстру REACH, у пацієнтів з ІХС та супутніми патологіями значно підвищений ризик СС-подій, що потрібно враховувати при веденні таких хворих. Проте у лікувальних стандартах, якими користуються клініцисти, цей аспект практично не висвітлений. У межах базисної терапії ІХС здебільшого показані ацетилсаліцилова кислота (АСК) та статини, за потреби – ​інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) (Dunning et al., 2013). Але якщо пацієнт нестабільний, або коли стабільному хворому здійснюють перкутанні втручання, чи пацієнт належить до групи дуже високого ризику, слід розглядати призначення подвійної антитромботичної терапії.

У раніше проведених дослідженнях, в яких порівнювали подвійну антиагрегантну терапію з монотерапією, загалом були отримані зіставні результати. Таке лікування зменшувало ймовірність розвитку СС-подій, не впливало на частоту випадків смерті, проте підвищувало ризик кровотеч. Отже, на це потрібно зважати при визначенні доцільності застосування тривалої подвійної антиагрегантної терапії.

Щодо антиагрегантного лікування хворих на периферичний атеросклероз, пацієнтам із симптомним каротидним стенозом рекомендована тривала монотерапія (I, A), а подвійна (АСК + клопідогрель) – ​лише впродовж одного місяця, коли проводять стентування периферичних артерій (І, В). В осіб із безсимптомним стенозом сонних артерій за низького ризику кровотеч показане приймання АСК у малих дозах (ІІа, С). Тривалу монотерапію доцільно застосовувати симптомним хворим на периферичний атеросклероз (І, А), а також усім пацієнтам із периферичним атеросклерозом після реваскуляризації (І, С) (ESC, 2017).

Вочевидь, до останнього року рекомендації не враховували наявності/відсутності супутньої коморбідної патології. Натомість у багатьох пацієнтів є стабільна ІХС або периферичний атеросклероз, або інші фактори додаткового СС-ризику. Отже, виникало цілком слушне запитання: чи достатньо у таких випадках лише однієї АСК?

Саме цьому аспекту було присвячене велике дослідження COMPASS, в якому порівнювали ефективність інгібування обох шляхів тромбоутворення із застосуванням комбінації вазопротекторної дози антикоагулянту ривароксабану в дозі 2,5 мг двічі на добу + АСК по 100 мг/добу та монотерапії АСК по 100 мг/добу. Середній період спостереження становив 23 місяці. Випробування було достроково припинене через істотні переваги ефективності комбінації АСК + ривароксабан порівняно з монотерапією АСК (Eikelboom et al., 2017; Bosch et al., 2017). Зокрема, ризик СС-подій, як-то інсульт, СС-смерть, інфаркт міокарда (ІМ), знижувався на 24%, летальних наслідків від будь-яких причин – ​на 18% (Eikelboom et al., 2017). Підвищення ризику кровотеч мало місце лише у перший рік лікування, при цьому в деяких випадках це дозволяло на ранніх етапах виявляти злоякісні новоутворення (Conolly et al., 2017).

Тож закономірно, що подвійна антитромботична терапія АСК і ривароксабаном при вигідному співвідношенні користі/ризику, яка дозволяє суттєво збільшити шанси пацієнта на тривале виживання без виникнення СС-подій, була включена до нових рекомендацій як підхід із високим рівнем доказовості (ІІа, А) (Knuuti et al., 2019).

Окрім того, професор Жарінов звернув увагу на те, що з часом у пацієнта із хронічною ІХС, в якого, можливо, раніше проводили перкутанні коронарні втручання (ПКВ), зростає ризик виникнення ФП. Як у такому разі змінюється антитромботична терапія? Впродовж найближчих 40 років передбачається значне зростання ймовірності розвитку ФП за рахунок збільшення частки пацієнтів віком >75 років (Krijthe et al., 2013). При цьому вперше діагностована ФП є суттєвим СС-фактором ризику – ​вірогідність летального наслідку зростає удвічі (Andersson еt al., 2013). Чимало пацієнтів (33,9% із вперше діагностованою ФП) мають хронічну хворобу нирок (ХХН), що потрібно враховувати при виборі оптимального лікування (Жарінов та співавт., 2013). До того ж у кожного 5-го хворого із вперше виявленою ФП через шість місяців виникають серйозні СС-ускладнення (Жарінов, Залізна, 2017).

Відомо, що подвійна антиагрегатна терапія при ФП (АСК + колпідогрель) порівняно з варфарином виявилася менш ефективною та небезпечнішою з точки зору ризику кровотеч (Conolly et al., 2006). Водночас в актуальних європейських рекомендаціях зазначено, що у пацієнтів із судинною патологією, ІХС та периферичним атеросклерозом перевагу слід віддавати сучасним прямим оральним антикоагулянтам (ОАК) (Kirchhof, 2016). 

Також доповідач розглянув особливості антитромботичної терапії при ФП і стабільній ІХС. Зокрема, якщо пацієнт отримує антикоагулянт, додаткове призначення антиагреганту для зниження ризику не потрібне, оскільки це асоційовано зі збільшенням вірогідності кровотеч. Отже, стандартним лікуванням при стабільній ІХС та ФП є монотерапія антикоагулянтом.

Таким чином, у пацієнтів з ІХС без ФП, але з іншими факторами ризику доцільно розглянути подвійне антитромботичне лікування (ривароксабан у вазопротекторній дозі + АСК), тоді як поява ФП при хронічній ІХС є сигналом для застосування «повної» дози антикоагулянту як монотерапії. Тобто монотерапії прямим ОАК (ривароксабаном) абсолютно достатньо для пацієнтів із хронічною ІХС та ФП. Саме ривароксабан (препарат Ксарелто компанії Bayer) був найкраще вивчений у хворих із високим ризиком емболічних та геморагічних ускладнень (Piccini et al., 2014). Загалом цей лікарський засіб має широку сферу клінічного застосування на підставі даних доказової медицини.

Завідувач відділення лікування аритмій із рентгенопераційною Національного інституту серцево-судинної хірургії імені М.М. Амосова (м. Київ), к. мед. н. Борис Богданович Кравчук присвятив доповідь антикоагулянтній терапії у пацієнтів із ФП високого ризику. Спікер зазначив, що у стратегії лікування ФП одним із ключових моментів є профілактика тромбоемболії як основного ускладнення, що впливає на тривалість та якість життя хворого.

У разі відсутності механічного клапану серця або мітрального стенозу середнього чи тяжкого ступеня при ризику інсульту, залежно від наявності факторів ризику за шкалою СНА2DS2-VASc, розглядають призначення ОАК, зокрема вітамін К-незалежних пероральних антикоагулянтів, або інноваційних оральних антикоагулянтів (НОАК), що є препаратами першої лінії у пацієнтів із неклапанною ФП (Ponikowskі et al., 2016).

Наявні на ринку НОАК продемонстрували переваги щодо профілактики ішемічних подій та профілю безпеки. Але часто важко прийняти рішення щодо призначення лікування, оскільки ФП не завжди перебігає самостійно. У більшості випадків ФП поєднується з іншим захворюванням (артеріальною гіпертензію – ​72%, СН – ​46%, ІХС – ​32%, ЦД – ​21%, нирковою недостатністю – ​15%, цереброваскулярними патологіями – ​14%), що впливає на особливості антикоагулянтної терапії. Іншими словами, у реальному житті хворі на ФП – ​переважно літні люди, що мають коморбідні стани: 2 із 3 наших пацієнтів із ФП страждають на ХХН, а принаймні 1 із 3 – ​на ІХС (Alam et al., 2012).

Відомо, що у 48% випадків за наявності високого ризику відповідно до СНА2DS2-VASc та ≥2 балів лікарі приймають рішення не призначати НОАК, що впливає на обмеження клінічних даних щодо використання цих препаратів у пацієнтів старших вікових груп (Kakkar et al., 2013). Водночас усі НОАК досліджено у хворих >75 років, та було продемонстровано переваги препаратів над варфарином щодо профілю ефективності й безпеки (Ruff et al., 2014).

Суттєвим фактором ризику тромбоемболічних ускладнень у хворих на ФП є погіршення функції нирок: зниження кліренсу креатиніну на кожні 10 мл/хв збільшує вірогідність інсульту на 12% (Piccini et al., 2012). Також у пацієнтів із ХХН зростає ризик кровотеч, ІМ та смерті (Olesen et al., 2012). Поєднання інсульту / транзиторної ішемічної атаки в анамнезі та ХХН драматично збільшує імовірність повторного інсульту в осіб із неклапанною ФП (Piccini et al., 2013). При цьому застосування варфарину спричиняє розвиток дефіциту вітаміну К і кальцифікації ниркових артерій, погіршуючи функцію нирок (Holden, 2010; Bohm et al., 2015).

Спеціальне дозування препарату для пацієнтів із ХХН вивчали лише в дослідженні ROCKET AF (Patel, 2011). Було встановлено, що спеціальна доза ривароксабану 15 мг у пацієнтів із нирковою недостатністю асоціювалася зі зниженням відносного ризику небезпечних кровотеч порівняно з варфарином на 61% (Fox et al., 2011). Також результати продемонстрували достовірне зменшення вірогідності розвитку інсульту та системної емболії на тлі терапії ривароксабаном порівняно з варфарином в осіб із прогресуючим погіршенням функції нирок (Christopher, 2016).

Відповідно до рекомендацій ESC, у всіх пацієнтів із ФП рекомендовано оцінювати функцію нирок на підставі креатиніну сироватки крові або кліренсу креатиніну для виявлення хвороби нирок та корекції дози для терапії ФП (І, А). В усіх хворих, які отримують ОАК, слід аналізувати функцію нирок принаймні раз на рік для своєчасного виявлення ХХН (ІІа, В) (Kirchhof et al., 2016).

Також лектор зауважив, що ЦД суттєво погіршує стан пацієнтів із ФП. Гіперглікемія чинить шкідливий вплив на судини, обмін ліпідів та коагуляцію. Зокрема, її мікросудинними ускладненнями є діабетична нефропатія, невропатія, ретинопатія, тоді як серед макросудинних виділяють ІХС, захворювання периферичних артерій, інсульт. Своєю чергою застосування такого НОАК, як ривароксабан сприяє зниженню СС-смерті в осіб із ФП та ЦД порівняно з варфарином (Bansilal, 2015; Ezekowitz, 2015; Brambatti, 2015).

Насамкінець лектор озвучив наступні висновки:

• при неклапанній ФП перевагу слід віддавати НОАК (Ruff et al., 2014);
• із віком для хворих на ФП зростає потреба в антикоагулянтній терапії (White, 1999);
• ефективність та безпека препарату Ксарелто (ривароксабану) вивчені на великій вибірці пацієнтів групи високого ризику як інсульту, так і кровотеч;
• при застосуванні Ксарелто відносний ризик фатальних кровотеч є нижчим на 61% в осіб із порушеною функцією нирок порівняно з варфарином (Patel et al., 2011);
• режим дозування Ксарелто залежить лише від кліренсу креатиніну і не залежить від інших факторів;
• Ксарелто порівняно з варфарином знижує СС-смертність у пацієнтів із ФП та ЦД (Brambatti, 2015).

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (68), 2020 р.