Актуальні питання лікування спондилоартритів

24.03.2020

Стаття у форматі PDF

Спондилоартрити (СпА) – це група хронічних запальних ревматичних захворювань, при яких переважно уражається осьовий скелет, відбувається ерозування та надалі кістковий анкілоз у хребті та/або крижово-клубових суглобах. Майже в чверті випадків СпА з часом прогресують, що асоційовано з чоловічою статтю, наявністю органічного пошкодження хребта/суглобів на момент початку лікування, ступенем активності захворювання.

Головними завданнями терапії СпА є максимальне збереження функціональної активності хребта та/або суглобів, запобігання структурним незворотним змінам, покращення якості життя пацієнтів і збереження їхньої соціальної функції шляхом конт­ролю основних проявів захворювання. Ліку­вання до досяг­нення мети (treat to target) – ­сучасна концепція ведення ревматологічних хворих, яка перед­бачає насамперед моніторинг стану пацієнта з використанням інтегральних показників кожні 1-3 міс і за потреби – відповідну корекцію терапії з досягненням ремісії чи мінімальної активності захворювання. Для визначення останньої експерти ASAS-EULAR рекомендують шкали ASDAS (оцінка активності анкілозивного спондиліту), BASDAI (оцінка активності анкілозивного спондиліту при СпA), DAPSA (оцінка активності псоріатичного артриту – ПсА) чи MDA (мінімальна активність захворювання у хворих на ПсA).

На сьогодні цілком доведеним є вплив інгібіторів фактора некрозу пухлини (ФНП) на показники активності СпА. Анти-ФНП-препарати застосовуються при лікуванні СпА з переважними аксіальними проявами в пацієнтів, які не мають достатнього ефекту від застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) і в яких переважають периферичні прояви захворювання за відсутності достатнього ефекту від сульфосалазину (Van der Heijde D. et al., 2017). Отже, арсенал фармакологічних засобів, які могли б ефективно вплинути на перебіг і прогресування СпА, досить незначний, і більшість хворих потребує призначення анти-ФНП-препаратів.

Одним з інгібіторів ФНП, доступних на ринку України та дозволених до використання, є голімумаб – повністю людський моноклональний анти-ФНП-­препарат. Голімумаб схвалено регуляторними органами Європейського Союзу (ЕМА) та США (FDA) для лікування запальних ревматичних захворювань (СпА, ПсА, ревматоїдного артриту – РА) та запальних захворювань кишечнику (виразкового коліту, хвороби Крона). Підставою для цього стали результати низки масштабних досліджень щодо ефективності та безпеки голімумабу для лікування СпА (GO-RAISE), дорентгенологічної форми СпА (GO-AHEAD), РА (­GO-BEFORE, GO-AFTER, GO-FORTH, ­GO-FORWARD) і ПсА (GO-REVEAL, ­GO-VIBRANT).

У дослідження GO-RAISE було включено 356 пацієнтів зі СпА, в яких попередньо відзначали недостатній ефект від НПЗП і базисних засобів. Пацієнтів рандомізовано на три групи: голі­мумаб 50, 100 мг або плацебо 1 раз на 4 тиж. У разі недосягнення ASAS 20 на 16-му тижні ­пацієнти з групи ­плацебо переводилися до групи голімумабу. За результатами дослідження, на 14-й тиждень ASAS 20 у групі пацієнтів, які отримували голімумаб 50 мг, досягнуто в 59,4%, голімумаб 100 мг – у 60%. Покращення за BASMI ≥1,0 од. на 14-му тижні мали 44,2% хворих, які отримували голімумаб у дозі 50 мг, а на 24-му – 47,2%. На 104-му тижні лікування щонайменше 20% покращення за шкалою ASAS мали 60,1% пацієнтів групи голімумабу 50 мг, 71,4% – групи голімумабу 100 мг, 38,5% пацієнтів групи плацебо; досягнення ASAS 40 зафіксовано в 55,8; 54,3 та 38,5% осіб відповідно. Середнього показника BASDAI та BASFI <3 на 104-й тиждень досягнуто в усіх групах.

Випробування GO-AHEAD проводилося за участі 198 пацієнтів із дорентгенологічним аксіальним спондилітом. Лікування голімумабом 50 мг підшкірно (п/ш) упродовж 16 тиж, порівняно з плацебо, сприяло достовірному зменшенню інтенсивності запалення в сакроілеальних з’єднаннях за результатами МРТ: -5,3 проти -1,0 відповідно (p=0,001). Загалом покращення за МРТ-шкалою ураження сакроілеальних з’єднань було більш значним у пацієнтів, які на початок лікування мали активний сакроілеїт за результатами МРТ та/або підвищення рівня С-реактивного білка (СРБ). Автори припускають, що саме ці прогностичні фактори відповіді на лікування можуть бути використані в клінічній практиці для персоналізації терапевтичного підходу. Крім того, на 16-му тижні лікування покращення ASAS 20 зареєстровано в 71,1% хворих, які приймали голімумаб, а також відзначено достовірне зниження показників BASFI, BASMI, MASES (Маастрихтський індекс підрахунку ентезитів) порівняно з плацебо.

У реальній клінічній практиці в Німеччині проведено неінвазивне дослідження ­GO-NICE. До проспективного аналізу ефективності та безпеки голімумабу в дозі 50 мг 1 р/міс включено 1458 пацієнтів: 474 – з РА, 501 – із ПсА, 483 – із СпА. Серед­ній показник BASDAI знизився в пацієнтів зі СпА з 5,0 до 3,4 через 3 міс лікування, далі продовжував ­знижуватися й до 24 міс ­утримувався на рівні 2,4. Частота відповіді за критерієм ефективності ПсА (PsARC) становила 67,9% через 24 міс. Лікування добре переносилося, профіль безпеки був зіставний із таким у попередніх рандомізованих клінічних випробуваннях.

Власне дослідження проведено на базі першого ревматологічного відділення Олександрівської клінічної лікарні м. Києва, де під спостереженням перебувають 12 пацієнтів (1 жінка й 11 чоловіків), які отримують лікування голімумабом у дозі 50 мг п/ш 1 раз на 4 тиж. Характеристику хворих і динаміку активності захворювання за основними показниками наведено в таблиці.

На тлі лікування стан хворих значно покращився: зменшилися тривалість ранкової скутості, больові відчуття й обмеження рухів у хребті, знизилися гострофазові показники активності захворювання (СРБ, ШОЕ). У 2 пацієнтів, які на початку лікування приймали глюкокортикоїди, вже через 1 міс їх поступово відмінили. Покращення відзначали вже після першого застосування голімумабу, що виявлялося в зменшенні тривалості ранкової скутості та зниженні індексів BASFI, BASDAI, BASMI. Вираженіший ефект спостерігали в пацієнтів із дорентгенологічною формою аксіального спондиліту. Поліпшилися функціональна спроможність та якість життя хворих. Серед небажаних явищ фіксували транзиторне підвищення АСТ і АЛТ, яке не потребувало відміни препарату чи додаткового лікування, – в 1 пацієнта, а також інфекцію верхніх дихальних шляхів у легкій формі – у 2.

Варто зауважити, що функціональна активність хворих невід’ємно пов’язана з рентгенологічним прогресуванням захворювання. У разі спондиліту воно виявляється насамперед ерозуванням і появою нових синдесмофітів, які обмежують обсяг рухів у хребті та погіршують функціональні можливості пацієнта. Для оцінки рентгенологічного прогресування захворювання рекомендовано використовувати шкалу mSASSS (Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score). Згідно з методикою на бічних рентгенограмах оцінюють передні кути кожного з тіл хребців у грудному й ­поперековому відділах хребта на наяв­ність ерозій та/або склерозу та/або квадратизації (1 бал), синдесмофітів (2 бали) та синдесмофітів, які з’єднують 2 хребці (3 бали). Загальна сума балів становить від 0 до 72.

У ході тривалих спостережень доведено зв’язок між активністю захворювання та виникненням нових синдесмофітів. Взаємозв’язок запалення й рентгенологічного прогресування СпА оцінювався впродовж 12 років у когорті пацієнтів OASIS. Підвищення активності СпА на 1 од. за ASDAS призводило до збільшення рентгенпрогресування на 0,72 од. кожні 2 роки. У пацієнтів з ASDAS ≥3,5 (висока активність захворювання) оцінка за шкалою mSASSS за 2 роки збільшилася на 2,3 од. Через 12 років у пацієнтів із високою активністю СпА показник mSASSS збільшувався на 19 од., а в разі неактивного захворювання – на 5 од. (Ramiro S. et al., 2014).

У дослідженні GO-RAISE у хворих без синдесмофітів на початку лікування, котрі протягом 4 років приймали голімумаб (у дозі як 50, так і 100 мг), зафіксовано достовірну відсутність рентгенологічного прогресування за шкалою mSASSS. Отже, за відсутності синдесмофітів запобігти їх розвитку можливо, застосовуючи в лікуванні анти-ФНП-­препарати, що забезпечують достовірне зниження запального процесу.

У рандомізованих клінічних дослідженнях із тривалим періодом спостереження показано уповільнення рентгенологічного прогресування на тлі терапії блокаторами ФНП. Утім, синдесмофіти, котрі вже були в пацієнтів на момент призначення препаратів, не зникли (Harron N. et al., 2013; Baraliakos X. et al., 2014; Molnar C. et al., 2018). Згідно з даними літератури, інгібітори ФНП най­ефективніші, коли прийом розпочато досить рано (при дорентгенологічному СпА) й лікування триває досить довго (12-24 міс). Найбільш значущими факторами ризику рентгенологічного прогресування при СпА визнано куріння та високу активність запалення.

Позаскелетні прояви СпА

Частота позаскелетних проявів (ПСП) при СпА, за даними літератури, коливається в межах від 10 до 50%. Їх інтенсивність не завжди чітко асоційована з активністю захворювання. Найчастішими ПСП при СпА є ураження очей (увеїт), шкіри (псоріаз), запальні захворювання кишечнику (виразковий коліт і хвороба Крона), що значно погіршують якість життя пацієнтів, недостатньо відповідають на традиційне лікування НПЗП та синтетичними хворобомодифікувальними протиревматичними препаратами (сульфасалазином, метотрексатом тощо).

Метою дослідження GO-EASY було оцінити частоту увеїту при СпА за рік до початку лікування голімумабом і впродовж 12 міс його застосування. У випробуванні взяли участь 93 пацієнти зі СпА, серед яких 7 мали епізоди увеїту за рік до початку лікування, 5 – увеїт на момент включення в дослідження. Через 3 міс відповідь на лікування за ASAS 20 мали 36,5% хворих. Після завершення лікування (через 12 міс) достовірне покращення ре­єстрували за основним показ­ником активності СпА (зниження BASMI: з 0,6 до 0,4 бала, BASDAI: з 5,4 до 3,3 бала; ASDAS: із 3,1 до 1,6 бала; BASFI: з 4,5 до 3,2 бала). Упродовж лікування голімумабом тільки 2 хворих мали 2 нові епізоди увеїту. Важливо, що в пацієнтів, які мали увеїт за рік до початку терапії чи на момент включення в дослідження, не реєстрували жодного нового епізоду. Автори дійшли висновку, що лікування голімумабом знижує ризик виникнення увеїту, в тому числі повторного (рецидивного), при СпА.

Ефективність голімумабу при ПсА доведена в клінічних дослідженнях ­GO-REVEAL і GO-VIBRANT. Перше являло собою багатоцентрове плацебо-­контрольоване дослідження ІІІ фази, що проводилося з 2005 по 2012 р. У дослі­дження було включено 405 пацієнтів з активним ПсА, котрих рандомізували на три групи лікування: голімумаб 50, 100 мг або плацебо, що вводилися кожні 4 тиж до 252-го тижня лікування. Після останньої ін’єкції спостереження тривало ще 16 тиж. Ураження поверхні тіла псоріазом за показником PASI на 256-му тижні в групах голімумабу 50 і 100 мг зменшилося з 9,8±8,6 до 2,7±4,5 та з 11,1±9,5 до 2,2±3,9; досягнення PASI 75 зареєстровано в 61,5 та 72,2% пацієнтів відповідно. Достовірну позитивну динаміку також фіксували за індексом ураження нігтів, кількістю ентезитів (MASES) і дактилітів, інтегральними показниками активності DAS28-CRP, PsACR. Покращення фізичної активності за шкалами SF36 і HAQ-DI відзначали в 54,1% осіб групи голімумабу 50 мг і 58,2% – голімумабу 100 мг.

Власний досвід підтверджує, що лікування голімумабом сприяє зменшенню псоріатичного ураження шкіри через 6 міс (рис.). Клінічний діагноз хворого: ПсА, спондилоартритичний варіант, активність 3 ступеня з ураженням шийного та поперекового відділів хребта, правобічний сакроілеїт з ­ураженням ­колінних і правого променево-­зап’ясткового суглобів, а також суглобів стоп і кистей, дактиліти, рентген-стадія ІІ, ФНС ІІ. Псоріаз шкіри поширений, генералізована форма, стаціонарна стадія. Динаміку основних інтегральних показників щодо активності ПсА відображено в таб­лиці. Через 6 міс лікування в пацієнта повністю відмінено глюкокортикоїди, через 9 міс досягнуто стійкої клініко-­лабораторної ремісії.

Вплив інгібіторів ФНП на стан кісткової тканини при СпА

Призначення анти-ФНП-препаратів позитивно впливає на стан кісткової тканини пацієнтів зі СпА. Високий ступінь активності захворювання та різке обмеження функціональних можливостей пацієнтів асоційовано з порушенням стану кісткової тканини та розвитком системного остеопорозу (ОП). Зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) при СпА відбувається переважно в аксіальному скелеті та шийці стегнової кістки. Частота ОП при СпА коливається від 11 до 35%, остеопенії – досягає 89%. Вертебральні переломи як ускладнення ОП хребта трап­ляються в 11-25% випадків, їх наявність посилює больовий синдром і ще більше обмежує рухи в хребті (Kilic E. et al., 2015; Ramírez J. et al., 2018).

Цікавою є оцінка стану кісткової тканини у хворих на СпА на тлі лікування імунобіологічними засобами. Позитивний вплив блокаторів ФНП був продемонстрований у багатьох дослідженнях (Haroon N.N. et al., 2014; Beek K.J. et al., 2019).


Клінічний випадок: пацієнт

П., 36 років, тривалість захворювання – 2,5 роки. Перед початком лікування обстежений згідно з протоколом призначення біологічних агентів, проведена рентгенівська абсорбціометрія. Встановлено клінічний діагноз: аксіальний спондиліт, хронічний перебіг, активність 3 ступеня з переважним ураженням грудного та поперекового відділів хребта, двобічний сакроілеїт, ентезити, рентген-стадія І, ФНС ІІ, HLA-B27-позитивність. ОП хребта без патологічних переломів.

Зважаючи на високу активність захворювання, центральну форму, відсутність ефекту від тривалого прийому НПЗП, молодий вік і згоду хворого на запропоноване лікування, було вирішено призначити біологічну терапію – інгібітор ФНП голімумаб. Упродовж 12 міс пацієнт отримував лікування голімумабом у дозі 50 мг п/ш 1 раз на 4 тиж. Стан хворого значно покращився: через 1 міс пацієнт не потребував прийому НПЗП, значно зменшилися ранкова скутість, біль та обмеження рухів у хребті. Під час проведення денситометрії через 12 міс відзначили збільшення МЩКТ хребта. Показник МЩКТ поперекового відділу L1-L4 до початку лікування становив 1,001 г/см2, через 12 міс – 1,080 г/см2, критерій Z – -2,5 та -1,8 SD відповідно. Приріст кісткової тканини за рік становив 7,9%. При оцінці МЩКТ хребців у латеральній проекції виявили збільшення показника на 9,5%.

Отже, зменшення активності запалення сприяло підвищенню МЩКТ, зокрема тіл хребців. Призначення хворому біологічної терапії, а саме інгібітора ФНП, на нашу думку, було патогенетично обґрунтованим з огляду на аксіальну форму СпА, сприятливий вплив цих препаратів на перебіг і рентгенологічне прогресування захворювання, їх доведену позитивну дію на структурно-функціональний стан кісткової тканини. 


 Висновки

Сучасні протоколи з ведення ревматологічних хворих вимагають від лікаря динамічної оцінки стану пацієнта з метою своєчасної корекції терапії за потреби. У реальній клінічній практиці оцінювати ефективність лікування при аксіальній формі СпА досить складно, особливо при короткостроковому спостереженні. Найдоцільніше це робити, використовуючи опитувальники, шкали оцінки запалення й інтегральні показники активності захворювання. Лікування до досягнення мети (treat to target) при СпА можливе при поєднаному застосуванні адекватної протизапальної терапії, фізичної реабілітації та, за можливості, призначенні анти-­ФНП-препаратів.

Голімумаб – лікарський засіб, дозволений для застосування при СпА, з доведеним впливом на показники запалення, рентгенологічне прогресування захворювання та функціональну активність хворих. Найдоцільнішим є призначення анти-ФНП-препаратів при ранній, дорентгенологічній формі аксіального спон­диліту, оскільки запобігти виникненню синдесмофітів можливо при ефективному зменшенні запалення.

Доведено ефективність голімумабу в лікуванні ПСП, які досить часто можуть переважати в клінічній картині СпА та значно погіршувати якість життя пацієнтів. Окрім того, застосування інгібіторів ФНП позитивно впливає не лише на перебіг захворювання, а й на стан кіст­кової тканини.

Профіль безпеки голімумабу при тривалому спостереженні (протягом 2 і 5 років) також досліджений і загалом відповідає такому інших ФНП-препаратів. У тривалих дослідженнях доведено стійке збереження досягнутих результатів лікування.

Список літератури знаходиться в редакції.
СР-143869

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (473), лютий 2020 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

24.09.2020 Ревматологія Діагностика та лікування гігантоклітинного артеріїту

Гігантоклітинний артеріїт (ГКА) – ​васкуліт великих артерій, що вражає осіб похилого віку, з найвищою захворюваністю у групі 70‑79 років. ГКА характеризується запаленням стінок артерій великого та середнього калібру, гіперплазією інтими. Це невідкладний стан, що потребує швидкого початку лікування навіть у випадках обґрунтованої підозри, перш ніж діагноз буде остаточно підтверджений. На основі найкращої практики і доказової бази 2020 р. Британське товариство ревматологів (BSR) розробило оновлені рекомендації щодо діагностики й терапії пацієнтів із ГКА. Представляємо до вашої уваги ключові положення цього документа....

23.09.2020 Ревматологія Лікування пацієнтів з остеоартрозом колінних, кульшових та кистьових суглобів

Остеоартроз (ОА) – ​найпоширеніша форма артриту, яка вражає понад 300 млн людей у всьому світі та є провідною причиною інвалідності серед літніх осіб. ОА супроводжується деградацією хряща, ремоделюванням кісток, утворенням остеофітів та запаленням синовіальної оболонки, що призводить до розвитку болю, ригідності, набряклості та порушення функції суглоба. Від ОА найчастіше страждають суглоби кінцівок, а терапія недуги передбачає застосування медикаментозних та немедикаментозних стратегій, часто в комбінації. ...

11.09.2020 Кардіологія Ревматологія Ураження серцево-судинної системи при системних некротизувальних васкулітах

Системні некротизувальні васкуліти (СНВ) – ​гетерогенна група захворювань, основними морфологічними проявами яких є запалення та некроз стінки судин, а спектр клінічних ознак залежить від типу, розміру, локалізації уражених судин і тяжкості супутніх запальних порушень....

09.09.2020 Кардіологія Ревматологія Артеріальна гіпертензія: складні запитання – ​прості відповіді

Артеріальна гіпертензія (АГ) – ​одне з найпоширеніших серцево-судинних захворювань (ССЗ). За офіційними даними Центру медичної статистики МОЗ України, понад 12 млн пацієнтів у нашій країні мають підтверджену АГ. Як відомо, ця патологія є одним із потужних факторів ризику розвитку таких захворювань, як інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, серцева та ниркова недостатність та інші ускладнень, тому дослідження нових підходів до терапії надзвичайно актуальне....