Обґрунтованість та оптимізація антибіотикотерапії при інфекціях органів дихання у дітей: практичні рекомендації

Стаття у форматі PDF

За матеріалами Сідельниковських читань 2019 року

Під час XXІ Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю «Актуальні питання педіатрії» (Сідельниковські читання), присвяченої 75-річчю кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, з доповіддю «Обґрунтованість та оптимізація антибіотикотерапії інфекцій органів дихання у дітей: практичні рекомендації» виступив заслужений лікар України, доктор медичних наук, професор кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ) Сергій Петрович Кривопустов.

– Антибіотики не лікують людину від інфекцій дихальних шляхів, спричинених вірусами. Але як оптимізувати їх використання при респіраторному захворюванні бактеріальної етіології? Цікавим є правило 4D за J. Joseph та K.A. Rodvold (2008): right Drug – ​оптимальний засіб, right Dose – ​правильна доза, De-escalation to pathogen-directed therapy – ​спрямованість терапії на пригнічення конкретного патогена, right Duration of therapy – ​оптимальна тривалість терапії (хоча воно пропонувалося авторами для нозокоміальної інфекції).

Оптимальний вибір антибіотика в амбулаторній практиці педіатра та сімейного лікаря передбачає обізнаність щодо чутливості до протимікробних препаратів основних збудників позалікарняних інфекцій респіраторного тракту: Steptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Community Associated Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA). Так, за сучасними даними, при інфекціях верхніх дихальних шляхів (синуситі, отиті), викликаних Steptococcus pneumoniae, рекомендують амоксицилін у високих дозах (рівень доказовості ІІА), амоксицилін/клавуланат, цефдинір, цефподоксим, цефуроксим, кліндаміцин перорально, за показаннями – ​цефтріаксон внутрішньом’язово (J.D. Nelson, 2019). При цьому слід підкреслити, що цефіксим і цефтибутен менш активні проти пневмокока, особливо до пеніцилінрезистентних штамів.

За даними річного звіту European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) про спостереження за стійкістю до протимікробних препаратів у Європі за 2017 р., у різних країнах резистентність Steptococcus pneumoniae до пеніцилінів коливається від 0,2 до 45,5%, до макролідів – ​від 3,6 до 36,8%, причому у більшості країн нечутливість до макролідів спостерігається частіше.

Щодо безкапсульних штамів Haemophilus influenzae, які спричиняють інфекції верхніх дихальних шляхів, то слід виділяти β-лактамазонегативну та β-лактамазопозитивну гемофільну паличку. Так, при виявленні β-лактамазонегативної Haemophilus influenzae рекомендовані ампіцилін внутрішньовенно (ІА) та амоксицилін перорально (ІА). При інфекціях, зумовлених β-лактамазопозитивною Haemophilus influenzae, показані цефтріаксон внутрішньовенно або внутрішньом’язово (ІА), цефотаксим внутрішньовенно (ІА), амоксицилін/клавуланат (ІА), цефалоспорини II-III поколінь перорально (ІА).

У цілому резистентність Haemophilus influenzae до амоксициліну/ампіциліну в деяких регіонах сягає 40%. Так, резистентність Haemophilus influenzae до цефалоспоринів III покоління не задокументована (J.D. Nelson, 2016). Тобто особливо важливо пам’ятати про β-лактамазопозитивні штами. У Red Book: 2018-2021 (Звіт комітету з інфекційних хвороб) автори підкреслюють, що  30-40% штамів Haemophilus influenzae продукують β-лактамазу (D.W. Kimberlin et al., 2018).

Роль Haemophilus influenzae (штами, що не типуються) при інфекціях верхніх дихальних шляхів важлива, вони викликають близько 50% випадків гострого середнього отиту, в тому числі повторного, а також близько 50% випадків синуситу (поширеність у хлопчиків у 2 рази перевищує таку у дівчаток, пік захворюваності – ​пізньої осені).

При інфекціях, що зумовлених Moraxella catarrhalis, використовують амоксицилін/клавуланат, цефуроксим,  ефподоксим. 100% Moraxella catarrhalis продукують β-лактамазу та резистентні до амоксициліну (J.D. Nelson, 2016).

При інфекціях, спричинених CA-MRSA, використовують ванкоміцин або цефтаролін (ІІВ). Так, ванкоміцин (внутрішньовенно) активний проти 98% штамів CA‑MRSA, лінезолід (внутрішньовенно, перорально) – ​проти 100% штамів, кліндаміцин (внутрішньовенно, перорально) – ​проти 70-90% штамів (J.D. Nelson, 2019).

До речі, цефалоспорин V покоління цефтаролін належить до проліків. У цілому клінічне використання антибіотиків-проліків є перспективним. До проліків – пероральних цефалоспоринів II покоління належить цефуроксиму аксетил (наприклад, Цефутил^®), III покоління – ​цефподоксиму проксетил (наприклад, Цефодокс). При надходженні у кишечник проліки не проявляють антибактеріальної активності. Тільки під час всмоктування, після відщеплення неактивної частки, відбувається активація антибіотика (наприклад, цефподоксиму проксетил в тонкій кишці деестерифікується, перетворюючись в активний метаболіт цефподоксим), і таким чином мінімізується ризик порушень з боку мікрофлори кишечнику, ризик виникнення антибіотикасоційованої діареї.

При інфекційних хворобах застосовують емпіричну антибіотикотерапію (до отримання відомостей про збудника і його чутливість), що здійснюється з урахуванням найбільш імовірних збудників і передбачуваної їх чутливості, та патогенспрямовану антибіотикотерапію, яку призначають у разі відомого збудника і його сприйнятливості до антибіотиків. При респіраторних інфекціях зазвичай використовують емпіричний підхід. M.M. van der Eerden et al. (2005) довели, що стратегія емпіричного лікування негоспітальної пневмонії антибіотиками має порівнянну клінічну ефективність з патогенспрямованим підходом.

У разі фарингіту, спричиненого стрептококом групи А, рекомендують 10-денний курс перорального застосування амоксициліну або пеніциліну V. Відомий підхід, який передбачає одноразове внутрішньом’язове введення бензатинпеніциліну (ІІА). При алергії на цей препарат призначають макроліди або кліндаміцин. У метааналізі J.R. Casey та M.E. Pichichero (2007) показана ефективність використання цефалоспоринів. Важливо, що 5-денний курс лікування пероральними цефалоспоринами (цефдиніром, цефподоксимом) схвалений Food and Drug Administration.

H. Munck et al. (2018) показали, що застосування цефподоксиму є ефективним для запобігання епізодам гострого тонзилофарингіту та для елімінації стрептококів групи А з мигдаликів у пацієнтів з рекурентним гострим тонзилофарингітом. Антибіотикотерапія фарингіту, зумовленого стрептококом групи А, вкрай важлива з огляду на профілактику гострої ревматичної лихоманки. Так, навіть коли лікування почато до 9-го дня після розвитку гострого стрептококового фарингіту, воно ефективне для запобігання ревматичній лихоманці (M.A. Gerber et al., 2005).

З метою емпіричної терапії при гострому середньому отиті використовують амоксицилін 90 мг/кг маси тіла на добу з клавуланатом або без нього. Випадки неефективності амоксициліну у невакцинованих проти пневмокока осіб переважно пояснюються β-лактамазопозитивними штамами Haemophilus або Moraxella. Майже 40% пневмококів резистентні до макролідів. При захворюванні, викликаному пеніцилінрезистентним пневмококом, високі дози амоксициліну більш дієві, ніж пероральне застосування цефалоспоринів. При β-лактамазопозитивних Haemophilus амоксицилін/клавуланат, цефдинір, цефподоксим, цефуроксим проявляють вищу ефективність, ніж амоксицилін (J.D. Nelson, 2019).

Рекомендації Товариства інфекціоністів Америки (IDSA) та Американської академії педіатрії (AAP) різняться щодо препарату першої лінії для емпіричної терапії гострого бактеріального синуситу. За даними ААР, амоксицилін залишається засобом першої лінії неускладненого синуситу, коли резистентність не підозрюється. Чутливість Steptococcus pneumoniae до цефдиніру, цефподоксиму та цефуроксиму становить 60-75%, Haemophilus influenzae – ​85‑100% (E.R. Wald et al., 2005). За даними IDSA, засобом першої лінії є амоксицилін/клавуланат. При алергії на бета-лактами, ризику антибіотикорезистентності, неефективності початкової терапії призначають кліндаміцин + цефіксим або цефподоксим.

Зараз все ширше використовують стратегію wait-and-see prescription, тобто відтермінованого призначення антибіотиків (Cochrane Database Syst Rev., G.K. Spurling et al., 2017). Ця стратегія, зокрема, при гострому середньому отиті, застосовувалася й раніше (D.M. Spiro et al., 2005), однак її актуальність зростає, в тому числі, що надзвичайно важливо, і задля зменшення антибіотикорезистентності.

При емпіричній терапії пневмонії доцільно враховувати регіональний рівень вакцинації проти пневмокока та регіональний рівень стійкості Streptococcus pneumoniae до пеніциліну. Так, амінопеніциліни рекомендовані для регіонів з високим рівнем вакцинації або низькою резистентністю (у разі середньотяжкого, тяжкого перебігу – ​ампіцилін). Цефалоспорини рекомендовані для регіонів з низьким рівнем вакцинації або високою резистентністю (при середньотяжкому, тяжкому перебігу – ​цефтріаксон або цефотаксим (IA). Амоксицилін у високій дозі з режимом застосування 3 рази на добу використовують в амбулаторних хворих (рівень доказовості IIIB). За припущення інфікування CA‑MRSA застосовують ванкоміцин або цефтаролін.

При пневмонії, викликаній Steptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, може бути ефективним пероральне застосування амоксициліну/клавуланату, цефдиніру, цефіксиму, цефподоксиму, цефуроксиму (J.D. Nelson, 2019).

За припущення мікоплазмової етіології пневмонії, особливо у дітей шкільного віку, додають азитроміцин. D.J. Williams et al. (2017) показали, що емпірична комбінована терапія β-лактам + макролід не має переваги перед монотерапією β-лактамом у для дітей, госпіталізованих з позалікарняною пневмонією.

Доцільно ширше використовувати схему ступінчатої антибіотикотерапії. До речі, вона була запропонована понад 40 років тому (J.D. Nelson, 1978). Сьогодні її використовують у стаціонарних хворих на пневмонію, як, наприклад, перехід від внутрішньовенного введення цефтріаксону на пероральний прийом цефподоксиму проксетилу (Цефодокс) або від внутрішньовенного введення цефуроксиму на пероральне застосування цефуроксиму аксетилу (Цефутил^®).

Відомості щодо чутливості збудників до цефподоксиму різняться залежно від досліджень та регіонів. Наприклад, у Туреччині чутливість Streptococcus pneumoniae до цього антибіотика сягає 96,1% (згідно з EUCAST), Haemophilus influenzae – ​понад 95% (за CLSI) та 86,4% (згідно з EUCAST) за даними G. Soyletir та співавт. (2016).

Цефподоксим зазвичай використовують в амбулаторній практиці при синопульмонарних інфекціях і середньому отиті (J.D. Nelson, 2016; M.R. Schleiss, 2016). Важливо пам’ятати, що цефподоксиму проксетил високогідрофобний, а це призводить до повільного розчинення і низької біодоступності, отже необхідні спеціальні допоміжні речовини для поліпшення його розчинення. Тому в складі препарату Цефодокс є компоненти, які посилюють розчинність, підвищують біодоступність цефподоксиму проксетилу, – ​це, зокрема, гідроксипропілцелюлоза.

Таким чином, антимікробна терапія при інфекціях органів дихання у дітей має бути обґрунтованою й базуватися на сучасних даних доказової медицини. Емпіричну стартову антибіотикотерапію слід призначати з урахуванням міжнародних рекомендацій, доступних відомостей щодо чутливості/резистентності збудників та інформації щодо вакцинації дитини. Без сумніву, потрібні подальші регіональні дослідження антибіотикорезистентності провідних збудників респіраторних інфекцій з метою застосування цих даних у клінічній практиці педіатра та сімейного лікаря.

Тематичний номер «Педіатрія» №1 (52) 2020 р.