Хромосомно-интегрированный вирус герпеса человека 6 типа у пациентов с СН: распространенность и лечение

24.05.2016

Комментарий ведущего научного сотрудника отдела некоронарогенных болезней сердца и клинической ревматологии ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктора медицинских наук Д.В. Рябенко

В настоящем исследовании были продемонстрированы особенности ВГЧ-6 инфекции у кардиальных больных.
Присутствие копий ВГЧ-6 не только ассоциировалось с признаками активного воспаления в миокарде, но и было выявлено у больных с идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Более того, присутствие копий ВГЧ-6 было обнаружено у части членов семей как с выраженными признаками сердечной недостаточности (СН), так и с незначительными проявлениями кардиальных симптомов. Впервые была продемонстрирована различная эффективность противовирусного лечения в зависимости от генотипа ВГЧ-6. Так, несмотря на проводимое лечение, персистирование признаков воспаления в миокарде было обнаружено только у пациентов с ВГЧ-6А.
Различные эффективность и необходимость в применении разных по длительности схем противовирусной терапии позволяет думать, что улучшение клинических симптомов нельзя ассоциировать лишь с исчезновением транскриптов мРНК ВГЧ-6. По всей видимости, существую и другие механизмы, которые могут ослаблять эффекты терапии и приводить к рецидиву СН. Результаты других исследований показали, что патогенетическое значение может иметь развитие иммунных, особенно аутоиммунных механизмов, как по клеточному, так и по гуморальному типу. На определенном этапе, даже при отсутствии активной вирусной инфекции, эти нарушения со стороны иммунной системы выходят на первый план и лежат в основе персистирования миокардиального повреждения. Возможно, дальнейшие исследования эффектов противовирусной терапии у таких пациентов с определением присутствия или элиминации вируса, а также изучением особенностей нарушений иммунного статуса, активности и направленности аутоиммунных реакций позволят не только более детально определить алгоритмы лечения, но и предсказать эффективность проводимой терапии.

Введение

Вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) имеет два генотипа, для которых характерны значительные различия в биологических, иммунологических и молекулярных свойствах: ВГЧ-6A и ВГЧ-6B. Оба генотипа в значительной степени связаны с цитомегаловирусом человека и после первичного инфицирования сохраняются в организме на протяжении всей жизни. Уровень серопозитивности среди взрослых лиц составляет более 90%. Инфицирование ВГЧ-6B обычно происходит в первые 2 года жизни. Инфицирование ВГЧ-6A наблюдается в более поздние годы детского возраста с неизвестной частотой [1].
ВГЧ-6A и ВГЧ-6B представляют собой лимфотрофические вирусы, которые также способны инфицировать широкий спектр типов клеток, включая клетки эндотелия сосудов [2, 3]. ВГЧ-6B является возбудителем внезапной экзантемы, приводит к развитию фебрильного статуса при эпилепсии, лимбического энцефалита при трансплантациях и, вероятно, играет роль в патогенезе мезиальной височной эпилепсии. ВГЧ-6A ассоциируется с развитием тиреоидита Хашимото и рассеянного склероза. Оба вируса реактивируются при аллергических расстройствах, обусловленных действием лекарственных средств, при гепатите, пневмонии и лимфадените. Реактивация ВГЧ-6 приводит к развитию подострых клинических признаков, особенно в случае приобретенных или препарат-индуцированных иммунодефицитов (например, после трансплантации) или у пациентов с аутоиммунными расстройствами [1, 4]. Было высказано предположение о том, что ВГЧ-6 не всегда является этиологическим фактором, но может повышать степень патогенности других вирусов [5]. Несмотря на то что вирус сложно выделить из периферической крови, а у многих пациентов геном вируса находится за пределом обнаружения, различные органы могут подвергаться инфицированию [6]. При незначительных следах в периферическом кровотоке или их полном отсутствии ВГЧ-6 может персистировать в ткани головного мозга, миокарда и печени и выявляется только при биопсии или аутопсии [6, 7]. Недавно также было установлено, что с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) ВГЧ-6 выявляется в миокарде пациентов с миокардитом и клиническим подозрением на дилатационную кардиомиопатию. В ходе краткосрочных наблюдений была также выявлена взаимосвязь вируса с клиническим течением заболевания [8]. Высказывались также предположения о региональных различиях в уровне инфицирования ВГЧ-6 и парвовирусом B19 (PVB19), однако эти гипотезы не получили подтверждения.
ВГЧ-6 способен интегрировать свой геном в теломеры хромосом человека, что позволяет вирусу передаваться по зародышевой линии. Хромосомно-интегрированный ВГЧ-6 (хиВГЧ-6) присутствует у 0,2% популяции жителей Японии и у 0,85% популяции населения США и Великобритании, а среди госпитализированных пациентов частота его выявления достигает 3,3% [9, 10]. На генотип A приходится 1/3 случаев хиВГЧ-6, в то время как доля случаев реактивации вируса при трансплантации у ВГЧ-6-позитивных пациентов составляет только 1-3% [9, 11-14]. Влияние хиВГЧ-6 на здоровье и развитие пациента остается неизвестным. Недавно было установлено, что хромосомно-интегрированный вирус может активироваться у пациентов со сниженным иммунитетом, а также у беременных женщин с хиВГЧ-6 [15, 16]. Поскольку хиВГЧ-6 инфицирует все ядерные клетки, а мРНК регистрируется в периферической крови пациентов с хиВГЧ-6, в настоящем исследовании были изучены распространенность, генетическая передача и реактивация вируса у пациентов с хиВГЧ-6 и персистирующими симптомами СН неясной этиологии. Кроме того, в данном исследовании продемонстрировано, что противовирусная терапия способна подавить как репликацию ВГЧ-6, так и кардиологические симптомы этих пациентов.

Методы

Пациенты. В ходе исследования были изучены данные 1656 пациентов. Наличие патологии коронарных артерий исключалось с помощью ангиографии. Первая эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) проводилась в период с 2003 по 2010 г. У всех пациентов наблюдались клинические симптомы СН невыясненной этиологии: утомляемость, слабость, боль в груди в состоянии покоя или при физической нагрузке, одышка при физической нагрузке, повышение частоты сердечных сокращений, снижение способности к физическим нагрузкам. У 1192 пациентов наблюдались клинические признаки миокардита, а у 464 – идиопатической дилатационной кардиомиопатии (n=464). Пациенты с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями исключались из исследования. Все участники дали письменное согласие на проведение биопсии и генетического анализа для определения этиологии заболевания. Протокол исследования был утвержден местным комитетом по этике. Участникам провели ЭМБ и правостороннюю катетеризацию сердца по стандартной методике.
Молекулярный биологический анализ и секвенирование генома вирусов. Для определения типов вирусов использовалась методика ПЦР. Штаммы вирусов были классифицированы по типам ВГЧ-6A и ВГЧ-6B с помощью методики прямого секвенирования.
Гистология и иммуногистология. Гистологические образцы изучались в соответствии с Далласской классификацией [18]. В ходе иммуногистохимического анализа окрашивание белков ВГЧ-6 производилось с помощью специфических к ВГЧ-6 моноклональных антител.
Электронная микроскопия. Для определения распространенности вируса в тканях с помощью электронной микроскопии миокарда были изучены образцы ткани трех пациентов с хиВГЧ-6, не получавших терапию. В дальнейшем были получены и изучены срезы тканей толщиной 60-100 нм.
Противовирусная терапия и наблюдение за пациентами. 6 пациентов с хиВГЧ-6, выраженными симптомами СН и вероятной реактивацией вируса получали ганцикловир в дополнение к терапии СН. После 10-дневного внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг 2 раза в сутки пациентов переключили на терапию пероральным валганцикловиром в дозе 900 мг в течение 6 мес.

Результаты

Распространенность генотипа ВГЧ-6 А и B у кардиологических пациентов. Согласно результатам ПЦР 273 из 1656 пациентов (16,5%) были носителями ВГЧ-6. 478 пациентов были вирус-негативными, а 905 были носителями других вирусов. Носительство только ВГЧ-6 было выявлено у 77 из 273 (28,2%) пациентов. Помимо ВГЧ-6, выявлялись такие сопутствующие инфекции, как энтеровирус (n=11), аденовирус (n=3), вирус Эпштейна-Барр (n=4) и парвовирус B19 (n=178). Генотип А был выявлен у 11 пациентов (5%), а генотип B – у 210 (95%). В 202 (92%) образцах тканей количество копий вируса составило <5×103 на 1 мкг ДНК миокарда. Оставшиеся 19 пациентов (8,6%) рассматривались как носители хиВГЧ-6.
Подавление репликации ДНК и синтеза вирусной РНК на фоне противовирусной терапии. Для подтверждения того, что реактивация хиВГЧ-6 действительно вовлечена в механизм развития кардиологических симптомов, 6 пациентам с ярко выраженными симптомами СН была назначена терапия ганцикловиром. Для оценки ответа на лечение пациентам проводили ЭМБ за 6 мес до и спустя 6 мес после терапии. В рамках мониторинга текущего лечения проводилось измерение уровней вирусной ДНК и РНК в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК). 6 пациентов с тяжелыми симптомами СН получали валганцикловир в дозе 900 мг/сут в течение 6 мес. Трое больных имели незначительный уровень сопутствующей инфекции (<300 копий/мкг РНК). Через 2 недели терапии у всех 6 пациентов наблюдалось быстрое улучшение симптомов, исчезновение стенокардии, одышки и утомляемости при значительном повышении способности к физическим нагрузкам через 3 мес.
Измерение уровней мРНК ВГЧ-6 в МКПК показало, что на фоне противовирусной терапии происходило подавление репликации ДНК и синтеза РНК. Отсутствие репликации ДНК подтвердилось в ходе флюоресцентной гибридизации in situ. Противовирусная терапия сопровождалась снижением тяжести, частоты и уменьшением продолжительности кардиологических симптомов. На 2-3-й день, а также на 4-й и 6-й неделе терапии наблюдалось повышение уровней вирусной РНК. После 6 мес противовирусной терапии в биоптате 6 пациентов вирусная мРНК не выявлялась. Причем воспаление миокарда прекратилось у больных с хиВГЧ-6B, но продолжало персистировать у пациентов с хиВГЧ-6А.
В течение последующих 12 мес у 3 пациентов, получавших противовирусную терапию, отмечалось полное отсутствие кардиологических симптомов. У других 3 пациентов наблюдались рецидивы утомляемости, одышки и стенокардии в течение 4 недель терапии. В данном случае потребовалось проведение пролонгированной терапии ганцикловиром в повышенной дозе (1800 мг/сут), результатом которой стало улучшение или полное исчезновение кардиологических симптомов.
У тех пациентов, которым не потребовалась пролонгированная терапия, спустя около 1 года после завершения лечения отмечались рецидивы симптомов СН и нарушения функции миокарда. Эти рецидивы сопровождались повышением уровней вирусной мРНК. Троим из 6 пациентов потребовалась постоянная противовирусная терапия. Несмотря на продолжение стандартного лечения СН, прекращение противовирусной терапии сопровождалось возобновлением кардиологических симптомов и ростом уровней вирусной мРНК, что указывало на прямую связь между ВГЧ-6 и симптоматикой СН.

Обсуждение

В ходе исследования была зафиксирована высокая распространенность инфекции ВГЧ-6 в миокарде пациентов с симптомами СН и клиническим подозрением на миокардит (17,4%) или дилатационную кардиомиопатию (14,0%). Большинство участников были инфицированы ВГЧ-6B (95%). В дополнение к ВГЧ-6 1,1% пациентов были также носителями хиВГЧ-6, что соответствует аналогичному показателю в других популяциях (0,4-0,8%) [9, 13, 24]. Значительная часть обследованных были носителями хиВГЧ-6А (37%), что также соответствует данным предыдущих исследований [13].
Как известно, первичная инфекция ВГЧ-6 приводит к развитию фебрильных судорог и внезапной экзантемы только у 5% пациентов детского возраста, а в большинстве случаев имеет субклиническое течение. Реактивация вируса у взрослых и у детей более старшего возраста ассоциируется с развитием более тяжелых патологических состояний [9, 13, 25].
Носительство хиВГЧ-6 сопряжено с более высоким риском развития миокардита. При первых симптомах кардиологической патологии у 94,7% взрослых пациентов наблюдаются клинические признаки миокардита, включая острую стенокардию, повышение уровня кардиоферментов и картину инфаркта миокарда на ЭКГ. Распространенность такой симптоматики у носителей хиВГЧ-6 значительно выше, чем у неинфицированных лиц или у пациентов без хромосомной интеграции вируса. Пациенты с низким количеством копий вируса не переносят хиВГЧ-6 в своей зародышевой линии. Вполне вероятно, что более низкое количество геномных копий вируса может быть обусловлено более латентным инфицированием клеток или реактивацией ВГЧ-6 из латентного состояния.
В нескольких недавних исследованиях было высказано предположение о том, что хиВГЧ-6 способен реактивироваться из своего интегрированного состояния in vitro и in vivo [16, 26-28]. Кроме того, носители хиВГЧ-6 могут иметь сниженный иммунитет по отношению к внебольничным штаммам [29]. Чтобы продемонстрировать способность хиВГЧ-6 реактивироваться из латентного состояния, в настоящем исследовании образцы тканей сердца и крови были проанализированы на предмет наличия мРНК ВГЧ-6, вирусных белков и вирионов. ВГЧ-6-специфическая мРНК была выявлена как в тканях сердца, так и в МКПК одних и тех же пациентов, что свидетельствовало в пользу реактивации хиВГЧ-6. Кроме того, ВГЧ-6 захватывал гликопротеин 60/110 в кардиомиоцитах и интерстициальных клетках миокарда. Более того, на электронной микроскопии были выявлены зрелые цитоплазматические вирионы с толстой оболочкой. Несмотря на ограниченное количество пациентов, данное исследование предоставляет доказательства репликации хиВГЧ-6 в патологически измененных кардиомиоцитах и других клетках, а также свидетельствует о том, что реактивация вируса может приводить к развитию кардиологических симптомов.
Противовирусная терапия блокировала репликацию вируса, что сопровождалось быстрым улучшением клинических симптомов. Кроме того, во время лечения репликация ДНК не фиксировалась – выявлялся только геном хромосомно-интегрированного вируса. Взаимосвязь рецидивирующих кардиологических жалоб с повышенными уровнями мРНК хиВГЧ-6, а также улучшения симптоматики со снижением количества транскриптов вируса на фоне терапии ганцикловиром свидетельствует о том, что реактивация вируса в сердце и других тканях возможна и вовлечена в механизмы развития кардиологических симптомов в данной группе больных. Повреждение эндотелиальных клеток в результате реактивации вируса с последующим развитием эндотелиальной дисфункции может объяснять возникновение симптомов стенокардии у пациентов с хиВГЧ-6. После проведения терапии персистирующее воспаление миокарда выявлялось только у пациентов с генотипом А вируса ВГЧ-6. Вопрос о том, связано ли персистирующее воспаление со спровоцированной вирусом аутоиммунной реакцией или же отражает специфическую для данного генотипа патофизиологическую картину, остается открытым. В недавнем эксперименте на животных было выявлено, что ВГЧ-6А может персистировать и приводить к развитию воспаления и без репликации посредством стимуляции хемокинов CCL5, CCL2, CXCL10 и CCL1 [31]. ВГЧ-6А кодирует гомолог хемокинов U83A, что приводит к развитию воспаления [32]. Однако изменения в воспалительном статусе не могут объяснить быстрые и обратимые клинические изменения, связанные с началом и прерыванием противовирусной терапии.
Противовирусная терапия подавляет транскрипцию ВГЧ-6 в тканях сердца и в МКПК пациентов с хиВГЧ-6. Однако рецидивы кардиологических симптомов свидетельствуют о том, что количество жалоб может увеличиваться при пересечении определенного порога транскрипционной активности ВГЧ-6 в сердце. Для изучения данной гипотезы необходимо осуществить длительный мониторинг транскрипции ВГЧ-6 в более крупных группах пациентов. Следует отметить, что такие исследования могут также выявить факторы, оказывающие влияние на реактивацию вируса.

Выводы

Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что хиВГЧ-6 реактивируется в крови и тканях сердца, а противовирусная терапия эффективно уменьшает количество транскриптов ВГЧ-6. Передающийся по зародышевой линии ВГЧ-6 воздействует на каждую клетку организма и может реактивироваться не только в крови и тканях сердца, но и в других клетках организма. Такая реактивация может приводить к развитию симптомов кардиологической и некардиологической патологии невыясненной этиологии. Противовирусная терапия блокирует активацию вируса и ассоциируется со снижением тяжести клинических симптомов. Таким образом, специфические к ВГЧ-6 препараты могут быть эффективны у некоторых пациентов с СН и хиВГЧ-6.

Литература

1. Pellett P.E., Ablashi D.V., Ambros P.F., Agut H., Caserta M.T., Descamps V., Flamand L., Gautheret-Dejean A., Hall C.B., Kamble R.T., Kuehl U., Lassner D., Lautenschlager I.T., Loomis K.S., Luppi M., Lusso P., Medveczky P.G., Montoya J.G., Mori Y., Ogata M., Pritchett J.C., Rogez S., Seto E., Ward K.N., Yoshikawa T., Razonable R.R. Chromosomally integrated human herpesvirus 6: questions and answers. Rev Med Virol 2012; 22: 144-155.
2. Krueger G.R.F., Rojo J., Buja L.M., Lassner D., Kuehl U. Human herpesvirus-6 (ВГЧ-6) is a possible cardiac pathogen: an immunohistological and ultrastructural study. Hosp Gen 2008; 71: 187-191.
3. Caruso A., Rotola A., Comar M., Favilli F., Galvan M., Tosetti M., Campello C., Caselli E., Alessandri G., Grassi M., Garrafa E., Cassai E., Di Luca D. ВГЧ-6 infects human aortic and heart microvascular endothelial cells, increasing their ability to secrete proinflammatory chemokines. J Med Virol 2002; 67: 528-533.
4. Lautenschlager I., Razonable R.R. Human herpesvirus-6 infections in kidney, liver, lung, and heart transplantation: review. Transplant Int 2012; 25: 493-502.
5. Ratnamohan V.M., Chapman J., Howse H., Bovington K., Robertson P., Byth K., Allan R., Cunningham A.J. Cytomegalovirus and human herpesvirus 6 both cause viral disease after renal transplantation. Transplantation 1998; 66: 877-882.
6. Fotheringham J., Akhyani N., Vortmeyer A., Donati D., Williams E., Oh U., Bishop M., Barrett J., Gea-Banacloche J., Jacobson S. Detection of active human herpesvirus-6 infection in the brain: correlation with polymerase chain reaction detection in cerebrospinal fluid. J Infect Dis 2007; 195: 450-454.
7. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K.C., Long C., Epstein L.G., Insel R.A., Dewhurst S. Persistence of human herpesvirus 6 according to site and variant: possible greater neurotropism of variant A. Clin Infect Dis 1998; 26: 132-137.
8. Kuhl U., Pauschinger M., Noutsias M., Seeberg B., Bock T., Lassner D., Poller W., Kandolf R., Schultheiss H.P. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with 'idiopathic' left ventricular dysfunction. Circulation 2005; 111: 887-893.
9. Leong H.N., Tuke P.W., Tedder R.S., Khanom A.B., Eglin R.P., Atkinson C.E., Ward K.N., Griffiths P.D., Clark D.A. The prevalence of chromosomally integrated human herpesvirus 6 genomes in the blood of UK blood donors. J Med Virol 2007; 79: 45-51.
10. Ward K.N., Thiruchelvam A.D., Couto-Parada X. Unexpected occasional persistence of high levels of ВГЧ-6 DNA in sera: detection of variants A and B. J Med Virol 2005; 79: 563-570.
11. Arbuckle J.H., Medveczky M.M., Luka J., Hadley S.H., Luegmayr A., Ablashi D., Lund T.C., Tolar J., De Meirleir K., Montoya J.G., Komaroff A.L., Ambros P.F., Medveczky P.G. The latent human herpesvirus-6A genome specifically integrates in telomeres of human chromosomes in vivo and in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 5563-5568.
12. Arbuckle J.H., Pantry S.N., Medveczky M.M., Prichett J., Loomis K.S., Ablashi D., Medveczky P.G. Mapping thetelomere integrated genome of human herpesvirus 6A and 6B. Virology 2013; 442: 3-11.
13. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K., Shelley L.M., Marino A.S., Carnahan J.A., Yoo C., Lofthus G.K., McDermott M.P. Chromosomal integration of human herpesvirus 6 is the major mode of congenital human herpesvirus 6 infection. Pediatrics 2008; 122: 513-520.
14. Flammand L.L., Krueger G.R.F., Ablashi D.V., eds. Human Herpesviruses ВГЧ-6A, ВГЧ-6B, and ВГЧ-7: Diagnosis and Clinical Management. Amsterdam: Elsevier; 2014.
15. Endo A., Watanabe K., Ohye T., Suzuki K., Matsubara T., Shimizu N., Kurahashi H., Yoshikawa T., Katano H., Inuoue N., Imai K., Takagi M., Morio T., Mizutani S. Molecular and virological evidence of viral activation from chromosomally integreted human herpesvirus 6A in a patient with x-linked severe combined immunodeficiency. Clin Infect Dis 2014; 59: 545-548.
16. Gravel A., Hall C.B., Flammand L. Sequence analysis of transplacentally acquired human herpesvirus 6 DNA is consistent with transmission of a chromosomally integrated reactivated virus. J Infect Dis 2013; 207: 1585-1589.
17. Kuhl U., Lassner D., Pauschinger M., Gross U.M., Seeberg B., Noutsias M., Poller W., Schultheiss H.P. Prevalence of erythrovirus genotypes in the myocardium of patients with dilated cardiomyopathy. J Med Virol 2008; 80: 1243-1251.
18. Aretz H.T. Myocarditis: the Dallas criteria. Hum Pathol 1987; 18: 619-624.
19. Kuhl U., Noutsias M., Seeberg B., Schultheiss H.P. Immunohistological evidence for a chronic intramyocardial inflammatory process in dilated cardiomyopathy. Heart 1996; 75: 295-300.
20. Noutsias M., Seeberg B., Schultheiss H.P., Kuhl U. Expression of cell adhesion molecules in dilated cardiomyopathy: evidence for endothelial activation in inflammatory cardiomyopathy. Circulation 1999; 99: 2124-2131.
21. Pellett P.E., Sanchez-Martinez D., Dominguez G., Black J.B., Anton E., Greenamoyer C., Dambaugh T.R. A strongly immunoreactive virion protein of human herpesvirus 6 variant B strain Z29: identification and characterization of the gene and mapping of a variant-specific monoclonal antibody reactive epitope. Virology 1993; 195: 521-531.
22. Kaufer B.B. Detection of integrated herpesvirus genomes by fluorescence in situ hybridization (FISH). Methods Mol Biol 2013; 1064: 141-152.
23. Kuhl U., Lassner D., Dorner A., Rohde B.M., Escher F., Seeberg B., Hertel E., Tschope C., Gross U., Poller W., Schultheiss H.P. A distinct subgroup of cardiomyopathy patients characterized by transcriptionally active cardiotropic erythrovirus and altered cardiac gene expression. Basic Res Cardiol 2013; 108: 372-382.
24. Potenza L., Barozzi P., Masetti M., Pecorari M., Bresciani P., Gautheret-Dejean A., Riva G., Vallerini D., Tagliazucchi S., Codeluppi M., Di Benedetto F., Gerunda G.E., Narni F., Torelli G., Luppi M. Prevalence of human herpesvirus-6 chromosomal integration (CIВГЧ-6) in Italian solid organ and allogeneic stem cell transplantpatients. Am J Transplant 2009; 9: 1690-1697.
25. Morissette G., Flamand L. Herpesviruses and chromosomal integration. J Virol 2010; 84: 12100-12109.
26. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K.C., Shelley L.M., Carnahan J.A., Marino A.S., Yoo C., Lofthus G.K. Transplacental congenital human herpesvirus 6 infection caused by maternal chromosomally integrated virus. J Infect Dis 2010; 201: 505-507.
27. Huang Y., Hidalgo-Bravo A., Zhang E., Cotton V.E., Mendez-Bermudez A., Wig G., Medina-Calzada Z., Neumann R., Jeffreys A.J., Winney B., Wilson J.F., Clark D.A., Dyer M.J., Royle N.J. Human telomeres that carry an integrated copy of human herpesvirus 6 are often short and unstable, facilitating release of the viral genome from the chromosome. Nucleic Acid Res 2013; 42: 315-327.
28. Prusty B.K., Krone G., Rudel T. Reactivation of chromosomally integrated human herpesvirus-6 by telomeric circle formation. PLOS Genet 2013; 9:e1004033.
29. Pantry S.N., Medveczky M.M., Arbucle J.H., Luka J., Montoya J.G., Hu J., Renne R., Peterson D., Pritchett J.C., Ablashi D.V., Medveczky P.G. Persistent human herpesvirus-6 infection in patients with an inherited form of the virus. J Med Virol 2013; 85: 1940-1949.
30. Schmidt-Lucke C., Spillmann F., Bock T., Van Linthout S., Kuhl U., Schultheiss H.P., Tschoepe C. Interferon-beta modulates endothelial damage in patients with cardiac persistence of parvovirus B19V. J Infectious Dis 2010; 201: 936-945.
31. Reynaud J.M., Jegou J.F., Welsch J.C., Horvat B. Human herpesvirus 6A infection in CD46 transgenic mice: viral persistence in the brain and increased production of proinflammatory chemokines via Toll-like receptor 9. J Virol 2014; 88: 5421-5436.
32. Dewin D.R., Catusse J., Gompels U. Identification and caracterization of U83A viral chemokine, a broad and potent beta-chemokine agonist for human CCRs with unique selectivity and inhibition by spliced isoforms. Immunology 2006; 176: 544-556.
33. Montoya J.G., Neely M.N., Gupta S., Lunn M.R., Loomis K.S., Pritchett J.C., Polsky B., Medveczky P.G. Antiviral therapy of two patients with chromosomally-integrated human herpesvirus-6A presenting with cognitive dysfunction. J Clin Virol 2012; 55: 40-45.
34. Watt T., Oberfoell S., Balise R., Lunn M.R., Kar A.K., Merrihew L., Bhangoo M.S., Montoya J.G. Response to valganciclovir in chronic fatigue syndrome patients with human herpesvirus 6 and Epstein-Barr virus IgG antibody titers. J Med Virol 2012; 84: 1967-1974.
35. Troy S.B., Blackburn B.G., Yeom K., Caufield A.K.F., Bhangoo M.S., Montoya J.G. Immunocompetent adult with chromosomally integrated human herpesvirus 6 and clinical response to treatment with foscanet plus ganciclivir. Clin Inf Dis 2008; 47: e93-e96.
36. Wittekind B., Berger A., Porto L., Gruttner H.P., Becker M., Lehrnbecher T. Human herpes virus-6 DNA in cerebrospinal fluid of children undergoing therapy for acute leukemis. Br J Haematol 2009; 145: 533-550.

Сокр. перевод с англ. Игоря Кравченко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Діагностика

11.09.2020 Кардіологія Ревматологія Ураження серцево-судинної системи при системних некротизувальних васкулітах

Системні некротизувальні васкуліти (СНВ) – ​гетерогенна група захворювань, основними морфологічними проявами яких є запалення та некроз стінки судин, а спектр клінічних ознак залежить від типу, розміру, локалізації уражених судин і тяжкості супутніх запальних порушень....

10.09.2020 Кардіологія Проста оптимізація терапії для складних пацієнтів

Під час пандемії COVID‑19 системи охорони здоров’я фокусуються на профілактиці та лікуванні коронавірусної інфекції, проте фактори серцево-судинного ризику (ССР) мають значно більші масштаби поширеності в популяції та наслідки. Серед них найбільше значення має артеріальна гіпертензія (АГ). Нещодавно в китайському проспективному дослідженні було показано, що серед госпіталізованих із COVID‑19 пацієнтів, які приймали блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС) для контролю артеріального тиску (АТ), смертність була на 58% меншою, ніж у тих, хто не приймав інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або сартани (Zhang P. et al., 2020)....

10.09.2020 Кардіологія Принципи статинотерапії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

У всьому світі смертність через різноманітні ускладнення серцево-судинних захворювань (ССЗ) лишається на досить високому рівні, особливо у країнах із недостатнім економічним розвитком. При цьому активне застосування методів первинної та вторинної профілактики ССЗ дозволяє суттєво знизити показники серцево-судинної (СС) летальності. ...

10.09.2020 Кардіологія Ефективність L-аргініну й L-карнітину в лікуванні серцево-судинної та коморбідної патології

Близько 80% передчасних інфарктів та інсультів можна попередити завдяки впливу на фактори ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), зокрема підвищений рівень артеріального тиску (АТ), холестерину та глікемії. При цьому вагома роль належить природним речовинам й амінокислотам, як-то карнітин та аргінін, що забезпечують і регулюють в організмі роботу цілої низки життєво важливих функцій....