Ельтромбопаг – ефективний і безпечний засіб для лікування хронічної тромбоцитопенії

16.04.2020

Стаття у форматі PDF

Імунна тромбоцитопенія – ​ізольоване зменшення кількості тромбоцитів <100×109/л за відсутності основної причини. Вона є найчастішою аутоімунною цитопенією у дітей. Більшість дітей з імунною тромбоцитопенією не має значущої геморагічної симптоматики та спонтанно одужує протягом 12 місяців після встановлення діагнозу. Проте можливий розвиток хронічної імунної тромбоцитопенії, що спостерігається у менше ніж 25% хворих, з виникненням значущої геморагічної симптоматики, яка потребує тривалої терапії, чи її ризику. Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура у дорослих характеризується підвищеною деструкцією тромбоцитів при їх субоптимальному синтезі. Терапевтичні опції включають ритуксимаб, агоністи рецепторів тромбопоетину та спленектомію [1].

Ельтромбопаг – ​агоніст юкстамембранного домену рецепторів тромбопоетину, який активує сигнальні шляхи JAK/STAT, AKT, MAPK, що аналогічно до ефекту тромбопоетину. Проте за своєю структурою ельтромбопаг відрізняється від ендогенного тромбопоетину, це дозволяє йому неконкурентно зв’язуватися з рецептором через трансмембранний домен та ініціювати сигнальний каскад. У результаті це призводить до проліферації та диференціації мегакаріоцитів і, як насідок, – ​до продукції більшої кількості тромбоцитів [2].

Ефективність застосування ельтромбопагу вперше була оцінена у досліджені за участю дорослих пацієнтів з хронічною імунною тромбоцитопенією. J.B. Bussel та співавт. опублікували у 2007 р. результати дослідження NCT00102739, у якому показали ефективність та безпеку ельтромбопагу у хворих з рефрактерною хронічною імунною тромбоцитопенією. Препарат чинив дозозалежний ефект на збільшення кількості тромбоцитів при мінімальній частоті побічних явищ. Було відзначено зниження потреби у супровідній терапії та покращення якості життя пацієнтів [3]. Цей результат став підґрунтям для схвалення у 2008 р. Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США ельтромбопагу для лікування дорослих з хронічною імунною тромбоцитопенією. Подальше вивчення використання ельтромбопагу в цієї категорії хворих у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ІІІ фази RAISE показало, що у 70-80% випадків ельтромбопаг сприяв збільшенню кількості тромбоцитів і зниженню частоти та тяжкості кровотеч [4].

За даними J.B. Bussel та співавт. (2009), 18 пацієнтів не завершили участь у дослідженні у зв’язку зі збільшенням кількості тромбоцитів ≥200×109/л. Першочерговий результат – ​збільшення кількості тромбоцитів ≥50×109/л до 43-го дня дослідження – ​був досягнутий у 59% (n=43) хворих, які отримували ельтромбопаг, і 16% (n=6) хворих групи плацебо (відносний ризик – ​ВР – ​9,61; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​3,31-27,86; p<0,0001). У пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, зафіксовано значно вищу відповідь на лікування протягом усього дослідження (6 тижнів) порівняно з групою плацебо (ВР 8,79; 95% ДІ 3,54-21,86; p<0,0001). Медіана кількості тромбоцитів зростала до ≥53×109/л на 15-ту добу при застосуванні ельтромбопагу, цей ефект підтримувався протягом усіх 6 тижнів дослідження (рис. 1). На 43-й день медіана кількості тромбоцитів у хворих, у яких отримано відповідь на лікування ельтромбопагом (n=43), становила ≥144×109/л (IQR92,5-268,0). Зміна середньої частки приросту від базового показника при включенні у дослідження, проілюстрована на рисунку 1, свідчить про стійкий і виражений ефект ельтромбопагу порівняно з плацебо [3].

Через 1 тиждень після завершення лікування кількість тромбоцитів залишалася ≥50×109/л у 51% (n=31) хворих. Здебільшого кількість тромбоцитів поверталась до базових показників протягом 2 тижнів після припинення лікування (рис. 1). Відповідь на терапію ельтромбопагом відзначалася незалежно від віку, наявності іншої супровідної терапії, спленектомії в анамнезі чи базової кількості тромбоцитів <15×109/л (рис. 2) [3].

Значно менша частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, мала геморагічні ускладнення протягом 43 днів дослідження порівняно з групою плацебо – ​39 (n=20) проти 60% (n=18) відповідно (ВР 0,27; 95% ДІ 0,09‑0,88; p=0,029; рис. 3) [3].

Частка хворих, у яких розвинулося щонайменше одне ускладнення протягом лікування, становила 59% (n=45) у групі ельтромбопагу та 37% (n=14) у групі плацебо. Найчастіше фіксували геморагічні ускладнення, головний біль і назофарингіт. Частота ускладнень 3-4 ступеня тяжкості та таких, які призвели до припинення участі у дослідженні, була однаковою в обох групах [3].

Застосування ельтромбопагу у дітей з хронічною імунною тромбоцитопенією вивчали у рандомізованих багатоцентрових плацебо-контрольованих дослідженнях PETIT (NCT00908037) та PETIT2 (NCT01520909) [5, 6]. В основну групу увійшли хворі віком від 1 до 17 років з тривалістю хронічної імунної тромбоцитопенії 6 місяців і довше, кількістю тромбоцитів на момент включення <30×109/л та проведеною щонайменше однією лінією терапії.

Дизайн дослідження ІІ/ІІІ фази PETIT (Eltrombopag in Pediatric Patientswith Thrombocytopenia from Chronic ITP) включав три частини та охоплював 22 центри 6 країн. У дослідження залучено невелику кількість хворих (n=15; по 5 пацієнтів у кожній віковій групі). Протягом 24 тижнів відбувався підбір дози препарату з наступним включенням ще 67 хворих у 7-тижневу рандомізовану подвійну сліпу плацебо-контрольовану частину дослідження, після якої терапію можна було продовжити загалом до 24 місяців [5].

PETIT2 – ​дослідження ІІІ фази, яке складалося з двох частин і включало 38 центрів з 12 країн. Перша частина дослідження (рандомізована подвійна сліпа плацебо-контрольована) тривала 13 тижнів, друга частина – ​24 тижні, протягом яких всі пацієнти отримували ельтромбопаг [6].

За результатами PETIT та PETIT2 застосування ельтромбопагу сприяло покращенню показників тромбоцитів у крові, зниженню вираженості геморагічної симптоматики, зменшенню потреби у супровідній терапії при хронічній та персистивній імунній тромбоцитопенії (табл.). Загалом ельтромбопаг характеризувався хорошою переносимістю та безпекою.

Супутню терапію в дослідженні PETIT проводили у 27% (n=12) пацієнтів групи ельтромбопагу та 55% (n=12) групи плацебо. Так, імуноглобулін внутрішньовенно отримували 13% (n=6) учасників групи ельтромбопагу та 36% (n=8) групи плацебо, кортикостероїди – ​9 (n=4) та 32% (n=7); анти-D-терапію – ​7 (n=3) та 9% (n=2); вінкристин або вінбластин – ​0 (n=0) та 5% (n=1) відповідно. У 78% (n=35) пацієнтів, які отримували ельтромбопаг у подвійній сліпій частині, необхідне було підвищення дози препарату (у 34% (n=22) ескалація дози відбувалась до максимально дозволеної – ​75 мг/добу). Зниження дозування було показане 11% (n=5) учасників. Щонайменше одна модифікація дози була виконана у 89% (n=58) хворих, цей показник був зіставним у всіх вікових групах [5].

Кількість тромбоцитів починала зростати після одного тижня лікування ельтромбопагом. Принаймні однократне збільшення кількості тромбоцитів ≥50×109/л без призначення терапії порятунку протягом 1-6 тижнів спостереження було зафіксоване у 62% (n=28) хворих основної групи та у 32% (n=7) групи плацебо (ВР 4,31; 95% ДІ 1,39‑13,34; p=0,011). Зазначений ефект був однаково вираженим незалежно від віку. Частка хворих, у яких досягнуто відповідь на лікування ельтромбопагом, збільшувалася від початку лікування до 6-го тижня порівняно з тими, хто отримував плацебо (рис. 4). У відкритій частині дослідження тривалий ефект спостерігався тільки в групі ельтромбопагу (рис. 5) [5].

Терапія порятунку знадобилась 6 (13%) хворим, які отримували ельтромбопаг, та 11 (50%) з групи плацебо (ВР 0,1; 95% ДІ 0,04-0,49; p=0,002). Клінічно значущі кровотечі (2-4 ступеня тяжкості) відмічались у 27% (n=12) пацієнтів основної групи та 59% (n=13) – ​контрольної (ВР 0,21; 95% ДІ 0,06-0,72; p=0,013). Епізоди кровотеч виявляли приблизно з однаковою частотою в обох групах при включенні пацієнтів у дослідження, проте на 7-му тижні цей показник був значно меншим у групі ельтромбопагу, ніж у групі плацебо (31 та 82% відповідно) [5].

Побічні явища, які були зафіксовані під час подвійної сліпої частини дослідження в групі ельтромбопагу, включали головний біль, інфекції верхніх дихальних шляхів та діарею. Побічні явища 3-4 ступеня тяжкості були задокументовані в 11% (n=5) хворих, які отримували ельтромбопаг, та у 19% (n=4) – ​плацебо. Випадків летальних ускладнень не було [5].

Відкриту фазу дослідження PETIT завершили 57 хворих, дані шестимісячного спостереження були доступними у 51 випадку. Середньодобова доза була вищою порівняно з такою у попередньому подвійному сліпому дослідженні. Відмічено, що 81% пацієнтів (n=54; з 67 включених у дослідження) досягли щонайменше однократно кількості тромбоцитів ≥50×109/л, а в 43% (n=29) отримано тривалу відповідь (понад 12 з 24 тижнів проведеного лікування). Терапія порятунку застосована у 16 (24%) хворих. З 13 хворих, що брали участь у відкритій частині та окрім ельтромбопагу отримували супровідну терапію, у 23% (n=3) її дозу було знижено, а ще у 23% (n=3) – ​використання припинено. У 2 пацієнтів терапія ельтромбопагом була припинена через значне (більш ніж у 3 рази) збільшення рівня аланінамінотрансферази, після чого відмічено нормалізацію показників трансаміназ [5].

У дослідження PETIT2 включили більше, ніж у PETIT, дітей з хронічною імунною тромбоцитопенією (рис. 2, 3). На початку дослідження 78% (n=72) пацієнтів отримували щонайменше два види лікування з приводу досліджуваної гематологічної патології. Щонайменше однократне збільшення кількості тромбоцитів ≥50×109/л без призначення терапії порятунку тривалістю ≥6 тижнів протягом 5-12-го тижня спостереження відмічено у 40% (n=25) хворих основної групи та у 3% (n=1) групи плацебо (ВР 18,0; 95% ДІ 2,3-140,9; p=0,0004). Цей ефект мав однакову вираженість у всіх вікових групах. У подвійній сліпій частині дослідження у значно більшої частки пацієнтів досягнуто відповіді на лікування ельтромбопагом порівняно з плацебо протягом 1-6-го тижня (ВР 8,3; 95% ДІ 2,7-25,1; p=0,00018) та 1-12-го тижня (ВР 11,7; 95% ДІ 4,0-34,5; p<0,0001; рис. 6) [6].

Середня максимальна тривалість відповіді на лікування протягом подвійної сліпої частини була значно більшою у групі ельтромбопагу, ніж плацебо (рис. 7). Частка пацієнтів, які потребували терапії порятунку, становила 19 (n=12) та 24% (n=7) відповідно (р=0,032). Протягом дослідження жодного випадку кровотеч 4 ступеня тяжкості не спостерігалось, кровотечі 3 ступеня тяжкості відмічені у 3 пацієнтів групи плацебо, а в групі ельтромбопагу відсутні [6].

У відкритій частині дослідження PETIT2 медіана кількості тромбоцитів ≥50×109/л спостерігалась протягом довшого часу. Щонайменше однократне досягнення показника ≥50×109/л протягом 24 тижнів відмічено у 80% (n=70) випадків. Призначення терапії порятунку знадобилось 13% (n=11) хворих. Випадки геморагічних ускладнень 3-4 ступеня тяжкості не відмічались. У 9 з 15 хворих, які отримували супровідну терапію на початку включення у відриту частину, зменшили дозу або припинили її застосування [6].

Побічні явища протягом подвійної сліпої частини відмічені у 81% (n=51) пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, та у 72% (n=21) групи плацебо. Для основної групи більш характерними були назофарингіт, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів і кашель, для контрольної – ​носові кровотечі, біль у верхніх відділах живота, головний біль та нудота. Побічні явища 3-4 ступеня тяжкості зафіксовані у 5% (n=3) дітей, які отримували ельтромбопаг, та 28% (n=8) у групі плацебо. Найбільш характерним побічним явищем, що пов’язане з застосуванням досліджуваного препарату та спостерігалось у 8% (n=5) випадків, було підвищення рівня амінотрансфераз більш ніж у 3 рази (як і у дослідженні PETIT). У відкритій частині дослідження PETIT2 відмічено такі самі тенденції, як і в подвійній сліпій, побічні явища зафіксовані у 79% (n=69) хворих, з них 3-4 ступеня тяжкості – ​у 9% (n=8). Підвищення концентрації амінотрансфераз виявлено у 7% (n=6) хворих [6].

Висновки. Лікування хронічної тромбоцитопенії може включати застосування ельтромбопагу. Його ефективність та безпека доведена як у дорослих з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, так і у дітей з персистивною чи хронічною імунною тромбоцитопенією. За даними https://clinicaltrials.gov, зараз у світі тривають 45 досліджень, які присвячені різним аспектам та показанням до застосування ельтромбопагу.

Література

  1. Kim T.O., Despotovic J., Lambert M.P. Eltrombopag for use in children with immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2018 Feb 27; 2(4): 454-461.
  2. Kuter D.J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists. Int J Hematol. 2013; 98(1): 10-23.
  3. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. Eltrombopag for thetreatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2007; 357(22): 2237-2247.
  4. Cheng G., Saleh M.N., Marcher C. et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011; 377(9763): 393-402.
  5. Bussel J.B., de Miguel P.G., Despotovic J.M. et al. Eltrombopag for thetreatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlledstudy. Lancet Haematol. 2015; 2(8): e315-e325.
  6. Grainger J.D., Locatelli F., Chotsampancharoen T. et al. Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 386(10004): 1649-1658.

Підготувала Олена Поступаленко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (62), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

07.07.2020 Онкологія та гематологія Порушення коагуляції та тромбоз у пацієнтів із COVID-19

Здебільшого коронавірусна хвороба – 2019 (COVID‑19) зумовлює інфекційне ураження дихальних шляхів. Однак у частини пацієнтів захворювання прогресує та має тяжчий перебіг, що характеризується лихоманкою, стійкою до протизапальної терапії, гострим ушкодженням легень із розвитком гострого респіраторного дистрес-синдрому, шоковим станом і мультиорганною дисфункцією, котра асоціюється зі значним ризиком смерті [1]. У багатьох пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19 присутні порушення коагуляції, що імітують інші системні коагулопатії, пов’язані з тяжкими інфекціями, такі як синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ‑синдром) або тромботична мікроангіопатія, але COVID‑19 має відмінні риси [2]....

18.06.2020 Онкологія та гематологія Практичний підхід до ведення онкологічних хворих під час пандемії COVID-19

Виникнення хвороби, зумовленої коронавірусом 2019 (COVID‑19), спричинило глобальну надзвичайну ситуацію в системі охорони здоров’я. У грудні 2019 р. спалах респіраторного захворювання, спричинений новим коронавірусом, вперше був виявлений у Китаї і відтоді поширився на понад 150 країн [1]. Інфекція отримала назву тяжкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу‑2 (SARS-CoV‑2). ...

18.06.2020 Онкологія та гематологія Середньо- та довгострокові результати ендоскопічної резекції при раку стравоходу типу pT1b-SM1 та pT1b-SM2

Рак стравоходу (РС) – ​одне з 10 найпоширеніших онкологічних захворювань у світі та шоста за частотою причина смерті від раку [1]. Ендоскопічна резекція слизової оболонки (ЕМR) та ендоскопічна підслизова дисекція (ESD) є ендоскопічними техніками лікування РС, що демонструють хороші результати [3]. ...

17.06.2020 Онкологія та гематологія Токсичні ускладнення імунотерапії

Клінічні настанови Європейського товариства медичної онкології щодо діагностики, лікування та подальшого спостереження пацієнтів....