Новые пероральные антикоагулянты в профилактике и лечении тромбоэмболических осложнений

01.04.2015

ZU_cardio-1_2015.qxd24-25 октября 2014 г. в Киеве состоялся Международный мультидисциплинарный симпозиум «Шаг вперед в лечении и профилактике тромбоэмболических состояний»,  в ходе которого обсуждались вопросы обеспечения надежной антикоагулянтной защиты у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений.
Мастер-класс по проведению антикоагулянтной терапии у больных острым коронарным синдромом (ОКС), состоявшийся в рамках симпозиума, вызвал большой интерес кардиологов и кардиологов-интервенционистов.

ZU_cardio-1_2015.qxdДоктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 2 Днепропетровской государственной медицинской академии Елена Акиндиновна Коваль рассмотрела в своем докладе роль пероральных антикоагулянтов в улучшении прогноза пациентов с ОКС и высоким риском повторных тромботических осложнений.
– После того как в клиническую практику была широко внедрена двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) в качестве стандартного подхода профилактики кардиоваскулярных осложнений после ОКС, стало очевидно, что, несмотря на дополнительное снижение частоты тромботических осложнений, остаточный риск у пациентов с ОКС слишком велик, чтобы удовлетвориться получаемыми результатами. Это подтвердили и результаты анализа клинических исследований с использованием различных вариантов ДАТ (ацетилсалициловая кислота – АСК – в сочетании с тиенопиридинами), в ходе которых частота ишемических осложнений на протяжении 9-15 мес у пациентов после перенесенного ОКС составляла около 10%. За этой цифрой – большое количество больных, у которых в первые месяцы после ОКС наблюдается высокая частота повторных инфарктов миокарда (ИМ), инсультов, срочных реваскуляризаций и других сердечно-сосудистых событий. Однако дальнейшее усиление интенсивности антитромбоцитарного воздействия увеличивает и риск кровотечений, что заставляет рассмотреть возможности интенсивного, но более сбалансированного влияния на звенья гемостаза с применением новых, более безопасных и предсказуемых по силе действия пероральных антикоагулянтов.
Дополнительное улучшение исходов в ранний (госпитальный) период сегодня достигается путем применения парентеральных антикоагулянтов в течение первых 2-8 дней после наступления ОКС. Но практически одновременно с внедрением этого подхода возникло понимание необходимости более длительной антикоагулянтной защиты у больных очень высокого риска (с сопутствующей патологией, повторным ОКС, с установленными стентами и др.).
Осуществление пролонгированной антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях возможно только путем использования пероральных препаратов. Эффективность такого подхода показана еще в исследованиях с варфарином. Однако известными проблемами являются как высокая частота отмены варфарина в реальной практике, так и трудности с поддержанием эффекта варфарина в терапевтическом окне, тогда как польза от приема антикоагулянтов может быть получена при условии нахождения в пределах этого терапевтического диапазона на протяжении более чем 70% от общего времени варфаринотерапии. Низкая приверженность к лечению варфарином, обусловленная, как правило, трудностями в обеспечении постоянного лабораторного мониторинга, его пищевыми и лекарственными взаимодействиями, не позволяла рассматривать этот препарат в качестве оптимального средства для назначения широкому кругу больных.
Благодаря появлению инновационных не-АВК пероральных антикоагулянтов (НОАК), продемонстрировавших в рандомизированных клинических исследованиях ряд преимуществ перед варфарином, удобная длительная антикоагулянтная терапия, выходящая за пределы госпитального периода, из мечты превратилась в реальность и открыла перспективы дополнительного улучшения прогноза у пациентов с ОКС и высоким риском повторных коронарных событий. Единственным НОАК, который в ходе специально спланированного рандомизированного исследования продемонстрировал преимущество перед стандартным подходом в снижении частоты кардиоваскулярных событий без увеличения риска фатальных кровотечений, стал ривароксабан.
Применение ингибитора Ха фактора ривароксабана для снижения ишемических осложнений при ОКС является патогенетически обоснованным подходом с точки зрения как каскадной модели гемостаза, так и более современной – клеточно-зависимой (Hoffman-Monroe, 2001). В каскадной модели фактор Ха занимает ключевое место в механизме пересечения внешнего и внутреннего путей свертывания крови. Клеточно-зависимая модель гемостаза, базирующаяся на данных о локализации коагуляционных факторов и реакций на различных клеточных поверхностях, а именно на тромбоцитах, представляет процесс свертывания крови в виде трех взаимосвязанных фаз: инициации, усиления и распространения. Фактор Ха играет ключевую роль в фазе распространения, когда на поверхности активированных тромбоцитов формируется протромбиназный комплекс (при участии фактора Va), что приводит к стремительному нарастанию продукции тромбина, небольшое количество которого образуется в фазе инициации. Тромбин, в свою очередь, способствует превращению фибриногена в фибрин. Таким образом, устойчивая активация тромбоцитов обусловлена результатом действия тромбина и Ха фактора, а повлиять на оба этих механизма можно путем одновременного применения антиагрегантов и антикоагулянтов. Ривароксабан угнетает активность свободного фактора Xa и протромбиназного комплекса, что определяет эффективность препарата в уменьшении тромбогенного потенциала крови после ОКС, которая клинически реализуется в снижении частоты кардиоваскулярных осложнений.
В исследовании ATLAS ACS TIMI-51 ривароксабан в дозах 2,5 и 5 мг 2 раза в сутки, назначаемый в дополнение к стандартному лечению (АСК или АСК + тиенопиридин) у пациентов с ОКС, превосходил стандартную терапию в комбинации с плацебо в обеих группах исследования по основной конечной точке оценки эффективности – частоте тяжелых сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт). Низкая доза ривароксабана – 2,5 мг 2 раза в сутки – позволила на треть уменьшить смертность от всех причин у больных, перенесших ОКС. Именно эта доза ривароксабана обеспечивала оптимальное соотношение польза/риск. Очень важно, что, несмотря на общее повышение частоты кровотечений, лечение ривароксабаном в исследовании ATLAS ACS TIMI-51 не приводило к повышению риска фатальных и фатальных внутричерепных кровотечений.
Анализ лечения ривароксабаном в различных подгруппах пациентов показал, что его эффективность в снижении риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта сохранялась у пациентов независимо от типа ОКС, пола, возраста, веса, клиренса креатинина, наличия или отсутствия ИМ или сахарного диабета в анамнезе.
Ривароксабан в низкой дозе – 2,5 мг 2 раза в сутки сегодня официально рекомендован Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМА) и Европейским обществом кардиологов (ESC, 2012) для профилактики повторных атеротромботических событий у пациентов с ОКС с повышением уровня маркеров повреждения миокарда. С этой же целью ривароксабан рекомендован в 2014 г. Национальным институтом качества медицинской помощи Великобритании (NICE).
В практическом отношении важно понимать, что наиболее остро нуждаются в ривароксабане 2,5 мг 2 раза в сутки пациенты после ОКС с повышенным риском ишемических событий и что следует избегать назначения ривароксабана пациентам с высоким риском кровотечений.

Высокий риск повторных ишемических событий после ОКС характерен для пациентов с повторным ОКС, наличием множественных стенозов, с сочетанной патологией, предрасполагающей к ишемии, с сахарным диабетом, с мультифокальным атеросклерозом, дислипидемией (особенно неконтролируемой гиперхолестеринемией), с артериальной гипертензией (АГ) в анамнезе.

Оценивая тромботический риск у пациентов, следует учитывать и такие важные факторы, как возраст, пол, курение (включая пассивное), злоупотребление алкоголем, семейный анамнез ишемической болезни сердца, ожирение, гиподинамию. Как показывает клинический опыт, нельзя оставлять без внимания и прием контрацептивов, гормонозамещающих средств в менопаузе (в том числе растительных), наличие хронических заболеваний легких, хронических латентных воспалительных процессов иной локализации, гипотиреоза, флебитов, аритмий неустановленного генеза, связанных с подъемами артериального давления, патологию венозной системы (даже без клинических событий). Очевидно, что тщательный сбор анамнеза поможет составить целостную картину состояния пациента, правильно оценить его тромботический риск и рассмотреть необходимость назначения ривароксабана. Важно обеспечить пациенту непрерывную антикоагулянтную защиту, назначив ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки сразу после отмены парентеральных антикоагулянтов.
Отдельно необходимо сказать о больных, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), для которых проблема тромбозов стентов сохраняет свою актуальность даже на фоне приема ДАТ. В недавнем исследовании Nacano et al. (2014) показано, что достаточно частой причиной раннего тромбоза стентов служит их неправильная установка. Кроме того, данное осложнение может развиться в результате диссекции медиального слоя стенки артерии или вследствие экспозиции липидов при большом некротическом ядре даже в тех случаях, когда стенты установлены правильно. Учитывая серьезность этой проблемы, важными являются данные о том, что добавление ривароксабана к ДАТ в исследовании на экспериментальной модели способствовало статистически значимому снижению риска внутристентовых тромбозов по сравнению с использованием только ДАТ (98% снижения против 79% соответственно) (Becker at al., 2012).
Пациенты с ЧКВ были включены в исследование ATLAS ACS TIMI-51. Анализ его результатов показал, что добавление ривароксабана к ДАТ приводило к снижению относительного риска тромбозов стентов на 35%. В клинической практике у пациента после ЧКВ целесообразно совместно с инвазивным кардиологом рассмотреть вопрос о назначении ривароксабана для профилактики внутристентового тромбоза с учетом всех имеющихся факторов риска и особенностей установки стента.
Еще один важный момент – оценка риска кровотечений у больных, нуждающихся в назначении ривароксабана. Повышенный риск кровотечений характерен для пациентов с врожденной или приобретенной патологией системы свертывания крови, неконтролируемой тяжелой АГ, язвенной болезнью в активной стадии, сосудистой ретинопатией, недавно перенесенным внутричерепным кровоизлиянием, легочными кровотечениями в анамнезе или бронхоэктазами, внутриспинальными или внутрицеребральными сосудистыми аномалиями и выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Очевидно, что устранение некоторых факторов, повышающих риск кровотечений (например, эффективный контроль артериального давления или излечение язвенной болезни) – вполне посильная задача, выполнение которой позволит назначить пациенту жизненно важное антикоагулянтное лечение.
Назначение ривароксабана (Ксарелто) после окончания терапии парентеральными антикоагулянтами следует рассматривать у больных ОКС с повышенным риском ишемических событий, в том числе после ЧКВ. Следует избегать назначения ривароксабана пациентам с высоким риском кровотечений.

ZU_cardio-1_2015.qxdВрачи разных специальностей – кардиологи, пульмонологи, хирурги – в ходе симпозиума получили возможность познакомиться с мнением зарубежных коллег о роли НОАК в профилактике тромбоэмболических осложнений. Доктор Даниэль Дюршмид (г. Фрайбург, Германия) посвятил свой доклад современным рекомендациям в области вторичной профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ), обозначив в них место ривароксабана.
Доктор Д. Дюршмид отметил, что в странах ЕС ВТЭ являются причиной 1 из 10 случаев госпитальной смерти (K. Kroger, 2007), а в США количество смертей от этих осложнений превышает таковое от рака грудной железы, рака простаты, ВИЧ и дорожно-транспортных происшествий вместе взятых. Очевидно, что большое количество пациентов с ВТЭ и серьезными факторами риска нуждаются в терапии пероральными антикоагулянтами. Это подтверждают и данные проспективного когортного исследования P. Prandoni et al., 2007), в котором показано, что риск рецидива ВТЭ после прекращения антикоагулянтного лечения у пациентов с острым проксимальным тромбозом глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) резко возрастает.
Эффективность сочетанного применения парентерального гепарина и антагониста витамина К при ВТЭ была показана в клиническом исследовании более 50 лет назад, тогда же такой подход был признан стандартным для снижения смертности при ТЭЛА. Однако до внедрения в клиническую практику НОАК проведение такой терапии было сопряжено с существенными трудностями, обусловленными многочисленными недостатками варфарина. В структуре всех госпитализаций, связанных с приемом препаратов, лечение варфарином занимает одно из ведущих мест (D.S. Budnitz, 2011), что неудивительно, учитывая высокий риск развития внутричерепных кровоизлияний на фоне его приема. Поэтому появление НОАК и их включение в современные рекомендации по лечению ТГВ и ТЭЛА предоставили новые возможности в снижении частоты ВТЭ у пациентов высокого риска.

Ривароксабан включен в руководства Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) 2012 г. и Европейского общества кардиологов (ESC) 2014 г. и рекомендован для лечения ТГВ и ТЭЛА и вторичной профилактики ВТЭ.

Следует отметить, что новые рекомендации содержат некоторые изменения в лечении ТЭЛА и более четкие, в отличие от предыдущих версий, указания на то, какую тактику использовать у больных ТЭЛА умеренного риска. Пациенты с ТЭЛА умеренного и низкого риска относятся к категории больных, которым показан прием ривароксабана.

Ривароксабан, в отличие от некоторых других антикоагулянтов,  применяют в острый период ТЭЛА не только после курса нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, но и с первого дня, без начальной терапии парентеральными антикоагулянтами.

Современные рекомендации по применению ривароксабана в длительной вторичной профилактике ВТЭ основаны на результатах масштабной программы EINSTEIN, включившей исследования по применению этого препарата в лечении больных ТЭЛА (EINSTEIN-PE) и ТГВ (EINSTEIN-DVT). В этих исследованиях приняли участие более 8 тыс. пациентов.
В исследовании EINSTEIN-PE сравнивали эффективность монотерапии ривароксабаном в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед, затем – в дозе 20 мг/сут и ранее применявшегося подхода (эноксапарин подкожно с переходом на АВК) в лечении пациентов с острой симптомной ТЭЛА, а также в профилактике рецидивов ВТЭ. Участники получали лечение в течение 3, 6 и 12 мес. В рамках данного исследования ривароксабан эффективно снижал первичную конечную точку – совокупный показатель частоты развития симптомного ТГВ, фатальной и нефатальной ТЭЛА.
Эффективность применения ривароксабана была высокой и сопоставимой с таковой ранее использовавшейся схемы терапии. Кроме того, ривароксабан эффективнее эноксапарина/АВК снижал риск рецидивов ВТЭ и больших кровотечений. При этом на фоне лечения ривароксабаном частота больших кровотечений была в 2 раза ниже, чем при применении эноксапарина/АВК.
Ривароксабан также  продемонстрировал быстрый регресс тромба, который был отмечен на 3-й неделе лечения у 89% пациентов, причем у 44% больных наблюдалось его полное исчезновение.
Результаты этого исследования предоставляют врачам возможность простого решения относительно того, как начинать лечение ТЭЛА и проводить последующую длительную профилактику ВТЭ.
ZU_cardio-1_2015.qxdВ исследовании EINSTEIN-DVT с участием пациентов с острым симптомным ТГВ, но без ТЭЛА ривароксабан также эффективнее эноксапарина/АВК снижал риск рецидива ВТЭ и больших кровотечений.
В исследовании EINSTEIN-DVT оценивалась общая клиническая польза – дополнительная конечная точка эффективности (главная конечная точка эффективности плюс большие кровотечения), и по этому показателю ривароксабан значительно превосходил стандартную терапию (снижение относительного риска на 33%).

Таким образом, таблетка ривароксабана обеспечивает быстрый регресс тромба. Ривароксабан на 33% эффективнее НМГ/АВК снижает риск рецидивов ВТЭ и больших кровотечений, при этом частота больших кровотечений в 2 раза ниже по сравнению таковой на фоне  применения НМГ/АВК.

Клиническая эффективность ривароксабана в лечении пациентов с острыми ТЭЛА и ТГВ обусловлена особенностями фармакокинетики ривароксабана, при пероральном приеме которого происходит быстрое подавление активности Ха фактора, и время наступления данного эффекта сравнимо с таковым при подкожном введении эноксапарина.
Важно отметить, что в программе EINSTEIN участвовали различные пациенты с ВТЭ – с наличием онкологических заболеваний, нарушениями почечной функции, с повторными и первичными ВТЭ, с различной тяжестью течения ВТЭ. Результаты объединенного анализа исследования EINSTEIN показали, что ривароксабан продемонстрировал высокую эффективность как в общей популяции больных, так и у онкологических  и «хрупких» пациентов (возраст >75 лет, клиренс креатинина <50 мл/мин или вес <50 кг). Поэтому ривароксабан  может применяться для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов ВТЭ также у онкологических больных.

Ривароксабан одобрен Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА) для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов. Для этого ривароксабан назначается в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 недель, а затем в дозе 20 мг 1 раз в сутки длительно.

По данным  рандомизированных исследований, прием антикоагулянта 1 раз в сутки обусловливает более высокую безопасность лечения в отношении риска развития больших кровотечений по сравнению с приемом 2 раза в сутки. Это было показано, в частности, в исследовании ІІ фазы (Weitz et al., 2010, Salazar et al., 2012). Кроме того, однократный прием препаратов обеспечивает более высокую приверженность пациентов к лечению, особенно если требуется длительная терапия.
Доктор Д. Дюршмид обратил внимание слушателей на то, что современный подход к проведению вторичной профилактики ВТЭ предполагает применение пероральных антикоагулянтов в течение как минимум 3 мес, но чаще всего длительность терапии целесообразно увеличивать до 6-12 мес, а иногда требуется пожизненная терапия. В таких ситуациях применение НОАК (например, ривароксабана) часто является единственной возможностью сохранить приверженность пациентов к лечению и обеспечить безопасность антикоагулянтной терапии.
Подготовила Наталья Очеретяная

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

18.09.2021 Кардіологія Застосування ПОАК у пацієнтів із фібриляцією передсердь, яким проводяться планові оперативні втручання й інтервенційні процедури: практичні рекомендації EHRA (2021)

Навесні на сторінках журналу Europace (Steffel J. et al., 2021) опубліковано оновлені практичні настанови Європейської асоціації серцевого ритму (EHRA) щодо застосування пероральних антикоагулянтів (ПОАК), що не є антагоністами вітаміну К (АВК) (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants / direct oral anticoagulants), у пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП). Раніше ми висвітлювали ключові положення цієї настанови й особливості застосування таких препаратів у пацієнтів із хронічною патологією печінки чи нирок, а в цьому огляді знайомимо читачів із практичними аспектами застосування ПОАК за потреби проведення пацієнтам із ФП планових хірургічних втручань та інтервенційних процедур....

18.09.2021 Кардіологія Профілактика когнітивних розладів у пацієнтів із судинними захворюваннями мозку

Наукові дослідження останніх років демонструють, що судинні захворювання головного мозку значно збільшують ризик клінічної деменції. Про зв’язок судинної патології з деменцією, а також особливості діагностики й терапевтичної стратегії розповів у своїй доповіді «Серцево-судинна терапія та когнітивні розлади», що пролунала під час телемосту «Наслідки пандемії: long-COVID. Трагедія «далекобійників» (17 червня), президент Всеукраїнського громадського об’єднання «Всеукраїнська антигіпертензивна асоціація», завідувач відділення вторинної легеневої гіпертензії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Юрій Миколайович Сіренко....

18.09.2021 Кардіологія Експертний консенсус Американської колегії кардіологів (2021) щодо ведення гіпертригліцеридемії: місце розувастатину/аторвастатину

На підставі нових доказів щодо методів впливу на ризики, пов’язані з тригліцеридами (ТГ), опубліковано звіт консенсусних висновків експертів Американської колегії кардіологів з наданням практичних настанов для лікарів і пацієнтів у ситуаціях, не охоплених настановами 2018 року, та розглядом питання ведення пацієнтів зі стійкою гіпертригліцеридемією (ГТЕ)....

18.09.2021 Кардіологія Терапевтичні властивості високоселективних β-блокаторів у пацієнтів із кардіоваскулярними захворюваннями

Високоселективні β-блокатори є препаратами вибору та широко використовуються при низці серцево-судинних захворювань, зокрема за серцевої недостатності (СН), ішемічної хвороби серця (ІХС) та артеріальної гіпертензії (АГ). На перший погляд, ці препарати можуть здаватися взаємозамінними, утім, вони мають певні фармакокінетичні відмінності, різні доказову базу та представленість у сучасних міжнародних настановах. Чим бісопролол відрізняється від інших високоселективних β-блокаторів, а насамперед від небівололу? Спробуємо надати відповідь на це запитання в нашому огляді....