Зрушення в системі гемостазу: фактори ризику та профілактика ішемічного інсульту

>>__В етіології та патогенезі ішемічного інсульту важливе значення відіграють різноспрямовані зрушення в системі гемостазу. В даному огляді автори поставили собі за мету висвітлити сучасні дані щодо значення окремих показників системи гемостазу в етіології та патогенезі ішемічного інсульту, навести можливі методи профілактики у даної категорії пацієнтів.

Одним із найбільш вивчених показників системи гемостазу є білок фібриноген, підвищений рівень якого прийнято розглядати маркером підвищеної коагуляції та порушення регуляції тромбоутворення, що, в свою чергу, призводить до розвитку ішемічного інсульту. Механізми, що лежать в основі зв’язку між підвищенням рівня фібриногену і ризиком ішемічного інсульту, зумовлені тим, що фібриноген підвищує в’язкість крові, агрегацію тромбоцитів і еритроцитів, стимулює проліферацію ендотеліальних і гладеньком’язових клітин. Крім того, накопичуючись у ділянці атеросклеротичної бляшки, фібрин стабілізує тромбоцитарні агрегати [30]. Більшість даних свідчить про вирішальну роль фібриногену в атерогенезі, тромбоутворенні та ішемії дистальніше атеротромботичного стенозу чи оклюзії [40]. Є повідомлення, що ризик розвитку серцево-судинних подій вищий при збільшеному рівні фібриногену в плазмі крові, або VII факторі згортання крові, ніж при підвищеному рівні холестерину [41]. Ernst E. спостерігав зв’язок фібриногену, в’язкості плазми, в’язкості крові та холестерину з ризиком повторного інсульту в перші 2 роки у 523 людей, які перенесли перший інсульт [43]. Подібні дані були отримані після повторного інфаркту міокарда (ІМ) [40]. При проведенні аналізу зв’язку між показниками системи гемостазу при включенні пацієнтів у дослідження PROGRESS з ризиком повторних інсультів значимого зв’язку між в’язкістю плазми і повторним інсультом не встановлено. Було підтверджено, що рівень фібриногену є незалежним та значним фактором ризику повторного ішемічного інсульту [42].

Фібриноген, іммобілізований на поверхні ендотеліальних клітин, взаємодіючи з глікопротеїном — специфічним рецептором мембрани, виконує роль містків, що зв’язують активовані тромбоцити між собою і з колагеном субендотеліальних шарів [17, 23, 28]. Відомо, що формування тромбоцитарних агрегатів відбувається за допомогою цих рецепторів, здатних взаємодіяти не тільки з фібриногеном, але і з фактором фон Віллебранда, фібронектином і вітронектином. Активація GP є ключовим процесом, що запускає агрегацію тромбоцитів [2]. Таким чином, підвищення рівня фібриногену має важливе значення в розвитку тромботичних ускладнень [10]. Рівень фібриногену плазми крові залежить від багатьох факторів (вік, стать, низька фізична активність, артеріальна гіпертензія, тютюнокуріння, інсулінорезистентність). Його рівень у плазмі крові підвищується також при запаленні, інфекціях, травмі і стресі [8].

Для зниження рівня фібриногену плазми крові з метою попередження повторного інсульту необхідні такі заходи:

• припинення куріння;
• нормалізація маси тіла;
• нормалізація рівня глюкози у крові;
• адекватне фізичне навантаження;
• нормалізація артеріального тиску.

Нещодавно було показано, що плазмові рівні фібриногену, С-реактивного білка [6], D-димеру [7], тканинного активатора плазміногену (ТАП) [19] і в’язкість плазми асоціюються з ризиком первинних серцево-судинних захворювань. Збільшення D-димеру найчастіше у курців призводить до збільшення фібриногену, що є однією з причин виникнення інсульту.

Існують обмежені опубліковані дані асоціації СРБ [14], фактора Віллебранда (vWF), фактора VIII [12, 14], D-димеру чи ТАП [11, 26] з ризиком інсульту у подальших дослідженнях.

Сучасними дослідженнями встановлено, що в атеросклеротично змінених артеріях найбільшу роль в агрегаційних процесах тромбоцитів відіграє зв’язок vWF–GPIIb/IIIa. Це дозволило розглядати vWF поряд з підвищеною концентрацією фібриногену як основний предиктор гіперкоагуляції [37]. В інших дослідженнях відмічено, що ріст vWF після перенесеного гострого ІМ відображає високий ризик розвитку повторного ІМ та смерті. Також існують дані, що підвищені рівні фібриногену та vWF збільшують ризик дестабілізації атеросклеротичного процесу, навіть при нормальних показниках ліпідного обміну, однак у хворих з ішемічним інсультом цей вплив недостатньо вивчений [38].

Велике значення для адгезії тромбоцитів за участі vWF мають гемодинамічні фактори. Адгезія тромбоцитів, зумовлена vWF, найбільш інтенсивно проходить при високих швидкостях зсуву, тобто в артеріях. Підвищені рівні антигенної vWF активності виступають індикатором пошкодження ендотелію при різних судинних захворюваннях, включаючи ІМ та інсульт, особливо у хворих з артеріальною гіпертензією.

Відомо, що vWF секретується не лише з активованих тромбоцитів, а й підвищується в разі активації або пошкодження ендотеліальних клітин судин. В місці пошкодження vWF виступає посередником агрегації та адгезії тромбоцитів, тобто стимулює початок тромбоутворення, завдяки прикріпленню тромбоцитів до ділянки пошкодженої судини. Це відбувається шляхом з’єднання тромбоцитарного рецептора GPIb-IX-V із субендотеліальним колагеновим матриксом через vWF. Крім цього, vWF є носієм фактора згортання крові VIII, стабілізує його структуру і доставляє до місця ушкодження ]39].

З метою профілактики ішемічного інсульту використовується широкий спектр антитромботичних препаратів, що складають дві основні групи: пероральні антикоагулянти (ПАК) і антитромбоцитарні препарати ]13].

Пероральні антикоагулянти

вверх

Довгий час у світовій практиці як основний ПАК традиційно розглядався варфарин [4]. Механізм, за допомогою якого варфарин знижує згортання крові, полягає в порушенні вироблення вітамін К-залежних факторів згортання крові — II (протромбіну),VII, IX та X. В даний час варфарин є найбільш часто використовуваним ПАК у світі [29]. Інтенсивність дії варфарину контролюється шляхом розрахунку міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) за результатами протромбінового тесту.

Однак широке застосування варфарину в реальній клінічній практиці обмежується його численними недоліками. Для призначення варфарину необхідним є постійний контроль МНВ і підтримання його в межах 2,0-3,0, що зумовлено численними факторами, які впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку препарату. У зв’язку з цим, пацієнт повинен дотримуватися так званої «варфаринової дієти» з виключенням продуктів, багатих на вітамін К, які зменшують і нейтралізують дію варфарину (зелений чай, шпинат, соєва олія, капуста,салат, печінка, зелені томати, квасоля, сир, огірки, цукіні, вершкове масло, картопля) [21, 22]. При надмірній антикоагуляції (МНВ >3,0) можливий ризик кровотеч. На фоні лікування варфарином відсоток випадків геморагічних ускладнень становить 10-17 на 100 пацієнтів на рік, з яких 2-5% припадають на великі кровотечі, які в 0,5-1% випадків можуть бути фатальними [27]. Крім того, існує індивідуальна чутливість до варфарину (за результатами вимірювання МНВ), що частково пов’язано з генетичною мінливістю, зумовленою мутаціями в генах кодування для цитохрому Р450, поліпептиду C і вітамін К-епоксидредуктази [18, 24]. Поліпептид С є одним з основних печінкових ферментів, відповідальних за метаболізм вітамін К-залежних антикоагулянтів (ВКА). Мутації в поліпептиді С пов’язані зі зниженням активності в метаболізмі варфарину та його аналогів, отже — призводять до подовження періоду напівжиття препарату і надлишкової антикоагуляції [24].

Хоча ВКА досить ефективні в запобіганні розвитку вторинного інсульту, вони мають вузький терапевтичний діапазон і значну індивідуальну чутливість. Все це зумовлює необхідність регулярного моніторингу антикоагулянтів, що вкрай ускладнює їх застосування на територіях, де такий моніторинг не організований або неякісний.

Наявність цих недоліків підштовхнуло до розробки та оцінки трьох нових пероральних антикоагулянтів для попередження інсульту: прямого інгібітора тромбіну дабігатрану та інгібіторів активованого фактора Х ривароксабану та апіксабану [15]. Інгібування тромбіну блокує тромбін-опосередковане перетворення фібриногену на фібрин, активації факторів V, VIII, XI і тромбоцитів. Пригнічення активованого фактора Х блокує перетворення протромбіну на тромбін.

Результати досліджень RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE та AVERROES показали, що нові антикоагулянтні препарати дабігатран, ривароксабан та апіксабан не поступаються варфарину. Більше того, в дослідженні AVERROES апіксабан показав кращі результати, ніж аспірин. Ці дані вражають, зважаючи на надзвичайну ефективність в попередженні інсульту препарату порівняння, варфарину, який на дві третини ефективніший за плацебо. Крім того, кожен новий пероральний антикоагулянт показував позитивний ефект без збільшення ризику великої кровотечі або ризику інших серйозних небажаних ефектів, за винятком можливого незначного підвищення ризику виникнення ішемії міокарда при застосуванні дабігатрану. Дійсно, кожен новий антикоагулянт продемонстрував значно нижчий ризик внутрішньочерепного крововиливу — найбільшого життєнебезпечного ускладнення антикоагулянтної терапії — порівняно з варфарином. Невідомо, чи пов’язаний цей ефект з низьким контролем МНС серед пацієнтів, що приймають варфарин, або з властивостями саме варфарину [15, 30].

У пацієнтів, яким призначили варфарин, середній час знаходження в терапевтичному діапазоні (МНС 2,0-3,0) був менше у дослідженні ROCKET-AF (55%), ніж у дослідженнях RE-LY (64%) або ARISTOTLE (62%) [31-33]. Результати досліджень RE-LY, ROCKET-AF та ARISTOTLE також узгоджувалися серед різних підгруп пацієнтів, включаючи хворих з миготливою аритмією та анамнезом інсульту або транзиторної ішемічної атаки, пацієнтів, які отримували або не отримували варфарин перед початком дослідження, та пацієнтів з низьким, середнім або високим вихідним ризиком інсульту.

Переваги нових пероральних антикоагулянтів

вверх

1. Швидкий початок дії, що усуває необхідність початкової терапії з швидкодіючим ін’єкційним антикоагулянтом.

2. Низька здатність взаємодії з продуктами харчування, алкоголем, лікарськими засобами.

3. Передбачувана антикоагулянтна дія, що робить непотрібний постійний лабораторний контроль коагуляції.

Недоліками є необхідність прийому 2 рази на добу (дабігатран, апіксабан), можлива токсичність препаратів у пацієнтів з нирковою недостатністю, відсутність антидоту.

Антитромбоцитарні препарати

вверх

Антитромбоцитарні препарати складаються з трьох основних груп: препарати ацетилсаліцилової кислоти (аспірин), тієнопіридини (тиклопідин та клопідогрель), блокатори глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів GP IIb/IIIa (ептифібатид та тирофібан).

Золотим стандартом антитромбоцитарної терапії вважається ацетилсаліцилова кислота, однак, навіть при тривалому застосуванні 10-20% пацієнтів, які її застосовують, переносять гострі судинні події, що, на думку більшості дослідників, пов’язано з розвитком аспіринорезистентності [20]. Згідно з рекомендаціями ESO 2008 антитромбоцитарна терапія аспірином як первинна профілактика інсульту показана:

• жінкам віком 45 років та старше, які не мають захворювань шлунково-кишкового тракту та не мають ризику внутрішньочерепних крововиливів, хоча ефект дуже низький, а також особам з неклапанною миготливою аритмією віком до 65 років, без судинних факторів ризику (клас I, рівень А);
• пацієнтам з миготливою аритмією, які не мають можливості приймати непрямі антикоагулянти — показаний прийом малих доз аспірину (клас I, рівень А).

Пацієнти з асимптомним стенозом внутрішньої сонної артерії >50% просвіту також потребують антитромбоцитарної терапії. При гострому інфаркті мозку ранній прийом аспірину (48 годин після розвитку перших симптомів інсульту) є досить ефективним та в абсолютних цифрах дає додатково 13 виживших та незалежних пацієнтів на кожну 1000 пролікованих хворих, крім того, додатково у 10 із 1000 — спостерігалося повне відновлення втрачених неврологічних функцій. Вищевказані корисні впливи реєструються на фоні помірного збільшення ризику симптомних внутрішньочерепних крововиливів (додатково у 2 із 1000 хворих), однак у пацієнтів з неглибоким парезом не доведено ефективності раннього прийому аспірину в дозі 325 мг [34].

Однак навіть при тривалому застосуванні 10-20% цих пацієнтів переносять гострі судинні події, що, на думку більшості дослідників, пов’язано з розвитком аспі­ринорезистентності. Виявити наявність аспіринорезистентності можна за допомогою оптичної агрегометрії, при якій б­езпосереднью вимірюють ступінь інгібування аспірином активності тромбоцитарної циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) [36].

Складності вибіркового пригнічення активності тромбоцитів пов’язані з тим, що на їхній мембрані існують рецептори до різних індукторів агрегації, таких як тромбін, колаген, АДФ, фібриноген, тромбоксан А2, серо­тонін тощо. Незалежно від того, який рецептор було активовано, виникає мобілізація іонів Са із внутрішньо­клітинних депо та експресією на мембрані тромбоцитів глікопротеїнів GP типу IIb/IIIa, які, в свою чергу, активують фібриноген. Тому при медикаментозній блокаді одного виду рецепторів не виключає повністю можливості активації тромбоцитів.

В останні роки були синтезовані та показали свою високу активність в експерименті блокатори глікопротеїнових рецепторів, однак навіть їх використання практично не впливає на вивільнення α-гранул тромбоцитів у відповідь на дію різних агоністів, що не попереджає участь тромбоцитів у запальних та імунних реакціях, які посилюють ушкодження судинної стінки. Все це зумовлює подальший пошук оптимальних шляхів фармакологічного впливу на тромбоцити з метою більш тонкої регуляції їх функціональної активності [34].

Тієнопіридини — тиклопідин та клопідогрель — також відносяться до препаратів, що пригнічують агрегацію тромбоцитів. Тиклопідин впливає на АДФ-, тромбін- та колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів, додатково знижує кількість фібриногену та підвищує еластичність еритроцитів, що покращує реологічні властивості крові. З небажаних побічних дій тиклопідину відмічають розвиток нейтропенії, з метою виявлення якої протягом перших трьох місяців терапії необхідно кожні два тижні контролювати формені елементи крові, а при виявленні кількості нейтрофілів <1200 мкл — тіклопідин відміняють. Клопідогрель по своїй структурі близький до тиклопідину, незворотно блокує АДФ-рецептори тромбоцитів, що призводить до антиагрегаційного ефекту [37].

В даний час продовжується розробка та вивчення нових класів антитромбоцитарних препаратів. Антагоністи глікопротеїнових рецепторів GP типу IIb/IIIa-специфічні антитіла, які інгібують зв’язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів, що, в свою чергу, зумовлює пригнічення їх адгезії та блокування заключного етапу тромбоутворення. Також препарати цієї групи частково блокують вивільнення АДФ та серотоніну зі щільних гранул тромбоцитів, що сприяє зниженню загальної активності тромбоцитів. Препарати підвищують ендогенну фібринолітичну активність плазми крові, зменшують проліферативну активність клітин ендотелію [1].

Список літератури

1. Панченко Е.П. Ингибиторы IIв/IIIа рецепторов тромбо­цитов – новое направление в антитромбоцитарной терапии // Терапевт. архив. – 1997. – №9. – С. 66-71.

2. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардио­логии. Механизмы развития и возможности терапии. – М.: Спорт и культура 1999. – С. 55-59.

3. Практическая кардионеврология / Под ред. З.А. Суслиной, А.В. Фонякина. – М., 2010.

4. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Анти­тромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. – М.: Мед. информ. агентство, 2009.

5. AbESST investigators: Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: Results of a randomized phase 2 trial // Stroke. – 2005. – Vol. 36. – P. 880-890.

6. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactiveprotein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease. Meta-analyses of prospective studies // J. Am. Med. Assoc. – 1998. – Vol. 279. – P. 1477-1482.

7. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Fibrin D-dimerand coronary heart disease: prospective study and meta-analysis // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2323-2327.

8. Ericsson C.G., Hamsten A., Nilsson J. et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients // Lancet. – 1996. – Vol. 347. – P. 849-853.

9. Eriksson B.I., Quinlan, D.J. Eikelboom, J.W. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism // Ann. Rev. 2011. – Vol. 62. – P. 41-57.

10. Ferraresi P., Marchetti G., Legnani C. et al. Theheterozygous 20210 G/A prothrombin genotype is associated with arly venous thrombophilia sandis not increased in frequency in arterial disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – Vol. 17. – P. 2418.

11. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al. Prospective study of hemostatic factor sand incidence of coronary heart disease // Athetherosclerosis Riskin Communities (ARIC) study // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 1102-1108.

12. Ford E.S., Giles W.H. Serum C-reactive protein and self-reported stroke: Findings from the Third National Health and Examination Survey // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1052-1056.

13. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for prevention of stroke in patient swith ischemic stroke ortransient ischemic attack. AHA/ASA Guideline // Stroke. – 2011. – Vol. 42. – P. 227-276.

14. Gussekloo J., Schaap M.C.L., Frolich M. et al. C-reactive protein is a strong but non specific risk factor off at al stroke inelderly persons // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1047-1051.

15. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Dabigatran et exilate: a new oral direct thrombin inhibitor // Circulation. – 2011. – P. 1436-1450.

16. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C. et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation // Circulation. – 2007. – P. 2689-2696.

17. Jang Y., Lincoff A.M., Plow E.F., Topol E.J. Cell adhesion molecules in coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. – 1994. – Vol. 24. – P. 1591—1601.

18. Klein T.E., Altman R.B., Eriksson N. et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 753-764.

19. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W. et al. Aspirin Resistence: position paper of the work inggroup on aspirin resistance // J. Thromb. Hemostasis. – 2005. – Vol. 3. – Р. 1309-1311.

20. Nieuwlaat R. et al. Antithrombotic treatment in real-life atrial fibrillation patients: a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 3018-3026.

21. Ogilvie I. M., Newton N., Welner S.A. et al. Under use of oral anti coagulants in atrial fibrillation: a systematic review // Am. J. Med. – 2010. – P. 638-645.

22. Peerschke E.I. Stabilizationofplatelet-fibrinogen interaction sisanintegral property of the glycoprotein IIb–III acomplex // J. Lab. Clin. Med. – 1994. – Vol. 124. – P. 439-446.

23. Perez-Andreu V., Roldan V., Anton A.I. et al. Pharmacogenetic relevance of CYP4F2 V433M polymorphism on acenocoumarol therapy // Blood. – 2009. – Vol. 113. – P. 4977-4979.

24. Savage B., Saldivar E., Ruggeri Z.M. Initiation of platelet adhesion byarreston to fibrinogen or translocation on von Willebrand factor // Cell. – 1996. – Vol. 84. – P. 289-297.

25. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes FGR. et al. Hemostatic factor sas predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – Vol. 17. – P. 3321-3325.

26. Stehle S., Kirchheiner J., Lazar A. et al. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: a basis for dose individualization // Clin. Pharmacokinet. – 2008. – Vol. 47. – P. 565-594.

27. Tybjaerg H.A., Agerholm L.B., Humphries S.E. et al. A common mutation (G-455A) inthebeta-fibrinogen promoteris an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 99. – P. 3034-3039.

28. Whitlon D.S., Sadowski J.A., Suttie J.W. Mechanism of coumarinaction: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition // Biochemistry. – 1978. – Vol. 17. – P. 1371-1377.

29. Wolf P.A., D’Agostino R.B., O’Neal M.A. et al. Secular trends in stroke incidence and mortality: the Framingham Study // Stroke. – 1992. – Vol. 23. – P. 1551-1555.

30. Wallentin L. et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 975-983.

31. Connolly S.J. et al. Dabigatran versus warfarinin patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 361. – P. 1139-1151.

32. Patel M.R. et al. Rivaroxaban versus warfarin innonvalvular atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 365. – P. 883-891.

33. Granger C.B. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 365. – P. 981-992.

34. Roden-Jullig A., Britton M., Malmkvist K., Leijd B. Aspirin in the prevention of progressing stroke: A randomized controlled study // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 254. – P. 584-590.

35. Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й., Нетяженко Н.В., Мішанич Г.І. Вплив антитромбоцитарного лікування на стан гемостазу у хворих із гострим коронарним синдромом // Сімейна медицина. – 2007. – №3. – С. 63-65.

36. Spiliopoulos S., Pastromas G., Diamantopoulos A., Katsanos K. Efficacy of clopidogrel treatment and platelet responsiveness in peripheral arterial procedures // Expert Opin. Pharmacother. – 2014. – Vol. 15 (15). – P. 2205-2217.

37. Воскобой И.В. Взаимосвязь между уровнем фактора Виллебранда и антитромбогенной активностью стенки сосудов у больных нестабильной стенокардией // Клиническая медицина. – 2001. – №11. – С. 19-21.

38. Conlan M.G., Folsom A.R., Finch A. et al. Associations of factor VIII and von Willebrand factor with age, race, sex, and risk factors for atherosclerosis. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Thromb. Haemost. – 1993. – Vol. 70 (3). – P. 380-385.

39. Sadler J.E. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor // Annu Rev. Biochem. – 1998. – Vol. 67. – P. 395-424.

40. Lowe G.D.O., Rumley A., Whincup P.H., Danesh J. Hemostatic and rheological variables and risk of cardiovascular disease // Semin. Vasc. Med. – 2002. – Vol. 2. – P. 429-440.

41. Mauriello A., Sangiorgi G., Fratoni S. et al. Diffuse and Active Inflammation Occurs in Both Vulnerable and Stable Plaques of the Entire Coronary Tree: A Histopathologic Study of Patients Dying of Acute Myocardial Infarction // JACC. – 2005. – Vol. 45. – P. 1585-1593.

42. Woodward M., Lowe G.D., Campbell D.J. et al. Associations of inflammatory and hemostatic vari- ables with the risk of recurrent stroke // Stroke. – 2005. – Vol. 36. – P. 2143-2147.

43. Ernst E., Resch K.L., Matrai A. et al. Impaired blood rheology: a risk factor after stroke? // J. Intern Med. – 1991. – Vol. 229. – P. 457-462.

44. Lowe G.D.O. The pharmacology of thrombolytic and fibrinogen-depleting agents in the treatment of acute ischaemic stroke // Cerebrovasc. Dis. – 1998. – Vol. 8 (Suppl. 1). – P. 36-42.