2014 год в неврологии: разочарования и новые надежды

По традиции, подводя итоги прошедшего года, вспоминаем знаковые события и достижения этого периода, которые могут изменить клиническую практику. В подборку вошли новости неврологии, которым уделялось внимание на страницах наших тематических номеров, а также результаты топ-10 исследований года, отобранные редакторами медицинского интернет-ресурса США Medscape.

Инсульт и цереброваскулярная патология
В первую очередь 2014 год запомнился обновлением ряда консенсусных документов ведущих экспертных организаций в области сосудистой неврологии. На основании результатов исследований новых пероральных антикоагулянтов Американская академия неврологии (AAN) выпустила новые рекомендации по профилактике инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), которая является одним из распространенных факторов риска инсультов кардиоэмболического подтипа. Для повышения чувствительности диагностики ФП эксперты AAN рекомендуют более длительный (на протяжении 1 нед и более) мониторинг ритма сердца. Для снижения риска у пациентов, которым показаны актикоагулянты, рекомендуются варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан и трифлузал.
Американская ассоциация сердца (AHA) и Американская ассоциация инсульта (ASA) обратили внимание на такой недооцененный фактор риска мозговой катастрофы, как диссекция (расслоение) сонных или позвоночных артерий, и ее связь с манипуляциями на шейном отделе позвоночника.
Диссекция является довольно частой (до 20% случаев), но трудно диагностируемой причиной инсульта у лиц молодого возраста. В совместном отчете эксперты AHA и ASA сообщили о том, что, по данным популяционных исследований, установлена корреляционная связь между мануальной терапией в области шеи и диссекциями артерий, кровоснабжающих головной мозг. Несмотря на то что частота расслоений вследствие манипуляций небольшая, врачам следует учитывать возможность развития такого осложнения и информировать пациентов до начала терапии.
В мае 2014 г. в журнале Stroke также были опубликованы обновленные совместные рекомендации AHA/ASA по вторичной профилактике инсульта.
Многие рекомендации даются впервые и касаются оценки и коррекции таких распространенных факторов риска, как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, гипергликемия и ожирение. Пересмотрены целевые значения артериального давления (АД), к которым следует стремиться у пациентов, перенесших инсульт: <140/90 мм рт. ст., а для больных с недавно перенесенными лакунарными инсультами рекомендуется более низкий уровень систолического АД <130 мм рт. ст. Кроме того, в этих рекомендациях указывается на необходимость индивидуального подхода к снижению АД у пациентов с учетом исходного уровня, так как при резком гипотензивном эффекте существует опасность гипоперфузии мозга. Добавлен новый раздел по коррекции питания. Рекомендуется оценивать нутритивный статус больных, перенесших инсульт, для выявления признаков как переедания, так и недостаточного питания. В связи с дефицитом доказательной базы не рекомендуется коррекция диеты витаминными добавками, зато ужесточились ограничения по употреблению соли. С учетом результатов новых исследований расширены разделы по инвазивным методам профилактики инсульта у пациентов с атеросклеротическими стенозами экстра- и интракраниальных артерий, применению антикоагулянтов у больных с сопутствующей патологией сердца.
Важное событие произошло и в украинской инсультологии. Приказом МЗ Украины № 275 от 17.04.2014 г. утвержден унифицированный клинический протокол оказания экстренной, первичной, специализированной и высокоспециализированной помощи, а также медицинской реабилитации пациентов с геморрагическим инсультом. В положениях протокола учитывается передовой мировой опыт, они основаны на тех же принципах, по которым работают инсультные и нейрохирургические службы развитых стран. Но впереди большая работа по практической имплементации и контролю выполнения протокола.
В начале 2014 г. в авторитетном журнале Lancet появилась публикация, которая вызвала дискуссии относительно целесообразности превентивных вмешательств на неразорвавшихся артериовенозных мальформациях (АВМ) мозга [1]. Многоцентровое исследование было досрочно остановлено в связи с более высокой частотой инсульта и смертностью в группе пациентов, в которых применяли методы, направленные на облитерацию неразорвавшихся АВМ.

АВМ мозга могут разорваться в любой момент и вызвать внутримозговое кровоизлияние. При разорвавшихся АВМ для предотвращения повторных геморрагий применяются хирургическая резекция, радиоабляция, эндоваскулярная эмболизация или комбинации перечисленных методов. Однако позитивные эффекты вмешательств на неразорвавшихся АВМ до сих пор оставались недоказанными. Результаты исследования ARUBA (A Randomized trial of Unruptured Brain Arteriovenous malformations) указывают скорее на вред от активной стратегии. Это первое рандомизированное исследование, в котором сравнивались инвазивные методы с консервативным ведением пациентов с АВМ.
В исследование, проведенное на базе 39 клинических центров 9 стран, включили взрослых пациентов с нелеченными АВМ без рентгенологических признаков перенесенных кровоизлияний. Все больные получали медикаментозную терапию, направленную на коррекцию клинических проявлений АВМ (головной боли, судорожных приступов и др.). Участников рандомизировали в соотношении 1:1 для применения различных методов облитерации АВМ или продолжения медикаментозной терапии. План вмешательств составляли индивидуально для каждого пациента по критериям, принятым в клинических центрах, в которых проводилось исследование. Применялись классические нейрохирургические подходы, эмболизация, стереотаксическая радиотерапия АВМ или комбинации методов.
Набор пациентов был остановлен в апреле 2013 г. в связи с достоверно повышенной смертностью и частотой инсульта в группе оперативной стратегии. На этот момент для анализа были доступны данные 226 участников за 33 мес наблюдения: 114 представителей интервенционной группы и 109 – группы консервативной терапии. Комбинированная первичная конечная точка (смерть или симптомный инсульт) наступила у 35 (30,7%) и 11 (10,1%) пациентов соответственно. Риск инсульта или смерти был существенно ниже при консервативном ведении больных по сравнению с таковыми при вмешательствах (ОР 0,27; 95% ДИ 0,14-0,54). Общее количество инсультов в интервенционной группе также было больше (45 vs 12; p<0,0001). Кроме того, у пациентов, которым проводилось активное лечение АВМ, чаще возникал неврологический дефицит, не обусловленный инсультом (14 vs 1; p=0,0008). По результатам 30 мес наблюдения, процент участников с плохими функциональными исходами по модифицированной шкале Рэнкин (≥2) был достоверно выше в интервенционной группе по сравнению с таковыми в группе консервативного лечения (46,2 vs 15,1%).
Таким образом, несмотря на тщательный отбор пациентов для выполнения вмешательств, активное лечение неразорвавшихся АВМ сопровождалось повышенным риском плохих исходов. Некоторые эксперты, комментируя результаты исследования ARUBA, считают, что долгосрочная польза от облитерации АВМ может перевесить краткосрочный вред. Однако трудно себе представить, какой должна быть польза в будущем, чтобы рисковать жизнями пациентов сейчас. Так или иначе, наблюдательная фаза исследования продлена для оценки отдаленных исходов.

Новое в эпилептологии
В апреле 2014 г. публикация в профильном международном журнале Epilepsia [2] вызвала в сообществе специалистов новые дискуссии. Эксперты Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE) изменили практическое определение заболевания, критерии установления первичного диагноза, а также впервые ввели понятие «разрешение эпилепсии».
В соответствии с определением 2005 г., для установления первичного диагноза эпилепсии необходимо было наличие двух неспровоцированных эпилептических приступов с интервалом более 24 ч. Однако такое определение не учитывало ситуации со стойким снижением судорожного порога и высоким риском рецидивов даже после первого припадка. Например, у больного может быть один неспровоцированный судорожный приступ в отдаленном периоде после инсульта, инфекции ЦНС или травмы. У таких лиц риск второго неспровоцированного приступа сопоставим с риском у пациентов, перенесших два неспровоцированных эпилептических приступа. Также не имеет смысла утверждать, что у больного имеет место эпилептический синдром, но нет эпилепсии.
Следуя такой логике, для того чтобы привести определение эпилепсии в соответствие с представлениями эпилептологов об эпилепсии, в 2014 г. рабочая группа ILAE предложила считать эпилепсией заболевание головного мозга, отвечающее следующим критериям:
• не менее двух неспровоцированных эпилептических приступов с интервалом более 24 ч;
• один неспровоцированный приступ и вероятность повторения приступов, близкая к общему риску рецидива (≥60%) после двух спонтанных приступов, в последующие 10 лет (например, пациент, перенесший первый судорожный приступ через месяц после инсульта);
• диагноз эпилептического синдрома (например, 13-летний пациент с первым судорожным припадком, у которого картина электроэнцефалограммы соответствует ювенильной миоклонической эпилепсии).
Традиционное определение эпилепсии не предусматривало снятия этого диагноза. В новом определении ILAE разрешение эпилепсии констатируют у лиц с детскими и юношескими эпилептическими синдромами при достижении более старшего возраста (они «перерастают» свою эпилепсию), а также при отсутствии эпилептических приступов в последние 10 лет у пациентов, не принимающих противосудорожные препараты на протяжении 5 лет. При этом указывается, что термин «разрешение» не идентичен понятиям «ремиссия» или «излечение». Для разных целей могут формулироваться и применяться различные практические определения. Тем не менее сама возможность снятия диагноза очень важна для многих пациентов.
Уже сейчас очевидно, что новое определение эпилепсии сложнее прежнего, но оно учитывает важные практические аспекты. Исследований с детальной оценкой риска рецидива проведено мало, поэтому в большинстве случаев диагноз эпилепсии по-прежнему будет основываться на регистрации двух неспровоцированных эпилептических приступов (этот критерий продолжает действовать при отсутствии достоверной информации о риске рецидивирования после первого припадка). По мере изучения риска рецидивирования при эпилепсии разной этиологии определение этого заболевания будет становиться все более точным.
В отечественной эпилептологии имеются свои достижения. Итогом многолетней деятельности Украинской противоэпилептической лиги стало утверждение Приказом МЗ Украины № 276 от 17.04.2014 г. унифицированных клинических протоколов первичной, экстренной, вторичной (специализированной) и третичной (высокоспециализированной) медицинской помощи взрослым и детям с эпилепсией. Собран первый в Украине реестр детей с эпилепсией. Пилотный проект стартовал в г. Киеве. Реестр содержит важную пополняемую информацию, позволяющую анализировать качество оказания специализированной медико-социальной помощи детям с эпилепсией: количество детей с разными типами эпилептических припадков и эписиндромами, результаты обследования, диагнозы, назначенное лечение, оценку его эффективности в динамике. Эта информация имеет большое значение для составления социальных программ обеспечения терапией детей с первичными и труднокурабельными формами эпилепсии, в частности для закупки оригинальных дорогостоящих противоэпилептических препаратов.

Мигрень
На горизонте – новый препарат для профилактической терапии мигрени
В исследовании II фазы [3] обнадеживающие результаты показал препарат гуманизированных моноклональных антител к пептиду, генетически связанному с кальцитонином (calcitonin gene-related peptide, CGRP). Этот нейротрансмиттер выделяется из периваскулярных волокон тройничного нерва и предположительно задействован в патогенезе мигрени. Низкомолекулярные антагонисты рецепторов CGRP в экспериментах демонстрировали эффективное подавление мигренозных атак, но их гепатотоксичность стала причиной прекращения исследований. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование II фазы, спонсируемое компанией-разработчиком препарата (Arteaus Therapeutics, США), включили 218 взрослых пациентов с диагнозом мигрени: 108 получали LY2951742 – моноклональные антитела к CGRP, 110 составили группу плацебо. Исходно участники исследования испытывали в среднем 7 атак мигрени в течение последних 28 дней. Исследуемый препарат вводили подкожно в дозе 150 мг каждые 2 нед в течение 12 нед, после чего пациентов наблюдали еще 12 нед для оценки возможных отдаленных побочных эффектов. На 3-й месяц лечения количество дней с эпизодами мигрени достоверно уменьшилось в группе экспериментального препарата: в среднем -4,2 по сравнению с -3,0 в группе плацебо. По количеству пациентов, у которых частота атак мигренозной боли уменьшилась более чем на 50%, препарат LY2951742 также достоверно превзошел плацебо. Частота нежелательных эффектов не отличалась в группах, их связь с приемом препаратов не установлена. Результаты исследования впервые подтвердили возможность специфической профилактики приступов мигрени препаратом, направленным на одну из предполагаемых причин патологии.
В сравнительном исследовании определена лучшая парентеральная терапия острых приступов мигрени в условиях отделения неотложной помощи. Внутривенные инъекции метоклопрамида превосходили по эффективности вальпроат и кеторолак.
Острые приступы мигрени с тошнотой и рвотой являются частой причиной обращений за неотложной медицинской помощью. До настоящего времени не было четких рекомендаций по выбору препаратов для купирования такой интенсивной головной боли. Изучались многие препараты – от простых аналгетиков до антиконвульсантов. В нескольких небольших открытых исследованиях внутривенные инфузии вальпроатов продемонстрировали эффективность, но никогда не сравнивались с другими лекарственными средствами.
В рандомизированном двойном слепом исследовании [4] 330 пациентов отделения неотложной помощи получали внутривенно вальпроат (1000 мг), метоклопрамид (10 мг) или кеторолак (30 мг). Исходная интенсивность боли по 10-балльной вербальной шкале составляла у всех участников ≥7 баллов. Очень немногие из участников данного исследования принимали профилактическую терапию мигрени. В результате назначенного лечения через 1 ч после инъекций боль уменьшилась на 2,8 балла в группе вальпроата, 3,9 балла в группе кеторолака и 4,7 балла в группе метоклопрамида. В группе вальпроата отмечалось большее количество пациентов, которые нуждались в дополнительных болеутоляющих препаратах: 69 vs 52% в группе кеторолака и 33% в группе метоклопрамида. При этом 61% пациентов, получавших метоклопрамид (не зная об этом, ведь исследование было слепым), пожелали, чтобы при будущих приступах им вводили это же самое лекарство. В группах вальпроата и кеторолака пациентов, довольных эффектом, было 26 и 40% соответственно.
На данный момент это самое большое контролируемое исследование, в котором сравнивались препараты для купирования приступов мигрени. Антиконвульсант вальпроат, который раньше считался эффективной терапией, не оправдал ожиданий, более того, доступный и проверенный метоклопрамид превзошел препараты сравнения по всем оцениваемым исходам. В то же время результаты исследования еще раз обращают внимание на недостаточную эффективность всех имеющихся лекарственных средств для купирования тяжелых приступов, поскольку даже после назначения дополнительных быстродействующих препаратов немногие пациенты в течение следующих суток полностью избавлялись от головной боли: 4% в группе вальпроата, 11% в группе метоклопрамида и 16% в группе кеторолака.
В настоящее время готовятся к публикации новые рекомендации Американского общества головной боли (AHS) по терапии острых приступов мигрени.
Они будут основываться на обзоре доказательной базы, который был обновлен впервые в 2000 г. и уже опубликован 20 января 2014 г. в профильном издании Headache [5]. За 14 лет было проведено много исследований, результаты которых позволяют сформулировать обоснованные рекомендации по выбору препаратов, лекарственных форм и путей введения для более эффективного прерывания мигренозных атак. Первую линию терапии по-прежнему будут составлять триптаны и нестероидные противовоспалительные препараты.

Другие исследования, которые в ближайшем будущем могут повлиять на подходы к ведению больных неврологического профиля
Преодоление леводопа-фобии?
Результаты многолетнего исследования PD MED [6] реабилитировали золотой стандарт терапии болезни Паркинсона (БП). В последнее время не прекращались дискуссии относительно оптимальной стартовой терапии БП. Свои преимущества и недостатки имеют и традиционная леводопа, и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), и другие противопаркинсонические препараты. В последние два десятилетия отмечается так называемый феномен леводопа-фобии – избегание леводопы как врачами, так и пациентами из-за боязни побочных эффектов, моторных осложнений (флуктуаций и дискинезий). Как считают некоторые зарубежные эксперты, такая негативная тенденция вызвана агрессивным маркетингом новых классов противопаркинсонических препаратов.
В открытом рандомизированном сравнительном исследовании в условиях повседневной практики 1620 пациентов с впервые установленным диагнозом БП получали АДР (n=632), ингибитор моноаминоксидазы В (ИМАО, n=460) или леводопу (n=528). В качестве первичного исхода оценивали двигательный статус больных по опроснику PDQ-39. Медиана наблюдения составила 3 года. Общая оценка мобильности пациентов по PDQ-39 за первые 7 лет была на 1,8 балла лучше в группе леводопы по сравнению с другими двумя вариантами стартовой терапии (различия статистически достоверны). В течение 7 лет леводопа оставалась лучшим вариантом лечения, незначительно отличались по эффективности стратегии с ИМАО и АДР. Оценка качества жизни больных также показала преимущества стартовой леводопа-терапии. Частота развития деменции, количество госпитализаций и обращений за медицинской помощью, а также смертность не отличались в группах, хотя дизайн исследования не предусматривал статистического сопоставления этих исходов. Зато впечатляют различия в показателях частоты прекращения лечения по причине побочных эффектов: 28% в случае терапии АДР, 23% в группе ИМАО и всего 2% в группе леводопы.
Возможно, результаты этого исследования заставят многих врачей и пациентов пересмотреть свое отношение к леводопе. Они показали, что все классы препаратов, используемые для начальной терапии БП, сопоставимо эффективны и что раннее назначение леводопы также имеет свои терапевтические преимущества, кроме того, леводопа лучше переносится.

Внутривенная и пероральная терапия кортикостероидами одинаково эффективна при обострениях рассеянного склероза
Пациенты с обострениями рассеянного склероза (РС), нарушающими функционирование и качество жизни, обычно получают пульс-терапию высокими дозами кортикостероидов. Как правило, назначаются внутривенные инфузии метилпреднизолона по 1000 мг/сут в течение 3-5 дней. Для экономии средств и времени некоторые врачи назначают метилпреднизолон в эквивалентной дозе для перорального приема, например 20 таблеток по 20 мг/сут в день на протяжении 3-5 дней. Однако до настоящего времени эффективность такого подхода не была изучена.
В многоцентровом двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном исследовании [7] у 49 пациентов с обострениями РС средней тяжести сравнивали 2 режима терапии метилпреднизолоном: 3 дня по 1000 мг/сут внутривенно и 3 дня по 1250 мг/сут перорально. Статистическая мощность исследования позволяла выявить различия между группами в 1 балл по шкале EDSS. Среди 44 пациентов, завершивших исследование, среднее улучшение за 4 нед по шкале EDSS составило -1,13 балла в группе внутривенной терапии и -1,06 балла при пероральном приеме метилпреднизолона (различия в 0,07 балла не были достоверными). Процент участников с улучшением на 1 балл и выше также не отличался в группах внутривенной и пероральной терапии: 39 vs 46% в 1-ю неделю лечения, 65 vs 68% в 4-ю и 70  vs 73%  в 12-ю. Улучшение в очагах дегенерации, накапливающих гадолиний, по данным МРТ, также было сопоставимым: 13 vs 22% в 1-ю неделю и 22 vs 26% в 4-ю.
В этом небольшом исследовании получены доказательства I класса сопоставимой эффективности внутривенной и пероральной кортикостероидной терапии в эквивалентных дозах. Оба режима лечения в одинаковой мере влияли на функциональный статус пациентов с обострениями РС средней тяжести, но пероральный прием удобнее для амбулаторной терапии.

Витамин Е эффективно замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера
В предыдущих исследованиях антагонист NMDA-рецепторов мемантин и витамин Е (альфа-токоферол) продемонстрировали эффективность при лечении пациентов с умеренно тяжелыми и тяжелыми проявлениями болезни Альцгеймера (БА). Однако многие исследования мемантина у больных с начальными формами патологии показали нейтральный результат. Витамин Е в качестве профилактики возрастных нарушений памяти у условно здоровых лиц и при умеренных когнитивных расстройствах также не замедлял прогрессирования до БА.
В крупном двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании, проведенном на базе 14 центров медицинской помощи ветеранам в США [8], изучались эффекты приема высоких доз витамина Е (2000 МЕ/сут), мемантина (20 мг/сут), а также комбинации этих препаратов в качестве дополнения к стабильным дозам ингибиторов ацетилхолинэстеразы. В исследование включили 613 пациентов (97% мужчин) с диагнозом легкой или умеренно тяжелой БА (оценка по тесту MMSE 12-26), которые уже принимали донепезил (65%), галантамин (32%) или ривастигмин (3%).
За средний период наблюдения 2,27 года в группе витамина Е отмечалось достоверное замедление функционального ухудшения на 19% (на 3,15 балла по опроснику ADCS-ADL) по сравнению с группой плацебо. Мемантин не оказывал существенного влияния на исходы. В группе комбинированной терапии наблюдался парадоксально меньший эффект, чем в группе монотерапии витамином Е. Объяснения этому до сих пор нет. Взаимодействия между мемантином и альфатокоферолом, которые могли бы повлиять на антиоксидантные свойства последнего, в научной литературе не описаны. Так или иначе, витамин Е подтвердил способность замедлять прогрессирование БА при хорошей переносимости лечения, не учитывая результаты некоторых исследований, в которых наблюдалась более высокая смертность на фоне приема витамина Е. Более длительное сохранение когнитивного функционирования в группе витамина Е приводило к уменьшению потребности пациентов в посторонней помощи, а следовательно, к уменьшению затрат на уход. С учетом невысокой стоимости препаратов витамина Е целесообразно рекомендовать назначение этого антиоксиданта для длительного приема, начиная со стадии умеренных когнитивных нарушений.

Литература
1.    Mohr J.P. et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): A multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet Volume 383, No. 9917, p. 614-621, 2014 Feb 15.
2.    Fisher R.S. et al. A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014 Apr 14; 55: 475.
3.    Dodick D.W. et al. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2014 Sep; 13: 885.
4.    Friedman B.W. et al. Randomized trial of IV valproate vs metoclopramide vs ketorolac for acute migraine. Neurology 2014 Feb 12.
5.    Marmura M.J. et al. The Acute Treatment of Migraine in Adults: The American Headache Society Evidence Assessment of Migraine Pharmacotherapies Headache Issue Volume 55, Issue 1, pages 3-20, January 2015.
6.    PD MED Collaborative Group. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease (PD MED): A large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet 2014 Jun 11.
7.    Ramo-Tello C. et al. A randomized clinical trial of oral versus intravenous methylprednisolone for relapse of MS. Mult Scler 2014 May; 20: 717.
8.    Dysken M.W. et al. Effect of vitamin E and memantine on functional decline in Alzheimer disease: The TEAM-AD VA cooperative randomized trial. JAMA 2014 Jan 1; 311: 33.

Подготовил Дмитрий Молчанов