Зміни у підходах до лікування вузлів та раку щитоподібної залози

Огляд рекомендацій Американської тиреоїдної асоціації (2015)
щодо ведення дорослих пацієнтів з тиреоїдними вузлами
та диференційованим раком щитоподібної залози

Проблема тиреоїдних вузлів та пухлин, які складають групу найпоширеніших захворювань людини, продовжує викликати надзвичайний інтерес усіх авторитетних світових наукових асоціацій та товариств. Справа не лише в поширеності цієї патології, а й у соціально-економічному аспекті питання. Адже дрібне вогнищеве ураження щитоподібної залози (ЩЗ), яке не загрожує здоров’ю та життю, можна виявити майже у всіх дорослих людей, що викликає слушне запитання: «Чи не є такий стан організму різновидом норми?».
З іншого боку – стає реальністю можливість діагностування раку ЩЗ у 3-5% населення, його зростання є найбільш швидким серед іншої онкопатології, цей різновид раку загрожує стати найпоширенішим у жінок і є потенційно смертельною хворобою, хоча й не має клінічних відмінностей від доброякісних та безпечних тиреоїдних вузлів, а ризик смерті характерний лише для 1% пухлин.

С.М. Черенько

У США щороку діагностується більше 60 тис. нових випадків тиреоїдного раку, витрачаються десятки мільярдів доларів на вивчення проблеми, лікування та моніторинг пролікованих пацієнтів, але кількість померлих не зростає протягом останніх десятиріч і становить 3-5 на 1 млн населення. Медицина та суспільство постали перед питанням, як позбавити людину ризиків, пов’язаних з онкологічною складовою диференційованого раку ЩЗ (ДРЩЗ), не завдавши їй шкоди через надмірне (або й зовсім непотрібне) обстеження та лікування.
В останньому номері найавторитетнішого світового журналу з проблем патології ЩЗ Thyroid за 2015 р. будуть оприлюднені новітні рекомендації Американської тиреоїдної асоціації (АТА) щодо діагностики та лікування дорослих із вузлами та ДРЩЗ, підготовлені групою американських фахівців із залученням спеціалістів з Канади, Франції та Італії [1]. Рекомендації вже доступні в електронному вигляді, їх розіслано для схвалення цілою низкою національних товариств та асоціацій (в тому числі Українською асоціацією ендокринних хірургів), а тому є змога завчасно ознайомити з ними українську аудиторію зацікавлених лікарів та пацієнтів.
Після виходу в світ оновлених (2009) рекомендацій АТА стосовно лікування тиреоїдних вузлів та ДРЩЗ минуло 6 років, за які відбулися суттєві зміни як у розумінні патогенезу цих захворювань, так і міцної доказової бази щодо ефективності окремих видів діагностичних та лікувальних заходів [2]. Продовжує швидко зростати захворюваність на ДРЩЗ – ​від 37200 нових випадків у США на момент виходу попередніх рекомендацій у 2009 р. до 63 тис. випадків у 2014 р., що становить 14,5 на 100 тис. населення. Проте це зростання викликано переважно маленькими папілярними формами раку менше 1 см у діаметрі, які виявлялися в 1989 р. у 25% випадків, а в 2009 р. – ​у 39%.
Оскільки ЩЗ розташована поверхнево, вона є добре доступною для візуалізації за допомогою ультразвукового дослідження. Сучасна апаратура дає змогу розпізнавати вузли розміром всього 1-2 мм та проводити їх біопсію для виключення раку. Та постає інше запитання: чи взагалі слід це робити?
Виявилось, що агресивна діагностична тактика, спрямована на виявлення вузлів у ЩЗ за допомогою скринінгового ультразвукового сканування шиї, призводить до виявлення величезного числа вогнищевих утворень, більшість з яких не несуть жодної загрози для життя та здоров’я пацієнта. Зокрема, при автопсійному дослідженні у 10-30% хворих, що померли від будь-яких причин, знаходять прихований ДРЩЗ, але клінічно значущий рак розвивається не більш ніж в одному випадку з 1 тис. мікрокарцином. У цілому ризик для життя існує не більш ніж у 10% пацієнтів з встановленим діагнозом раку ЩЗ. Але не маючи змоги спрогнозувати поведінку пухлини в майбутньому, лікарі піддають більшість таких пацієнтів радикальному та досить травматичному хірургічному лікуванню – ​тиреоїдектомії. Більш того, трапляються випадки, коли тиреоїдектомію виконують помилково за відсутності малігнізації вузла, про що стає відомо лише під час заключного гістологічного дослідження операційного матеріалу. Склалася парадоксальна ситуація, коли велику кількість пацієнтів ми піддаємо більшому ризику ускладнень лікування, аніж сама хвороба. Отже, говорячи про вогнищеву патологію ЩЗ, можна з упевненістю стверджувати, що розвиток візуалізуючих діагностичних технологій значно випереджає потребу в цьому. Крім шкоди для пацієнта агресивна діагностична та лікувальна тактика вогнищевих утворень ЩЗ призводить до значного зростання видатків для систем охорони здоров’я. Прогнозується, що до 2019 р. щорічні витрати на спостереження та лікування раку щитовидної залози в США зростуть з нинішніх 3,5 до 20 млрд доларів. Це дуже великі кошти навіть для США, не кажучи про Україну, враховуючи, що смертність від ДРЩЗ становить лише 3-5 випадків на 1 млн населення та не зросла за останні десятиріччя.
Беручи до уваги низьку вірогідність швидкого прогресування раку ЩЗ, японські вчені ще в 2010 р. переглянули традиційні підходи до лікування цієї патології. Поштовхом до впровадження таких змін у тактиці лікування стали результати тривалих спостережень (понад 10 років) у групі з більш ніж 1200 хворих на ДРЩЗ, які показали, що лише 5-6% па­цієн­тів за такий значний період часу демонструють ознаки прогресії раку ЩЗ і потребують хірургічного лікування. При цьому частота рецидивів після операції серед пацієнтів, яким виконали хірургічне лікування через 3-5 років після встановлення діагнозу раку ЩЗ, виявилася незначною. Таким чином, при застосуванні очікувальної тактики у 94% випадків оперативне втручання не потрібне, а в разі необхідності його проведення прогноз виживаності пацієнтів майже не погіршувався. В результаті в Японії були затверджені національні клінічні рекомендації, що передбачають можливість спостереження за пацієнтами з високо­диференційованими мікрокарциномами, що не мають ознак агресивного росту і метастазів у лімфовузли шиї. Наразі це стосується хворих віком понад 60 років з розмірами пухлини до 1 см. Більш агресивний перебіг ДРЩЗ у дітей та більші ризики застосування радіоактивного йоду з огляду на можливість розвитку інших злоякісних пухлин у майбутньому стали основними викликами для прийняття окремих рекомендацій АТА для дітей, що вже опубліковані в 2015 р. [3].
Отже, на сьогодні візуалізація вузлів ЩЗ та лімфатичних вузлів шиї не є проблемою. Більш актуальне завдання – ​д­ифе­ренціювати безпечні інтратиреоїдні вузлики від ракових пухлин ЩЗ, а в разі підтвердження діагнозу онкологічного захворювання – ​розрізнити пухлину, що являє собою безпечне повільно зростаюче новоутворення, від агресивного із загрозою для життя.
Вирішити цю проблему дозволяє генетичне дослід­ження цитологічного матеріалу. Нещодавно на ринку розвинених країн з’явились набори для молекулярно- біологічних і генетичних досліджень утворень ЩЗ: «панель найбільш частих мутацій, що призводять до раку щитоподібної залози» (Mutational analysis panel) і «класифікатор експресії генів» (Gene expression classifier). Перший включає в себе комплекс реагентів для виявлення в пункційному матеріалі вузла ЩЗ семи найпоширеніших онкогенних мутацій: KRAS, BRAF, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3 та PAX8/PPARγ, що випускається серійно у вигляді комерційних наборів AFIRMA. Другий передбачає визначення експресії 167 найбільш відповідальних за тиреоїдний канцерогенез генів з розрахунком специфічного генетичного профілю шляхом застосування також стандартизованого набору. Якщо мають місце дві та більше мутацій, ризик агресивного раку вважається високим, що вимагає застосування активної лікувальної тактики. Виявлення найбільш частих мутацій на практиці дозволяє вдвічі зменшити кількість невиправданих оперативних втручань на ЩЗ. При поєднанні обох методів точність діагностики зростає. Через високу вартість ці дослідження поки що є малодоступними, але, безсумнівно, за ними – ​майбутнє. На сьогодні їх починають активно впроваджувати в країнах із розвиненою страховою медициною (США, країни Європи). Більш того, за останній рік з’явилися повідомлення про підвищення точності (насамперед специфічності) генетичних методів діагностики раку за рахунок розширення панелі мутацій з 7 до 15 – ​новий набір реагентів дозволяє з точністю 92% встановлювати діагноз раку серед тиреоїдних вузлів шляхом пункційної біопсії з подальшою молекулярною діагностикою.
Щодо лікувального етапу в контролі над ДРЩЗ, то триває дискусія навколо необхідності виконання в усіх випадках папілярного та фолікулярного раку ЩЗ тотальної тиреоїдектомії, центральної дисекції шиї, а також визначення показань до латеральної ди­секції лімфатичних колекторів шиї. Причиною для суперечок є не стільки переваги від агресивного хірургічного лікування, скільки ризик специфічних хірургічних ускладнень, насамперед ушкоджень гортанних нервів та прищитоподібних залоз. Раціоналізм такого диспуту підтверджується відомостями, що велика частка операцій з приводу ДРЩЗ виконується малодосвідченими хірургами (кількість таких щорічних операцій не перевищує 5-10 випадків), навіть у США та Канаді. Накопичено чимало доказів побічної дії радіоактивного йоду, не тільки у вигляді ушкодження слинних залоз, а й зростання частоти інших онко­логічних захворювань (лейкози, рак сечового міхура, легень, молочних і слинних залоз) протягом життя пацієнта. Не припиняються пошуки ефективних таргетних препаратів (переважно мультикіназних інгібіторів), націлених на обрив молекулярних шляхів прогресії ракової пухлини.
Всі ці дані стимулювали визначення найважливіших клінічних питань, на які авторитетні фахівці міжнародної робочої групи, спираючись на світовий досвід та об’єктивні факти доказової медицини, спробували дати відповідь у новітніх рекомендаціях АТА. Вони мають стати основним настановним документом для ендокринологів, хірургів, сімейних лікарів, який прийде на зміну відомим об’єднаним рекомендаціям Американської асоціації клінічних ендокринологів і ендокринних хірургів, Європейської тиреоїдної асоціації та Італійської асоціації клінічних ендокрино­логів, що були оприлюднені у 2010 р. [4].
Загалом нові настанови АТА містять 101 рекомендацію і розподілені на три підрозділи (А – ​стосовно тирео­їдних вузлів, рекомендації 1-31; В – ​щодо початкового лікування ДРЩЗ, рекомендації 32-61; С – ​стосовно оптимальних режимів тривалого моніторингу та лікування персистенції або рецидивів раку, рекомендації 62-101). Окремий підрозділ D спрямований на визначення основних напрямів досліджень у майбутньому.
Не ставлячи за мету повністю висвітлити всі аспекти нових рекомендацій АТА (матеріал викладено на 411 стор.!), хотілося б ознайомити лікарів і пацієнтів з найважливішими моментами цього документа.
Виникає певний конфлікт між існуючими рекомендаціями Європейської тиреоїдної асоціації (ЕТА‑2006 [5]), за якими вже звикли працювати вітчизняні фахівці, та новими рекомендаціями АТА‑2015. Останні є набагато ліберальнішими за низкою визначень:
1) показання до пункційної біопсії (за ЕТА‑2006, будь-який вузол більше 1 см, або менший – ​у групах ризику);
2) показання до хірургічного втручання за ознак цитологічної підозри на рак або атипії тиреоїдного епітелію (за АТА‑2015 припускається можливість спостереження без операції навіть при доведеному неагресивному ДРЩЗ, не кажучи вже про 3-4 класи системи Bethesda‑2009);
3) показання до виконання тотальної тиреоїдектомії (за ЕТА‑2006, для будь-якого раку ЩЗ, а за АТА‑2015 – ​можливість лобектомії зберігається для неагресивного тиреоїдного раку T2N0M0);
4) показання до центральної та латеральної дисекції лімфатичних колекторів шиї (за АТА‑2015, тільки при доведених цитологічно або гістологічно метастазах, мікрометастази центральної групи не вважаються загрозливими для життя);
5) показання до застосування лікувальної дії радіоактивного йоду‑131 (за ЕТА‑2006, його можна було уникнути тільки в групі дуже низького ризику – ​солітарна інтратиреоїдна мікрокарцинома без метастазів у пацієнтів старше 18 років, а за АТА‑2015 – ​навіть при інтратиреоїдній пухлині менше 4 см або мікрометастазах папілярного раку ЩЗ у центральну групу лімфатичних вузлів можна утриматись від призначення радіойод- абляції);
6) показання до супресивної терапії та цільові рівні тирео­тропного гормона при застосуванні супресивної терапії препаратами тироксину у хворих різних категорій ризику (АТА‑2015 наголошують на ретельному вивченні серцево-судин­них ризиків при лікуванні тироксином);
7) критерії післяопераційної оцінки стану хвороби пролікованих пацієнтів із ДРЩЗ (ЕТА‑2006 рекомендували досягнення нульового базального та стимульованого тиреоглобуліну сироватки для визнання пацієнта здоровим, а АТА‑2015 вважають доцільним оцінювати критерії одужання відповідно до вихідного статусу (категорія ризику: низька, проміжна, висока) та відповіді на лікування (відмінна, проміжна, біохімічно неповна, структурно неповна), а потім робити висновки щодо подальшого моніторингу та необхідного лікування; самі показники цільового рівня тиреоглобуліну суттєво пом’якшені);
8) запроваджується принципово нове поняття: динамічна стратифікація (переоцінка) ризику рецидивів відповідно до первинного статусу та відповіді на лікування. Це регламентує прискіпливість подальших діагностично-лікувальних заходів та визначає актуальний ризик рецидиву та смерті;
9) чітко окреслюється перелік адекватних заходів у випадку рецидиву або персистенції захворювання, визначаються показання до повторних операцій чи малоінвазивних маніпуляцій, а також застосування нових таргетних хіміотерапевтичних препаратів.
Думка автора цього огляду не зажди збігається з викладеним матеріалом, але потрібно зважати на зміст та раціональність цих рекомендацій з позицій соціальної користі та в масштабі країни, а не з погляду окремого спеціалізованого медичного закладу. Подальше вивчення цих рекомендацій, графічного матеріалу, на який є посилання в тексті (таблиці та рисунки), а також пояснень до них буде можливим через інтернет або друкований варіант. Сподіваюся, що кожен лікар вважатиме найвищою метою не зашкодити пацієнту з вузловим утворенням у ЩЗ, вчасно діагностувати або запідозрити агресивний перебіг захворювання, виявити рак серед вузлів та обрати адекватне його лікування, зваживши користь і потенційні ризики для здоров’я та життя, погіршення соціального статусу та навіть збанкрутування (про що попереджають американські автори). Тільки за умови балансу цих критеріїв можна обрати правильний шлях до лікування цієї надзвичайно поширеної хвороби людини.

[A] Тактика ведення пацієнтів з вузлами ЩЗ

Рекомендація 1. Скринінг раку за сімейного анамнезу ДРЩЗ може дозволити виявити захворювання на ранньому етапі, але неможливо визначити, чи дозволить рутинна сонографія покращити прогноз.
Рекомендація 2. Першим лабораторним кроком у дослід­женні пацієнтів із вузлами в ЩЗ має бути визначення рівня ТТГ у крові. За субнормального рівня – ​радіоізотопна сцинтиграфія (бажано І‑123) повинна застосовуватися як початкове обстеження, а в разі нормального або підвищеного – ​не повинна.
Рекомендація 4. Робоча група не може ані порадити, ані заперечити рутинне визначення кальцитоніну сироватки в пацієнтів з тиреоїдними вузлами (немає рекомендацій, недостатня доказова база).
Рекомендація 5. Вогнищеве накопичення ізотопу за використання позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з флуородезоксиглюкозою (F‑18) у хворих із сонографічно визначеними вузлами в ЩЗ вказує на високу імовірність раку та потребує тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії (ТАПБ). Дифузне накопичення ізотопу за клінічних ознак хронічного тиреоїдиту не потребує подальшого візуалізаційного обстеження.
Рекомендація 6. Сонографія ЩЗ та лімфатичних вузлів шиї є обов’язковим дослідженням усіх пацієнтів з підозрою на вузли в ЩЗ.
Рекомендація 7. ТАПБ є процедурою вибору за наявних вузлів у ЩЗ, коли це клінічно обґрунтовано.
Рекомендація 8. Діагностична ТАПБ рекомендується (детальні показання викладені в таблиці 6 та рисунку 2 цих рекомендацій): а) для вузлів >1 см з високим ступенем сонографічної підозри на рак; b) для вузлів >1 см з проміжним ступенем сонографічної підозри на рак; с) для вузлів >1,5 см з низьким ступенем сонографічної підозри на рак.
Діагностична ТАПБ може бути показаною: d) для вузлів >2 см з дуже низьким ступенем сонографічної підозри на рак (наприклад, губчастої структури); спостереження без ТАПБ може бути виправданою опцією.
Діагностична ТАПБ не показана: е) для тих вузлів, що не відповідають зазначеним вище критеріям; f) для суто кістозних вузлів.
Рекомендація 9. Цитологічний висновок після ТАПБ має відповідати класифікації Bethesda System (2009) (табл. 7).
Рекомендація 10: а) неінформативні результати ТАПБ потребують повторної біопсії під контролем ультразвукового дослідження (УЗД) та з оцінкою препаратів на місці; b) повторні неінформативні висновки цитологічного дослідження за наявності підозрілих сонографічних зразків вузлів ЩЗ потребують ретельного спостереження або хірургічного видалення; с) також хірургічний варіант лікування слід розглядати при повторних неінформативних цитологічних висновках, коли існують клінічні фактори ризику або ріст вузлів більше 20% у двох вимірах.
Рекомендація 12. У випадку цитологічного підтверд­ження раку ЩЗ рекомендується хірургічне лікування.
Активне спостереження може розглядатись як альтернатива для негайної операції, якщо: а) пацієнт має пухлину дуже низького ризику (наприклад, папілярну мікрокарциному без інвазії та метастазів, а також за відсутності морфологічних чи генетичних ознак агресивності захворювання; b) пацієнт належить до групи високого хірургічного ризику через супутні захворювання; с) пацієнт має відносно коротку очікувану тривалість життя (через тяжкі хвороби або дуже похилий вік); d) пацієнт має більш нагальні медичні проблеми терапевтичного або хірургічного профілю.
Рекомендація 13. Якщо пацієнтові планують проводити молекулярно-генетичні дослідження пухлин ЩЗ, його слід попередити про певні обмеження та невизначеності методики.
Рекомендація 14. Генетичні дослідження мають виконуватись лише в сертифікованих відповідним чином лабо­рато­рі­ях.
Рекомендація 15. Для пацієнтів з цитологічним результатом, що відповідає Bethesda 3 (AUS/FLUS), після вивчення всіх клінічних та сонографічних даних має бути прийнято рішення щодо повторної ТАПБ, молекулярно-генетичного тестування з метою обрання тактики спостереження або діаг­ностичної операції. Таке рішення обговорюється з пацієнтом з урахуванням його особистої думки.
Рекомендація 16. Для вузлів ЩЗ із цитологічним висновком категорії Bethesda 4 (FN/SFN) типовим та випробуваним тактичним рішенням є діагностична хірургічна операція, однак застосування молекулярно-генетичного тестування також доцільне для вибору належного лікування. Якщо останнє є неможливим або його результат залишається невизначеним, хірургічна операція може бути запропонована.
Рекомендація 17. Для тиреоїдних вузлів 5 категорії (підозра на рак) слід застосовувати хірургічний підхід, як і у випадку раку ЩЗ, залежно від клініко-сонографічних критеріїв, переваг хворого та результатів молекулярного тестування на мутації. Панель мутацій також може бути застосована, якщо це впливає на обсяг хірургічного лікування.
Рекомендація 19. Коли хірургічне лікування обирається для пацієнтів з невизначеними за цитологічними даними вузлами, гемітиреоїдектомія має бути початковим обсягом операції, якщо вузол є поодиноким.
Рекомендація 20. Перевагу тотальній тиреоїдектомії слід віддавати у випадках підвищеного ризику злоякісності за наявності вузлів невизначеного діагнозу з певною підозрою на рак, коли присутні сонографічні риси раку, розміри більше 4 см, або у пацієнтів із сімейним анамнезом тиреоїдного раку, опроміненням у минулому, коли фінальний діагноз ДРЩЗ буде вимагати виконання остаточної тиреоїдектомії. Також тотальну тиреоїд­ектомію доцільно застосовувати у хворих з двобічними вузлами ЩЗ, супутніми тяжкими захворюваннями або якщо вони самі наполягають на повному видаленні ЩЗ.
Рекомендація 21: а) пацієнти з множинними вузлами ЩЗ >1 см мають досліджуватись так само, як і пацієнти з поодиноким вузлом >1 см; b) у виборі вузлів для ТАПБ слід керуватися сонографічними ознаками, а не розмірами; с) якщо жоден з вузлів не має ознак злоякісності, ТАПБ слід виконати для домінуючих вузлів більше 2 см та надалі керуватись сонографічним спостереженням.
Рекомендація 22. За супресованого рівня ТТГ тиреоїдна автономія може існувати, і після сцинтиграфії ЩЗ слід виконувати ТАПБ для «холодних» вузлів та тих, що мають підозрілі сонографічні риси.
Рекомендація 24. Тиреоїдні вузли, що не відповідали показанням для ТАПБ при первинному огляді, потребують динамічного спостереження з періодичністю 6-24 місяці залежно від сонографічних критеріїв ризику злоякісності.
Рекомендація 25. Супресивна терапія тироксином для доброякісних вузлів ЩЗ загалом не рекомендується через переважання потенційної шкоди для здоров’я над очікуваним ефектом.
Рекомендація 26. Для кожного індивідуума з добро­якісними тиреоїдними вузлами потрібно забезпечити належне вживання йоду, а якщо є підозра на неадекватне забезпечення ним, слід рекомендувати щоденне вживання 150 мкг йодиду.
Рекомендація 27. Хірургічне лікування може розглядатись у пацієнтів з доброякісними вулами ЩЗ, що викликають компресійні симптоми, розміром >4 см або з огляду на клінічні застереження. Повільно зростаючі доброякісні вузли загалом можуть перебувати під спостереженням і не вимагати операції.
Рекомендація 28. Кістозні вузли, що відновлюються після пункції, мають розглядатись як показання до хірургічного лікування або склерозування етанолом, якщо викликають компресійні симптоми або становлять косметичні вади. Асимптомні можуть спостерігатись консервативно.
Рекомендація 30. ТАПБ тиреоїдних вузлів за відповідними показаннями слід проводити у вагітних, що мають еутиреоїдний стан.
У випадку пригніченого ТТГ, що триває після 16 тижнів гестації, ТАПБ варто відкласти на період після пологів та припинення лактації.
Рекомендація 31: а) якщо папілярний рак ЩЗ діагностується під час вагітності та не має ознак інвазії, ураження лімфатичних вузлів і тенденції до зростання, лікування може бути відкладено і проведено після пологів; в іншому разі операція має бути виконана до 24-26 тижнів вагітності; якщо рак виявлено в другій половині вагітності та він є стабільним за сонографією, його лікування може бути відтерміновано до післяпологового періоду; b) у вагітних з діагностованим або запідозреним папілярним раком ЩЗ терапію тиреоїдними гормонами слід контролювати за цільовим рівнем ТТГ 0,1-1,0 мОд/л, якщо вона взагалі потрібна.

[B] Диференційований рак ЩЗ: рекомендації щодо початкового лікування

Головною метою початкового лікування ДРЩЗ вважаються покращення загального та хворобоспецифічного виживання, зменшення ризику персистенції та рецидивів захворювання і пов’язаної з цим шкоди для здоров’я, забезпечення точного студіювання хвороби та визначення групи ризику з одно­часною мінімізацією ризиків самого лікування та застосування зайвих лікувальних процедур.
Рекомендація 32: а) передопераційне УЗД шийних лімфатичних вузлів (особливо латеральних колекторів шиї) обов’язкове для всіх пацієнтів, що йдуть на операцію з приводу раку чи підозри на рак ЩЗ; b) ТАПБ під контролем УЗД лімфатичних вузлів шиї більше 8-10 мм слід робити всім пацієнтам для визначення тактики лікування; с) доцільно додатково визначати рівень тирео­глобуліну (ТГ) біохімічним методом у змивах голки після пункції лімфатичних вузлів для додаткової оцінки їх можливого метастатичного ураження.
Рекомендація 33. Комп’ютерна або магнітно-резонансна томографія (КТ, МРТ) рекомендується для перед­операційної оцінки лімфатичних вузлів за підозри на агресивний варіант раку чи при збільшених лімфатичних вузлах.
Рекомендація 35: а) для всіх пацієнтів з раком ЩЗ більше 4 см або клінічними ознаками інвазії, наявними метастазами в лімфовузли шиї або дистантними метастазами показано виконання тотальної тиреоїд­ектомії з максимально можливим видаленням осередків пухлини; b) для пацієнтів з ДРЩЗ >1 см та <4 см групи низького ризику без екстратиреоїдної інвазії та клінічно визначених метастазів до лімфатичних вузлів (cN0) достатнім обсягом лікування може стати гемітиреоїдектомія (лобектомія), якщо лікувальна команда не наполягатиме на тотальній тиреоїдектомії задля забезпечення можливості проведення терапії радіоактивним йодом та спостереження за рівнем ТГ; с) для пацієнтів із ДРЩЗ <1 см без інвазії та метастазів або ураження контрлатеральної частки достатнім обсягом операції є лобектомія, якщо відсутні інші показання до тиреоїдектомії, а також не було опромінення голови та шиї у минулому, сімейного анамнезу раку ЩЗ і немає клінічно визначених шийних метастазів.
Рекомендація 36: а) лікувальна центральна дисекція лімфовузлів шиї (VI компартмент) має виконуватись додатково до тиреоїдектомії у разі наявних клінічно визначених метастазів центральної групи лімфатичних вузлів; b) профілактична центральна дисекція шиї має виконуватись навіть за відсутності визначених метастазів у VI лімфатичному колекторі у разі інвазивного росту, великих пухлин (Т3-Т4), наявних латеральних шийних метастазів або необхідності визначити подальші лікувальні кроки; с) тиреоїдектомія без профілактичної центральної дисекції може бути достатнім обсягом операції у випадку неінвазивних невеликих інтратиреоїдних папілярних пухлин без клінічно визначених метастазів та в більшості випадків фолікулярного РЩЗ.
Рекомендація 37. Лікувальна терапевтична латеральна дисек­ція шиї має виконуватись за доведених біопсією метастазів у ІІ-V колекторах шиї.
Рекомендація 38. Остаточна (завершальна) тиреоїд­ектомія після операції в обсязі лобектомії має проводитися для тих пацієнтів, кому тотальна тиреоїдектомія мала бути призначена за відомого діагнозу перед операцією. Лобектомія може бути достатньою для пацієнтів низького ризику.
Абляція радіоактивним йодом для досягнення ефекту остаточної тиреоїдектомії після лобектомії не проводиться.
Рекомендація 39. Перед операцією пацієнт має бути поінформований з приводу специфічних хірургічних та анестезіологічних ризиків, включаючи ушкодження гортанних нервів та прищитоподібних залоз.
Рекомендація 40. Всі пацієнти мають пройти оцінку голосової функції перед операцією.
Рекомендація 41. Ларингоскопія має бути проведена всім пацієнтам з порушенням голосової функції, операціями на шиї чи верхній частині грудної клітки, розташуванням ракової пухлини в задній частині ЩЗ із можливою інвазією або наявними метастазами центрального компартменту.
Рекомендація 42: а) візуальна ідентифікація поворотного гортанного нерва упродовж тиреоїдектомії та ди­секції має проводитися в усіх випадках; необхідні кроки для запобігання ушкодженню зовнішньої гілки верхнього гортанного нерва також повинні бути здійснені при дисекції верхніх полюсів ЩЗ; b) інтраопераційна електростимуляція з або без нейромоніторингу може бути застосована для полегшення ідентифікації нервів та підтвердження їх функціонування.
Рекомендація 43. Прищитоподібні залози мають бути ідентифіковані та збережені разом з їх кровопостачанням упродовж операції.
Рекомендація 44. Пацієнти повинні пройти оцінку свого голосу після операції. Формальне обстеження гортані слід проводити у випадку порушення голосу.
Рекомендація 46: а) додатково до основних критеріїв пухлини, як вимагає класифікація AJCC/UICC, для кращого стадію­­вання ДРЩЗ та визначення прогнозу пухлини необхідні такі показники, як межі резекції пухлини, наявність судинної ­інвазії та кількість уражених судин, кількість досліджених лімфатичних вузлів та метастазів у них, розмір метастатичних вузлів, найбільшого метастазу, наявність позавузлової інвазії метастазу; b) повинні відмічатися окремі гістопатологічні варіанти ДРЩЗ, які вказують на гірший прогноз захворювання (висококлітинний, колоноподібний, цвяхоподібний або мікро­папілярний варіанти папілярного РЩЗ, широкоінвазивний фолікулярний РЩЗ, низькодиференційований рак ЩЗ) або на кращий прогноз (інкапсульований фолікулярний варіант папілярного РЩЗ без інвазії, мінімально-інвазивний фолікулярний РЩЗ; с) також слід вказувати на варіанти, що притаманні сімейним синдромам (крібріформно-морулярний ва­ріант папілярного РЩЗ асоціюється із сімейним аденоматозним поліпозом та гамартомним пухлинним синдромом).
Рекомендація 47. Стадіювання пухлини за класифікацією AJCC/UICC рекомендується для всіх хворих на ДРЩЗ через ефективну оцінку ризику смерті та врахування в усіх канцерреєстрах.
Рекомендація 48: а) початкова стратифікація на групи ризику, рекомендована АТА (2009), з огляду на її користь у передбаченні рецидивів та персистенції, має й надалі використовуватись для оцінки ДРЩЗ; b) детальніший розподіл на групи ризику з використанням додаткових критеріїв може застосовуватись для найбільш точного розподілу пацієнтів за схемою, наведеною у Модифікованій системі початкової оцінки ризику рецидивів, викладеній на рисунку 4; водночас поки неможливо оцінити клінічні переваги від такої стратифікації; с) хоча поки не рекомендується рутинне застосування оцінки мутаційного стану BRAF, TERT тощо, ці дослідження мають потенціал для більш точного визначення ризику хвороби разом з іншими клініко-патологічними критеріями.
Рекомендація 49. Початковий розподіл на групи ризику рецидивів має підлягати перегляду впродовж тривалого спостереження, оскільки ризик рецидиву та смерті змінюється залежно від перебігу захворювання та його відповіді на лікування.
Варіанти відповіді на терапію, що використовуються для переоцінки ризику:
• відмінна: немає клінічних, біохімічних та структурних доказів існування захворювання;
• біохімічно неповна: ненормальні рівні тиреоглобуліну або зростаючі титри антитіл до тиреоглобуліну за відсутності осередків пухлини при застосуванні візуалізаційних методів дослідження;
• структурно неповна: персистуючі або нові осередки локорегіональних чи віддалених метастазів;
• проміжна: неспецифічні біохімічні або структурні знахідки, що не можуть бути чітко класифіковані як злоякісні чи доброякісні. Включає також стабільні або такі, що зменшуються, рівні антитіл до тиреоглобуліну без структурних доказів захворювання.
Рекомендація 50: а) післяопераційна оцінка стану захворювання (присутність чи відсутність персистенції хвороби) має розглядатись для визначення необхідності додаткового лікування (радіоактивний йод, операція тощо); b) післяопераційний рівень сироваткового тиреоглобуліну (базального чи стимульованого) допомагає визначити персистенцію хвороби або тиреоїдного залишку та передбачити рецидив у майбутньому; ТГ досягає свого найменшого рівня в більшості пацієн­тів через 3-4 тижні після операції; с) оптимальний граничний рівень ТГ та стану його визначення (базальний чи стимульований ТГ) для оцінки необхідності застосування радіоактивного йоду наразі невідомий; d) післяопераційне діагностичне сканування з радіоактивним йодом може бути корисним лише у випадку невизначеності попереднього обсягу операції і стану захворювання з використанням хірургічних протоколів та сонографії.
Початкова мета застосування радіоактивного йоду після тотальної тиреоїдектомії може полягати в:
1) радіойод-абляції (РЙА) тиреоїдного залишку (для полегшення діагностики рецидиву та початкового стадіювання шляхом визначення ТГ або сканування всього тіла);
2) радіойод-ад’ювантній терапії (спрямована на покращення виживання шляхом потенційного руйнування можливих метастазів, особливо у пацієнтів підвищеного ризику);
3) радіойод-терапії, або РЙТ (спрямована на покращення хворобоспецифічного та вільного від хвороби виживання шляхом руйнування персистуючих осередків раку в пацієнтів найвищого ризику).
Рекомендація 51 (детально – ​див. табл. 14): а) РЙА загалом не рекомендована після тиреоїдектомії у пацієнтів з АТА низьким ризиком рецидивів; специфічні індивідуальні особливості захворювання та преференції пацієнта можуть впливати на рішення про призначення радіоактивного йоду; b) РЙА загалом не рекомендується після операції з приводу папілярної однофокусної чи с) багатофокусної мікрокарциноми, якщо немає інших застережень; d) РЙТ слід призначати після операції у пацієнтів з АТА проміжним ризиком; е) РЙТ рутинно слід застосовувати після тиреоїдектомії у пацієнтів з АТА високим ризиком рецидивів/персистенції.
Рекомендація 53: а) коли схема відміни тироксину застосовується для підготовки до РЙТ, тироксин слід відмінити за 3-4 тижні. Трийодтиронін може замінити тироксин на перших тижнях його відміни, а його прийом має бути припинено за 2 тижні до призначення радіоактивного йоду; тиреотропін має бути попередньо визначено для оцінки ступеня його підвищення; b) цільове значення ТТГ має бути більше 30 мОд/л, але оптимальний рівень, що впливає на кінцевий результат лікування, невідомий.
Рекомендація 55: а) для пацієнтів низького ризику та частини пацієнтів проміжного ризику низька доза (30 мСі) має переваги перед високими; b) для пацієнтів проміжного ризику з обсягом операції менше тотальної тиреоїдектомії, великими тиреоїдними залишками або підозрою на присутність метастазів показано застосування більших дозувань радіо­актив­ного йоду.
Рекомендація 56. Дозу радіоактивного йоду слід збільшувати до 150 мСі, якщо є підозра на мікроскопічну резидуальну тканину пухлини (за відсутності дискантних метастазів). Невідомо, чи покращує результати лікування подальше збільшення дози понад 150 мСі.
Рекомендація 57. Низькойодована дієта має застосовуватись протягом 1-2 тижнів перед призначенням радіоактивного йоду.
Рекомендація 58. Сканування всього тіла слід робити після призначення РЙА або РЙТ.
Рекомендація 59: а) для групи високого ризику рекомен­дується дотримуватись цільового початкового рівня ТТГ нижче 0,1 мОд/л протягом супресивної терапії тироксином; b) для пацієнтів проміжного ризику початковий цільовий рівень ТТГ має становити 0,1-0,5 м д/л; с) для пацієнтів низького ризику, хто отримав РЙА після тиреоїдектомії та має рівень ТГ менше межі визначення, цільовий рівень ТТГ становить 0,5-2,0 мОд/л, так само як і для пацієнтів, які не піддавалися РЙА і також мають невизначений рівень ТГ; d) для пацієнтів низького ризику, хто отримав РЙА після тиреоїдектомії та має низький рівень ТГ, цільовий рівень ТТГ становить 0,1-0,5 мОд/л з моніторингом можливого рецидиву, так само як і для пацієн­тів, які не піддавалися РЙА і також мають низький рівень ТГ; е) для пацієнтів низького ризику, які прооперовані в обсязі лобектомії, рівень ТТГ має утримуватись близько нижньої межі (0,5-2,0 мОд/л); у частини з них можлива відміна тироксину, якщо ТТГ відповідає цим значенням.

[С] Довготривалий контроль та рекомендації щодо лікування поширеного раку ЩЗ

Рекомендація 62: а) тиреоглобулін крові має визначатись тільки у відповідним чином сертифікованих лабораторіях (CRM457 стандарт у США); антитіла до ТГ мають визначатися щоразу, коли рівень ТГ досліджується у пацієнтів з ДРЩЗ; в ідеалі, ТГ та антитіла до ТГ мають визначатися в тій самій лабораторії та тим самим методом для кожного пацієнта; b) протягом початкового спостереження сироватковий ТГ та антитіла до ТГ на тлі вживання тироксину мають визначатися кожні 6-12 місяців, а у пацієнтів високого ризику – ​частіше; с) для пацієнтів низького ризику з відмінним прогнозом періодичність контролю ТГ може збільшуватись до 24 місяців.
Рекомендація 63: а) для пацієнтів низького та проміжного ризику, які пройшли абляцію радіоактивним йодом та мають негативні результати сонографії, сироватковий ТГ має визначатись шляхом застосування суперчутливих методик (<0,2/мл) або після стимуляції підвищеним рівнем ТТГ для верифікації відсутнос­ті хвороби (відмінна відповідь); b) повторний стимульований ТГ не рекомендується для пацієнтів низького та проміжного ризику з відмінною відповіддю на лікування; с) для пацієнтів з невизначеною, біохімічно неповною або структурно неповною відповіддю повторне визначення стимульованого ТГ рекомендується для подальшої оцінки відповіді на лікування.
Рекомендація 65. Підозрілі за даними УЗД (кожні 6-12 міс) лімфатичні вузли шиї мають піддаватися біо­псії залежно від клінічних даних та рівня ТГ.
Для пацієнтів низького ризику після абляції радіоактивним йодом, з відсутніми свідченнями продовження хвороби за даними УЗД та вимірюванням ТГ (суперчутливим методом на тлі прийому тироксину або за стимуляції підвищеним ТТГ) достатні клінічне спостереження та періодичне вимірювання ТГ на тлі прийому тироксину.
Рекомендація 66. Пацієнти низького та проміжного ризику з відмінною відповіддю на лікування не потребують контрольного діагностичного сканування всього тіла з використанням радіоактивного йоду.
Рекомендація 68. ПЕТ з флуородезоксиглюкозою – ​F‑18 має пропонуватись пацієнтам з негативними результатами сканування та підвищеним рівнем (загалом більше 10 нг/мл) ТГ крові, а також хворим з низькодиференційованою карциномою ЩЗ або з високим ризиком та поганою відповіддю на лікування.
Рекомендація 71. Повторні операційні втручання з центральної або латеральної дисекції у пацієнтів, що вже були оперовані в цих ділянках шиї, мають виконуватись за доведених метастазів розміром більше 8 мм для центрального компартменту та більше 10 мм для латеральних колекторів шиї.
Рекомендація 72. Хірургічне втручання з приводу інвазії пухлиною ЩЗ дихально-травних шляхів має застосовуватись, якщо технічне виконання операції є можливим, і доповнюватись радіоізотопним та променевим лікуванням.
Рекомендація 77. Мікрометастази в легені мають лікуватися повторними курсами РЙТ із використанням емпіричних доз (100-200 мСі, або 100-150 мСі для пацієнтів старше 70 років).
Рекомендація 81-82. Емпіричне призначення лікувальних дозувань РЙТ у межах 100-200 мСі може розглядатись у випадку зростання ТГ вище 10 нг/мл або зростання антитіл до ТГ, навіть якщо структурних ознак персистенції хвороби немає. Відсутність накопичення ізотопу за даними сканування після РЙТ свідчить на користь йод-рефрактерного захворювання та вказує на недоцільність подальшої РЙТ. Якщо спостерігається накопичення ізотопу, подальші сеанси РЙТ є обґрунтованими за неможливості хірургічного видалення осередків пухлини. Повинні вивчатися ризики-переваги такого лікування.
Рекомендація 92. Пацієнти з радіойод-рефрактерними пухлинами, які є асимптомними, стабільними або повільно прогресуючими, можуть спостерігатись без спрямованого лікування на тлі супресивної терапії тироксином.
Рекомендація 93. Стереотаксична променева терапія або спрямована термальна терапія можуть бути слушними засобами контролю метастазів без істотних побічних реакцій. Таке лікування має бути випробуване перед призначенням системної хіміотерапії.
Рекомендація 95. Неуспішне хірургічне, ізотопне або спрямоване лікування осередків пухлини може слугувати приводом для включення хворих до проспективних клінічних випробувань системної терапії за визначеними вимогами за умов позитивної оцінки вірогідної користі такого лікування.
Рекомендація 96. Кіназні інгібітори можуть бути застосовані у пацієнтів із швидко прогресуючим симптомним йод-рефрактерним ДРЩЗ, якщо інші методи не дають ефекту.
Рекомендація 100. Традиційна цитотоксична хіміотерапія може бути показаною для метастатичного прогресуючого йод-рефрактерного раку ЩЗ, що не контролюється іншими засобами, включаючи мультикіназні інгібітори.
Рекомендація 101. Терапія бісфосфонатами має розглядатися у пацієнтів з дифузними та симптомними метастазами в кістки після вивчення рівнів кальцію та вітаміну D у крові.

Література

1. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Bryan R. Haugen (Chair), Erik K. Alexander, Keith C. Bible, Gerard M. Doherty, Susan J. Mandel, Yuri E. Nikiforov, Furio Pacini, Gregory W. Randolph, Anna M. Sawka, Martin Schlumberger, Kathryn Schuff, Steven I. Sherman, Julie Ann Sosa, David L. Steward, R. Michael Tuttle, and Leonard Wartofsky // http://online.liebertpub.com/doi/pdfplus/10.1089/thy.2015.0020.
2. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R., Kloos R.T., Lee S.L., Mandel S.J., Mazzaferri E.L., McIver B., Pacini F., Schlumberger M., Sherman S.I., Steward D.L., Tuttle R.M. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer // Thyroid. – 2009. – 19: 1167-1214.
3. Francis G.L., Waguespack S.G., Bauer A.J., Angelos P., Benvenga S., Cerutti J.M., Dinauer C.A., Hamilton J., Hay I.D., Luster M., Parisi M.T., Rachmiel M., Thompson G.B., Yamashita S. 2015 Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer // Thyroid. – 2015. – 25: 716-759.
4. Gharib H., Papini E., Paschke R., Duick D.S., Valcavi R., Hegedus L., Vitti P. 2010 American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules: executive summary of recommendations // Endocr Pract. – 2010. – 16: 468-475.
5. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid cancer of the follicular epithelium (Pacini F., Schlumberger M., Dralle H., Elisei R., Wiersinga W. and the European Thyroid Cancer Taskforce) // European J Endocrinology. – 2006. – ​Vol. 154, Issue 6. – ​P. 787-803.
6. Ларін О.С., Черенько С.М., Кініченко В.Г. Діагностика та лікування високодиференційованого раку щитоподібної залози / Посібник для лікарів. – ​Київ. – 2008. – 37 с.

Стаття публікується в скороченому вигляді.