Диабет и рак

Возможные точки соприкосновения онкологических заболеваний и сахарного диабета (СД) в последние годы привлекают повышенное внимание мировой медицинской общественности. О современных взглядах на взаимосвязь диабета и рака мы попросили рассказать ведущего диабетолога нашей страны, главного специалиста Министерства здравоохранения Украины по эндокринологии, члена-корреспондента НАМН Украины, заведующего кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктора медицинских наук, профессора Бориса Никитича Маньковского.

Б.Н. Маньковский

– Проблема взаимосвязи диабета с риском онкологических заболеваний действительно актуальна и требует пристального внимания. Несмотря на то что в обоих случаях речь идет о глобальных проб­лемах здравоохранения и человечества в целом, несмотря на высокую распространенность как СД, так и злокачественных опухолей, проблемы, связанные ­с сочетанием этих заболеваний, стали целенаправленно рассматриваться лишь в последние годы.
Ранее мы много говорили о том, что СД приводит к развитию микрососудистых осложнений, в частности к поражению сосудов глазного дна и почек, провоцирует развитие нейропатии, повышает риск инфарк­та миокарда, инсульта и кардиоваскулярной смертности в целом. В то же время за пределами внимания специалистов длительное время оставался тот факт, что больные СД чаще, чем представители общей популяции, умирают от онкологических заболеваний.
В последние годы отдельная секция «Диабет и рак» даже входит в программу Ежегодного конгресса Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD). Повышенное внимание к этой проблеме связано с появлением большого массива научных данных, касающихся взаимосвязи диабета и рака. Все эти сведения можно условно разделить на три блока:
– сахарный диабет повышает риск развития опухолей определенных локализаций;
– некоторые препараты, применяющиеся в лечении СД, повышают риск развития онкологических заболеваний;
– некоторые препараты, применяющиеся в лечении СД, способны снизить риск развития рака.
Говоря о связи манифестированного СД с развитием онкологических заболеваний, следует отметить, что такой риск прежде всего значим для больных диабетом 2-го типа. Именно эти больные составляют подавляющее большинство: согласно последним данным, опубликованным в конце 2015 года, количество больных СД в мире достигло 415 млн человек, из них диабетом 2-го типа страдают 85-90%.
К настоящему времени показано, что у больных СД 2-го типа достоверно повышен риск развития определенных локализаций злокачественных опухолей: рака поджелудочной железы, печени, кишечника, рака груди у женщин, а также рака эндометрия. Несмотря на определенные расхождения в конкретных данных о повышении относительного риска развития этих опухолей у больных СД, практически ни в одном из опубликованных проспективных исследований этот показатель не был ниже 1,4-2,0. То есть манифестация диабета увеличивает риск развития рака минимум на 40%, а во многих исследованиях – ​в два раза и более. Что касается СД 1-го типа, существуют отдельные свидетельства о повышении на фоне этого заболевания частоты возникновения рака шейки матки и рака желудка.
Следует учитывать, что течение онкологических заболеваний у пациентов с СД 2-го типа осложнено, любые хирургические вмешательства и их исходы на фоне СД переносятся тяжелее и чреваты осложнениями, особенно если речь идет об обширных операциях или резекциях нескольких органов, да и общий прогноз хуже. Даже при условии компенсации диа­бета тяжелее переносится лекарственное противоопухолевое лечение, преимущественно за счет присущих СД осложнений (кардио-, нефро- и нейропатии), усиления токсических эффектов терапии.
С чем же связан повышенный риск рака на фоне СД? Однозначного ответа на этот вопрос сегодня не существует. Принци­пиально важно понять, сам ли диабет повышает риск рака, или, возможно, основной причиной повышения онкологической заболеваемости являются иные нарушения, сопутствующие развитию диабета, прежде всего ожирение. Ведь ожирение является известным фактором риска развития именно тех видов злокачественных опухолей, которые чаще встречаются при диабете.
Возможно, в повышении онкологической заболеваемости основную роль играет не столько диабет и гипергликемия, сколько явление инсулинорезистентности – ​один из основных факторов патогенеза СД 2-го типа. Согласно целому ряду сообщений, нарушенная толерантность к глюкозе не только чаще встречается среди онкологических больных, чем явный СД, но и может рассматриваться как более опасный фактор онкологического риска по сравнению с проявленным диабетом.
Зарубежные ученые указывают на возможную связь между риском развития рака и вариабельностью генов, ассоциированных с продукцией инсулина, чувствительностью к нему и переходом от нарушенной толерантности к глюкозе к диабету. На предмет возможного фактора риска может изучаться аллельный полиморфизм генов рецепторов инсулина, рецепторов лептина, фактора некроза опухоли и даже генов, контролирующих процесс образования активных форм кислорода и окислительного стресса. Механизмы взаимосвязи диабета и рака представляют большой науч­ный интерес, порождают огромное количество вопросов, на которые предстоит ответить в будущем.
Сегодня же клиницисты должны помнить о том, что пациент с ожирением и СД 2-го типа предрасположен к развитию определенных форм рака, а это значит, такому пациенту необходимо повышенное внимание, возможно, дополнительные обследования (включение в программы онкологического скрининга).
Существуют интересные данные о том, что некоторые виды опухолей реже встречаются у пациентов с диабетом и сопутствующим ожирением. Этот феномен в первую очередь касается рака предстательной железы (РПЖ). Причем в исследованиях указывается, что риск развития РПЖ тем ниже, чем больше лет прошло с момента выявления диабета. Как известно, при СД и ожирении изменяется метаболизм стероидов, приводя к уменьшению уровня тестостерона. Именно с этим явлением сегодня связывают снижение заболеваемости РПЖ у таких больных. В то же время гиперинсулинемия сочетается с более агрессивным течением рака простаты в тех случаях, когда он все же развивается.
Дискуссия о возможной роли сахаро­снижающих препаратов в повышении онкологической заболеваемости уже носит исторический характер. Несколько лет назад мировую медицинскую общественность всколыхнула информация о том, что инсулиновые аналоги способны повышать риск развития рака. В ряде ретроспективных наблюдений, основанных на данных регистров из Швеции, Шотландии и нескольких других стран, были выявлены намеки на возможное повышение заболеваемости раком грудной железы и некоторых других локализаций опухолей. К счастью, сегодня в нашем распоряжении ­находятся результаты проспективных клинических исследований, в которых не было показано какого-либо увеличения риска онкологических заболеваний любой локализации на фоне терапии инсулиновыми аналогами. В их числе – ​масштабное исследование ORIGIN, посвященное изучению инсулина гларгина.
Другая группа настораживающих научных данных свидетельствовала о возможной связи применения сахароснижающего средства из класса тиазолидиндионов пиоглитазона с развитием рака мочевого пузыря. Действительно, в большом массиве данных, которыми располагали страховые компании отдельных стран (Франция, Германия), отмечалось некоторое возрастание числа случаев этого онкологического заболевания у лиц, получавших пиоглитазон. Дальнейшие исследования опровергли эту взаимосвязь.
Примечательно, что при утверждении глифлозинов – ​нового класса сахароснижающих препаратов, блокирующих реабсорбцию глюкозы крови, – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) затребовало доказательства безопасности этой группы препаратов в отношении развития рака мочевого пузыря. В итоге глифлозины получили одобрение FDA только после предъявления соответствующих свидетельств относительно их безопасности.
Еще одной группой препаратов, которые активно обсуждались в контексте возможной связи с раком, являются ингибиторы дипептидилпептидазы‑4. Два года назад появились сведения о том, что эти препараты, в частности ситаглиптин, вероят­но, повышают риск развития рака поджелудочной железы. Для целенаправленного исследования этого вопроса FDA даже была создана специальная комиссия. К счастью, эти опасения не оправдались. Результаты масштабных исследований с ситаглиптином (TECOS), саксаглиптином (SAVOR-Timi), алоглиптином (EXAMINE), ликсисенатидом (ELIXA) не продемонстрировали ­повышенного количества случаев рака поджелудочной железы ни в одной из исследуемых групп, в результате ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 были реабилитированы. Во всех представленных исследованиях частота развития панкреатита и рака поджелудочной железы была очень низкой и достоверно не отличалась между группами.
Считаю важным отметить, что ни одно из существующих сегодня исследований не было (и, по-видимому, не будет) спланировано исключительно с целью изучения влияния того или иного противодиабетического препарата на риск развития онкологических заболеваний. Если планировать онкологическое заболевание как первичную конечную точку, необходимо ожидать большого количества случаев рака в исследовании. Несмотря на рост онкологической заболеваемости во всем мире, это слабо осуществимо. Чтобы получить достаточное количество случаев рака в сравниваемых группах, потребовалось бы включение в исследование сотен тысяч людей. В то же время отсутствие целенаправленно спланированных исследований ни в коем случае не означает, что мы не должны доверять существующим научным данным. Сегодня в нашем распоряжении – ​результаты постмаркетинговых исследований всех препаратов, которые ранее подозревались в канцерогенности, с участием огромных популяций пациентов. Исходя из этих результатов, мы можем утверждать, что все применяющиеся ­сегодня сахароснижающие препараты безопасны с точки зрения риска развития рака.
Более того, вполне вероятно, что существуют препараты, снижающие риск развития рака. В этом отношении большие надежды возлагаются на метформин. Этот препарат применяется при лечении СД 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом, ожирением и сохраненной функцией почек. В настоящее время активно обсуждается возможная способность метформина подавлять образование опухолевых клеток и рост уже существующих опухолей. Существуют предварительные сведения о том, что терапия этим препаратом приводит к снижению риска развития рака разных локализаций. Эти многообещающие данные получены на основании рет­роспективных исследований, но вызывают пристальный научный интерес.
В настоящее время инициировано рандомизированное исследование GLINT, которое позволит прояснить роль метформина в профилактике онкологических заболеваний. В исследовании примут участие более 20 тыс. человек с повышенной толерантностью к глюкозе, которые будут разделены на две группы, получающие соответственно метформин или плацебо. Основная задача исследования GLINT – ​определить, способен ли метформин снижать риск развития манифестированного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности, а также может ли он повлиять на уменьшение онкологической заболеваемости. Впервые именно онкологическая патология выносится как одна из основных конечных точек. Во всех предшествующих исследованиях случаи онкологических заболеваний изучались в контексте серьезных побочных явлений – ​и только. Предполагается, что результаты исследования GLINT будут озвучены в 2022 году.
Существуют ли ограничения по ведению диабета у лиц, перенесших в анамнезе онкологические заболевания? На сегодняшний день формально ограничения существуют только в отношении рака мочевого пузыря: таким пациентам не следует назначать пиоглитазон, а также препараты, блокирующие реабсорбцию глюкозы крови. Кроме того, когда речь идет об опухолях, для которых доказана связь с ожирением, в лечении СД таким пациентам следует назначать препараты, способствую­щие снижению массы тела или не приводящие к ее повышению. Если будет доказана способность метформина влиять на развитие рака, этот препарат сможет рассматриваться как хороший вариант лечения толерантности к глюкозе у онкологических пациентов, способный одновременно содействовать профилактике рецидивов опухоли.
В целом предупреждение развития СД или достижение оптимального контроля гликемии у лиц, страдающих онкологическими заболеваниями, перенесших их в прошлом или находящихся в группе повышенного риска, должно рассматриваться как одно из важных направлений онкологической профилактики.

Подготовила Катерина Котенко