Гепатиты, вызванные вирусом Эпштейна-Барр

09.06.2016

Статья в формате PDF.

Продолжение. Начало в № 9. 

В контексте рассматриваемой проблемы гепатитов, вызываемых ЭБВ, наи­больший интерес представляет III тип латенции, при котором возможно развитие т. н. хронической активной ЭБВ-инфекции (ХАЭБВ). Ранее персистенцию ЭБВ рассматривали как причину слабости и недомогания у переболевших мононуклеозом людей молодого и среднего возраста. Некоторые авторы отмечали также першение в горле, миалгии, незначительные когнитивные расстройства, ассоциированные с высоким титром антител к раннему антигену ЭБВ (early antigen, ЕА). Одни клиницис­ты определяли данное состояние как синдром хронического мононуклеоза, другие – ​как синдром хронической усталости (СХУ). Однако в последующем предположение о связи этого состояния с ЭБВ-инфекцией не получило должного подтверждения, в основном из-за отсутствия четко очерченных критериев самого состояния и однозначно трактуемых результатов серологических тестов. В настоящее время описанные симптомы рассмат­риваются как проявление полиэтиологичного СХУ и никакого отношения к ХАЭБВ не имеют. Последняя исключительно редко диагностируется среди популяции стран Западной Европы и Северной Америки, в отличие от Азии и Южной Америки. Принципиальным отличием этой формы инфекции является доказанная связь ЭБВ с дисфункцией некоторых органов и систем организма вследствие персистенции вируса в NK- или T-клетках. ХАЭБВ имеет четко очерченные диагностические критерии. Прежде всего, это длительное (>6 мес) тяжелое заболевание, которому должна предшествовать первичная ЭБВ-инфекция. При этом у пациента должен быть высокий уровень антител литической фазы болезни (VCA IgG ≥1:640 или EA IgG ≥1:160) или уровень ДНК ЭБВ >300 копий/мкг ДНК. Вторым условием является гистологически подтвержденное вовлечение в патологический процесс различных органов или систем организма (интерстициальная пневмония, гемофагоцитоз, увеит, лимфаденит, персистирующий гепатит). Третий критерий предполагает, что в тканях пораженного органа должно содержаться повышенное количество вирусных ДНК, РНК или протеинов, подтвержденное методами гибридизации in situ или иммуногистохимическим окрашиванием.
Большинство пациентов с ХАЭБВ имеют плохой прогноз и умирают в течение нескольких лет после установления диагноза вследствие прогрессирующей панцитопении, гипогаммаглобулинемии или NK/T-клеточной назальной лимфомы. Описаны случаи и более длительного течения заболевания.
ХАЭБВ в Европе и Северной Америке отличается превалированием мягких форм заболевания, иммунный конт­роль за В-клетками не нарушен или мало ­изменен, виремия обычно низкая, а ЭБВ-специфическая продукция ЦТЛ сопоставима с серопозитивными донорами.
Гистологически хронический гепатит, развивающийся у больных с ХАЭБВ, характеризуется портальной и внутридольковой мононуклеарной клеточной инфильтрацией (в основном В- и Т-лимфоциты, редко – ​плазматические клетки) и жировым перерождением. Подобные изменения позволяют некоторым исследователям характеризовать гепатит как гранулематозный. Некрозы гепатоцитов или нарушения дольковой структуры печени не характерны. К разряду казуистических следует отнести наблюдение, где показана возможность развития портального или даже мостовидного фиброза, а также синдрома исчезающих внутрипеченочных желчных протоков.
Bertolini и соавт. в эксперименте продемонстрировали, что при хроническом ЭБВ-гепатите развивается типичное синусоидальное поражение после ин­окуляции мышам ЭБВ-инфицированных B-клеток. При этом гепатоциты, в которых бы вирус размножался, выявить не удалось. Кроме того, существуют и другие доказательства того, что ЭБВ не инфицирует гепатоциты. Но поскольку, хотя и с осторожностью, возможность поражения печени при ХАЭБВ признается большинством авторов, были предложены другие механизмы повреждения печени, в частности интегрин-зависимые. Допускается возможность коллатерального повреждения вследствие транскрипции вирусных антигенов в инфильтрирующих печень лимфоцитах, влияния провоспалительных цитокинов, а также тропизма активированных CD8+ ЦТЛ к купферовским клеткам. Противники возможности развития хронического ЭБВ-гепатита у иммунокомпетентных лиц, в свою очередь, приводят убедительные доводы в пользу того, что ЭБВ не может инфицировать гепатоциты в принципе, т. к. они не имеют специфических для прикрепления ЭБВ CD21-эпителиальных рецепторов. Поэтому обнаружение ЭБВ в печени при ­гистохимических исследованиях является результатом наличия вируса в лимфоцитарных инфильтратах или «загрязнения» биоптата циркулирующими В-лимфоцитами, содержащими ЭБВ.

t3

С учетом имеющихся противоречий диагноз острого и хронического ЭБВ гепатита должен быть основан на комбинации 4 параметров: повышение активности печеночных ферментов, сочетание серологических маркеров, указывающее на активную инфекцию ЭБВ (табл. 3), типичные гистопатологические изменения и демонстрации вирусного генома в ткани печени с помощью ПЦР или гибридизации in situ. Ни один из этих критериев не является достаточным для достоверного диагноза ЭБВ гепатита у больных, не имеющих типичной клиники инфекционного мононуклеоза. Количественное определение ДНК ЭБВ могло бы быть полезным для разграничения ЭБВ-ассоциированных повреждений печени от неспецифической амплификации вирусных геномов в циркулирующих В-клетках, содержащихся в биоптате в печени, однако данный метод пока не стандартизован.
К сожалению, в Украине многие из упомянутых методов диагностики ХАЭБВ и гепатита ЭБВ-этиологии недоступны не только в рутинной прак­тике, но и в условиях университетских лабораторий. В связи с этим нам представляется, что при установлении диа­гноза целесообразно придерживаться определенных принципов и последовательности действий. Во-первых, следует помнить, что хроническая активная ЭБВ-инфекция является чрезвычайно редким заболеванием, поэтому следует исключить другую этиологию гепатита, используя все возможные методы.
Во-вторых, диагноз будет более точным, если есть уверенность, что заболевание продолжается >6 мес, т. е. если имеются доказательства того, что гепатит перешел в хроническую стадию. Наблюдение за пациентом позволит также подтвердить, что серологический ­профиль, соответствующий хронической инфекции, не является результатом ­лабораторной погрешности и с течением времени не меняется. В-третьих, по истечении 6 мес обязательно должна быть проведена биопсия, что даст возможность исключить другие причины гепатита и решить, насколько гистологические изменения соответствуют патоморфологии хронического гепатита ЭБВ-этиологии. Ну и наконец – ​следует стремиться провести иммуногистохимические методы, которые позволят выявить вирус в биоптате печени.
Специфических методов лечения ЭБВ-гепатита не существует. Ацикловир не оказывает существенного влияния на течение ЭБВ-инфекции. Описано некоторое улучшение при назначении ганцикловира, но его эффективность не доказана РКИ. В то же время эти препараты ингибируют репликацию вируса in vitro. Поскольку мишенью упомянутых препаратов является ДНК-полимераза, которая экспрессируется только во время литической инфекции, в латентной фазе заболевания они не эффективны. В связи с этим в лечении заболеваний, связанных с латенцией вируса, и таких, как ХАЭБВ, применяют другие методы, в частности адаптивную иммунотерапию и трансплантацию костного мозга.
Savoldo и соавт. сообщают о 5 пациентах с мягкой/среднетяжелой формой ХАЭБВ, которым была произведена инфузия ЭБВ ЦТЛ с целью иммунозамещения. Авторы отмечали положительные результаты в виде снижения/исчезновения слабости и недомогания, нормализации температуры и размеров селезенки, регрессии лимфаденопатии. Рецидив заболевания в течение 6-36 мес произошел только у 1 пациента. Аналогичные данные об эффективности переноса специфичных к ЭБВ ЦТЛ приводят Kuzushima и соавт.
Kawa и соавт. рассказали о положительном опыте использования трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однако данный метод лечения не всегда эффективен, а развивающиеся осложнения, связанные с трансплантацией, могут быть самостоятельной причиной летальных исходов. По данным Gotoh и соавт., из 15 пациентов, которым была проведена трансплантация, 7 скончались, в том числе 3 – ​от вызванных лечением осложнений.
Имеются единичные сообщения о трансплантации печени при фулминантном гепатите. ЭБВ в редких случаях ведет к возникновению гепатита после трансплантации, но может стать причиной посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний. У пациентов с хроническим ЭБВ-гепатитом назначения ритуксимаба после трансплантации почек сопровождалось снижением активности сывороточных трансаминаз и улучшением гистологической картины печени.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (383), травень 2016 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Діагностика

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

18.03.2024 Інфекційні захворювання Оптимізація лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій: етіотропна, патогенетична та симптоматична терапія

Гостра застуда – самообмежувальне захворювання верхніх дихальних шляхів. Застуда зазвичай має помірну тяжкість і виникає під дією низки вірусів різних родин (найчастіше – риновірусів). Основними симптомами застуди є біль у горлі, гострий кашель, чхання, закладеність та виділення з носа (рис. 1). Інкубаційний період застуди триває зазвичай 24-72 год, а сама хвороба – в межах 1 тиж. Застуда асоціюється зі значним економічним тягарем для суспільства через потребу у візитах до лікаря, витрати на фармакопрепарати і біодобавки та тимчасову непрацездатність (Al-Haddad M.S. et al., 2016). ...

13.03.2024 Діагностика Участь еритроцитів і позаклітинного гемоглобіну у формуванні тромбів

Еритроцити, або червоні кров’яні тільця, є найпоширенішим компонентом клітин крові, які становлять 40-45% їхнього обсягу. Плазматична мембрана еритроцитів має унікальну будову, що надає їм біологічних і механічних властивостей, необхідних для виконання специфічних функцій. Основна функція еритроцитів в організмі – ​це транспорт кисню, опосередкований гемоглобіном. Вони активно беруть участь як в артеріальних, так і у венозних тромбозах [1]. Гемоглобін – ​висококонсервативний білок, який завдяки своїй здатності зворотно зв’язувати кисень бере участь у процесах, що лежать в основі аеробного життя на планеті Земля. Головна роль цього білка полягає у підтримці клітинного гомеостазу. Однак завдяки майже 200-річним дослідженням гемоглобіну тепер відомо, що цей білок також відіграє важливу роль в інших метаболічних процесах, як-от передача сигналів у клітинах, модуляція запальної реакції, за тромбозу при гемолізі еритроцитів тощо [2-4]....

08.03.2024 Інфекційні захворювання Актуальні вірусні інфекції: можливості та перспективи лікування

Сучасні епідеміологічні спостереження свідчать про те, що масові спалахи інфекційних хвороб значно почастішали. Якщо раніше пандемії виникали в середньому раз на 40 років, то за 23 роки ХХІ ст. людство вже зустрілося із двома широкомасштабними спалахами: пандемією грипу А (H1N1) у 2009 році та пандемією коронавірусної інфекції (SARS-CoV-2) у 2020 році. За даними лондонської компанії Airfinity Ltd., яка займається прогнозуванням здоров’я, імовірність того, що пандемія (так само смертоносна, як і COVID-19) може виникнути в наступному десятилітті становить 27,5%. Серйозною загрозою для громадської охорони здоров’я, за даними спеціалістів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), є віруси Ебола, Марбург, Ласса, Ніпа і Зіка через їхній епідемічний потенціал, але не можна забувати і про інфекції, що вважаються контрольованими....