Дорипенем – современный карбапенем для лечения тяжелых госпитальных инфекций

26.04.2016

Статья в формате PDF.


Антибактериальные препараты класса карбапенемов играют важнейшую роль в лечении тяжелых бактериальных инфекций. Дорипенем (Дорибакс®) – современный карбапенем для парентерального введения, впервые появившийся на фармацевтическом рынке Японии в 2005 г. Дорипенем показан для эмпирической монотерапии тяжелых инфекций, вызванных грамположительными, грамотрицательными бактериями и анаэробными микроорганизмами. В 2007 г. препарат был одобрен в США для применения у взрослых при осложненных интраабдоминальных инфекциях (ОИАИ) и осложненных инфекциях мочевыводящих путей (ОИМП). В Украине (с 2008 г.) и в ряде других стран дорипенем также используется в лечении нозокомиальной пневмонии (НП), включая вентиляторассоциированную пневмонию (ВАП).

Дорипенем характеризуется широким спектром антимикробной активности, включающим грамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе неферментирующие бактерии (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Дорипенем активен в отношении метициллинчувствительных стафило-, стрепто-, пневмококков (в том числе пенициллинрезистентных), микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Prevotella spp., Clostridium spp. и других грамположительных анаэробов. Особое значение имеет высокая активность дорипенема в отношении патогенов, обладающих множественной устойчивостью к различным антибиотикам, в частности в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. Среди всех карбапенемов дорипенем является наиболее активным в отношении пенициллинрезистентных стрептококков, а также проявляет более высокую in vitro активность, чем имипенем и меропенем, в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих ряд бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и бета-лактамаз класса С (AmpC).

Терапевтическая эффективность дорипенема в лечении взрослых пациентов с НП, ОИАИ, ОИМП была доказана в рандомизированных контролированных исследованиях. Кроме того, в ряде исследований, проведенных в Японии, дорипенем продемонстрировал эффективность при инфекциях кожи и мягких тканей, сепсисе, эндокардите, гинекологических инфекциях, инфекциях ЛОР-органов, инфекциях полости рта и челюстно-лицевой области, а также инфекциях глаз. Дорипенем имеет благоприятный профиль безопасности и хорошо переносится.

В 2015 г. был проведен метаанализ эффективности и безопасности дорипенема в лечении бактериальных инфекций (X.-Y. Qu et al. A meta-analysis of efficacy and safety of doripenem for treating bacterial infections. Braz J Infect Dis. 2015 Mar-Apr; 19 (2): 156-62).

Материалы и методы

В анализ включали рандомизированные контролированные исследования (РКИ), в которых проводилось прямое сравнение эффективности и безопасности дорипенема с любым другим активным антимикробным препаратом в лечении бактериальных инфекций. Ретроспективные исследования, а также исследования, посвященные определению чувствительности in vitro, экспериментальные испытания на животных и фармакокинетически-фармакодинамические исследования из анализа исключались.

Первичной конечной точкой была клиническая эффективность лечения в популяции пациентов, подлежащих клинической оценке (CE), и в клинической модифицированной ITT-популяции (c-mITT). Вторичные конечные точки включали частоту микробиологического излечения в популяции, подлежащей микробиологической оценке (ME), и в микробиологической модифицированной ITT-популяции (m-mITT). Кроме того, оценивались неблагоприятные события (AE) и общая смертность в модифицированной ITT-популяции.

Вышеназванные популяции определялись следующим образом:

  • mITT – пациенты, получавшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата;
  • c-mITT – пациенты, которые соответствовали минимальному количеству критериев заболевания популяции mITT;
  • CE – пациенты, которые не получали предшествующей и сопутствующей терапии лекарственными средствами, получившие достаточное количество доз изучаемого препарата и у которых была оценена эффективность в тесте излечения;
  • m-mITT – пациенты популяции c-mITT, у которых изначально был выявлен хотя бы один изолят;
  • МЕ – пациенты популяции СЕ, у которых исходно был идентифицирован по крайней мере один изолят, чувствительный ко всем исследуемым препаратам, и наблюдался микробиологический ответ.

В базах данных PubMed и Embase осуществляли поиск исследований, опубликованных до 31 июля 2014 г., с использованием таких ключевых слов (на англ. языке – прим. авт.):
«дорипенем» или «Дорибакс» и «эффективность», «безопасность», «инфекция» или «рандомизированные контролированные исследования».

Результаты

В метаанализ были включены 6 исследований, проведенных в период 2008-2014 гг. (табл.). Однако в данном обзоре описывается 5 исследований в соответствии с показаниями, зарегистрированными в Украине для препарата Дорибакс. В этих исследованиях оценивались эффективность и безопасность дорипенема в лечении ОИАИ, НП. Пять из 6 исследований были международными. Общая выборка составила 2542 пациента, во всех исследованиях принимали участие только взрослые. Дорипенем сравнивался с имипенемом/циластатином, меропенемом, левофлоксацином и пиперациллином/тазобактамом. Пациенты группы дорипенема получали препарат в дозах 0,5 или 1 г каждые 8 ч. Средняя оценка методологического качества РКИ составила 3,5 балла по шкале Jadad (от 2 до 5) (чем выше оценка, тем выше качество метаанализа – прим. авт.).

24а

Клиническая и микробиологическая эффективность

Частоту клинического излечения в популяции CE оценивали в 4 исследованиях с участием 1427 пациентов. Группа дорипенема ассоциировалась с более высокой частотой клинического излечения, однако разница была статистически незначимой (отношение шансов – ОШ – 1,26; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,93-1,69; р=0,13. Данные по популяции c-mITT были предоставлены также в 4 исследованиях (1272 пациентов). В этой популяция частота клинического излечения была ниже в группе дорипенема (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,55-1,41; р=0,60), но разница тоже была статистически незначимой. Общий метаанализ частоты клинического излечения показал, что в лечении бактериальных инфекций дорипенем является таким же эффективным, как и препараты сравнения.

Частота микробиологического излечения в популяции ME оценивалась в 4 из 6 исследований, в популяции c-mITT – во всех 6 исследований (1257 и 1980 пациентов соответственно). В обеих популяциях дорипенем демонстрировал такую же эффективность, как и препараты сравнения (популяция ME: ОШ 1,16, 95% ДИ 0,90-1,50; р=0,26; популяция c-mITT: ОШ 0,98, 95% ДИ 0,81-1,20; р=0,87).

Безопасность лечения оценивали с помощью метаанализа в отношении частоты AE и риска смертности от всех причин. Данные по AE предоставили 5 исследований (3313 пациентов). Согласно результатам метаанализа группы дорипенема и препаратов сравнения статистически не различались по частоте AE (ОШ 1,10; 95% ДИ 0,90-1,35; р=0,33). Смертность от всех причин в период проведения исследования оценивалась в 4 РКИ (1592 пациента). Статистически значимая разница между группами дорипенема и препаратов сравнения отсутствовала (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,77-1,51; р=0,67).

 

Оценка эффективности и безопасности в лечении НП и ВАП

В лечении пневмонии дорипенем сравнивался с другими препаратами в 3 исследованиях, в том числе в 2 исследованиях в лечении ВАП и в 1 – НП. Препаратами сравнения были пиперациллин/тазобактам и имипенем/циластатин. Метаанализ показал, что группа дорипенема ассоциировалась с более высокой частотой излечения в популяциях CE и ME и более низкой – в популяциях c-mITT и m-mITT, однако разница между группами была статистически незначимой.

 

Обсуждение

В отличие от более ранних метаанализов по применению дорипенема, в которых оценивались только пациенты, инфицированные синегнойной палочкой, в данном метаанализе впервые оценивались эффективность и безопасность дорипенема в лечении общих бактериальных инфекций. Кроме того, авторы сосредоточились на эффективности и безопасности лечения нозокомиальных пневмоний дорипенемом для подтверждения заявления FDA.

Результаты данного метаанализа продемонстрировали эффективность дорипенема, как минимум не уступающую таковой препаратам сравнения, в лечении бактериальных инфекций, включая НП, ОИАИ.

С точки зрения безопасности, хотя случаи нежелательных событий и смертности от всех причин в группах дорипенема были несколько выше, чем в группах препаратов сравнения, разница не была статистически значимой.

Что касается НП и ВАП, хотя дорипенем еще не был одобрен FDA, результаты этого метаанализа показывают, что дорипенем не уступает сравниваемым антибактериальным препаратам с точки зрения эффективности и безопасности.

Кроме того, недавнее исследование показало значительное сокращение продолжительности пребывания в стационаре и уменьшение времени нахождения на искусственной вентиляции легких групп пациентов с ВАП, получавших дорипенем, по сравнению с группами пациентов, которым назначали имипенем.

Таким образом, данное исследование наглядно демонстрирует целесообразность использования дорипенема как клинически, так и экономически.

Результаты метаанализа свидетельствуют об отсутствии значимых различий между дорипенемом и препаратами сравнения в отношении эффективности и безопасности, однако авторы указывают на существенные преимущества дорипенема, имеющие значение для клинической практики.

Во-первых, суммарная суточная доза дорипенема 1,5 г по микробиологической и клинической частоте излечения эквивалентна 3 г меропенема и 2-3 г имипенема. Дорипенем не требует добавления циластатина и обладает более низким судорожным потенциалом по сравнению с имипенемом. Максимальная концентрация дорипенема в плазме выше по сравнению с таковой имипенема.

Во-вторых, в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дорипенем обладает более высокой активностью в отношении Enterobacteriaceae и Pseudomonas и более низким потенциалом снижения антимикробной чувствительности по сравнению с имипенемом/циластатином. Результаты метаанализа подтверждают высокую чувствительность к дорипенему грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae. Терапия дорипенемом ассоциировалась с высокой частотой микробиологического излечения у подавляющего большинства пациентов.

В-третьих, дорипенем имеет благоприятный профиль безопасности и хорошо переносится. Наиболее частыми побочными реакциями в рандомизированных контролированных исследованиях были тошнота, диарея, головная боль, сыпь и флебит. В то же время другие карбапенемы могут вызывать судороги, главным образом вследствие способности препаратов этого класса блокировать связывание ГАМК рецепторов в ЦНС. Дорипенем обладает низкой аффинностью к ГАМК рецепторам в ЦНС и, соответственно, низким судорожным потенциалом.

Таким образом, результаты метаанализа Qu и соавт. показали, что дорипенем не превосходит по безопасности и эффективности препараты сравнения в лечении осложненных бактериальных инфекций – ОИАИ, ОИМП, НП. По мнению авторов, дорипенем играет важную роль в лечении пациентов с тяжелыми нозокомиальными бактериальными инфекциями в условиях высокой распространенности мультирезистентных патогенов, таких как Enterobacteriaceae и Pseudomonas.

В настоящее время карбапенемы являются одними из наиболее эффективных антимикробных препаратов, сохраняющих свою активность в отношении полирезистентных возбудителей. Преимущества современного карбапенемного антибиотика дорипенема, а именно широкий спектр активности и бактерицидное действие в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных патогенов, стабильность к гидролизу бета-лактамазами (включая БЛРС), повышенная активность в отношении неферментирующих бактерий (P. aeruginosa и Acinetobacter spp.), благоприятные фармакокинетические параметры и профиль безопасности, доказанная клиническая и микробиологическая эффективность при лечении ОИАИ, ОИМП, НП, позволяют применять препарат как для эмпирической, так и для этиотропной терапии тяжелых инфекций.

 

Подготовил Александр Гладкий

Адаптировано и переведено согласно оригинальной статье X.-Y. Qu et al.
A meta-analysis of efficacy and safety of doripenem for treating bacterial infections.
Braz J Infect Dis. 2015 Mar-Apr; 19 (2): 156-62.

UA/DOR/0316/0009

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році. ...