Роль лептинорезистентності в патогенезі ожиріння

16.05.2020

27-28 лютого в м. Харкові відбулася науково-практична конференція «Досягнення й перспективи експериментальної та клінічної ендокринології» (19-ті Данилевські читання). Протягом двох днів фахівці активно обговорювали найактуальніші питання ендокринології.

Одному з них, а саме ролі лептинорезистентності в патогенезі ожиріння, сучасним принципам лікування проявів цієї патології, присвятила свій виступ старший науковий співробітник відділення фармакотерапії ендокринних захворювань ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» (м. Харків), кандидат медичних наук ­Ірина ­Вікторівна ­Чернявська.

Проблема ожиріння в наш час набуває дедалі більшої актуальності та становить економічну, медико-соціальну небезпеку для життя людей незалежно від соціального чи професійного розподілу, місця проживання, віку чи статі. ­Сучасне трактування ожиріння звучить як надмірне акумулювання енергії у вигляді жиру, що негативно впливає на здоров’я людини. У різних країнах близько 10% бюджету охорони здоров’я спрямовується на лікування ожиріння та супутніх патологій. Лише 50% населення України має нормальну вагу. Натомість понад 22% страждають на ожиріння. Згідно з даними статистики, смертність молодих людей унаслідок зайвої ваги у 12 разів перевищує цей показник для людей із нормальною масою тіла.

Порівняно з 1960 роком калорійність харчування зросла на 24-26%, імовірно, внаслідок підвищення кількості споживання рафінованих вуглеводів, трансгенних жирів, натрію, калію, клітковини, недотримання водного режиму, рухової активності. Велику роль у цьому відіграє підвищення рівня гормонів стресу, мутацій сигнальних рецепторів до молекул інсуліну та лептину, що є одними з причин розвитку ожиріння. Інші фактори – гедоністичне споживання їжі, котре приносить задоволення, знижує рівень стресових чинників, а також генетична схильність до ожиріння, що (за даними літератури) становить 40-70% усіх причин, малорухомий спосіб життя, куріння, психосоціальні чинники. На сьогодні актуальною залишається теорія економного генотипу, основою котрої є гіперінсулінемія в умовах підвищеного споживання їжі та, як результат, виникнення надлишкової маси тіла.

Ключову роль у патогенезі розвитку ожиріння відіграє пептидний гормон жирової тканини – лептин, який регулює апетит, масу тіла й енергетичний гомеостаз. Цей гормон продукується жировими клітинами, структурно належить до імунних факторів (цитокінів) і має тривимірну будову. Рецептори лептину належать до суперсімейства цитокінів. Патофізіологічна роль цього гормона полягає в тому, що підвищення рівня пептиду знижує апетит, у результаті чого зменшується маса тіла. Крім цього, лептин відновлює імунні порушення, спричинені голодуванням: підвищує фагоцитарну активність макрофагів, у 10 разів збільшує кількість Т-лімфоцитів. Дія лептину відбувається за центральним (гіпоталамус) і периферичним (секреція інсуліну, метаболічні ефекти, кровоток, гемопоез) механізмами. Через гіпоталамус гормон впливає на енергетичний гомеостаз – знижує нейропептид Y (NP-Y), тим самим забезпечує швидке відчуття насичення та зменшує апетит. За нормального рівня лептину в крові в організмі активуються катаболічні ефекторні системи (зниження апетиту чи анорексигенна дія, стимуляція витрат енергії) та пригнічуються анаболічні (орексигенна дія – ліполіз жирової тканини) (рис. 1).

Отже, підвищення рівня лептину в умовах голодування активує симпатичну нервову систему, при цьому підвищує ­орексигенний (анаболічний) вплив гормона, ліпогенез і внаслідок цього апетит. Протилежні явища відбуваються при зниженні рівня гормона.

Лептин – основний маркер ожиріння, оскільки він відповідає певним критеріям:

– його рівень у крові пропорційний умісту жиру в організмі;
– транспортується до головного мозку (ГМ) через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ);
– рецептори представлені в гіпоталамусі;
– у разі потрапляння до ГМ викликає дозозалежне зниження прийому їжі, посилює розподіл енергії та зменшує масу тіла. Зниження рівня лептину в крові призводить до зворотних ефектів;
– період півжиття гормона становить 45 хв, що забезпечує ГМ стабільною інформацією щодо запасів жиру в організмі.

За словами доповідачки, найважливішу роль у патогенезі ожиріння відіграє дис­баланс лептину, що призводить до лептинорезистентності. Суть її полягає в зниженні анорексичного ефекту лептину, незважаючи на зростання його концентрації при ожирінні. Резистентність розвивається, ймовірно, внаслідок порушення чутливості рецепторів гіпоталамуса до лептину, проникнення його через ГЕБ, пошкодження чи дисфункції цих рецепторів, патології/дефіциту/надлишку транспортних білків. Основну роль у ланці патогенезу цих порушень відіграє ожиріння як наслідок хронічного стресу та хронічної системної відповіді. При цих патологічних станах в організмі підвищується рівень медіаторів запалення – цитокінів, що атакують лептинові рецептори та пошкоджують їх.

Згідно з американськими джерелами, досі невідомо, як ефективно оцінювати чутливість до лептину в клінічних умовах. Можна припустити, що вона безпосередньо пов’язана з ожирінням і об’ємом жирової тканини. Для пацієнтів із надлишковою масою тіла характерні підвищення концентрації лептину та надлишкова експресія гена ob у жировій тканині, тому чимало авторів розглядають гіпер­лептинемію як ключовий маркер лептино­резистентності. Низкою робіт було продемонстровано асоціацію між абдомінальним ожирінням і високою концентрацією лептину, що пояснює факт лептинорезистентності. Проте чіткі критерії виявлення її в клінічних умовах так і не були продемонстровані в жодному з досліджень (Posey K.A., Clegg D.J., Printz R.I. et al., 2016).

Лептинорезистентність за механізмом розвитку нагадує інсулінорезистентність (рис. 2).

Хоча лептин знижує апетит, у людей, які страждають на ожиріння, його концентрація в периферичній крові незвично висока. Ці люди резистентні до дії лептину майже так само, як і хворі на цукровий діабет (ЦД) 2 типу резистентні до інсуліну. Високий рівень лептину, що виділяється з жирових депо, зберігається тривалий час і призводить до лептинової десенсибілізації.

Для пояснення феномена лептинорезистентності було запропоновано використовувати теорію «сигнал – шум». Її суть полягає в тому, що надмірне споживання калорій викликає активацію лептину, котрий зменшує голод, і таким чином запобігає перевантаженню запальною реакцією, спричиненою споживанням калорій. Була також запропонована теорія, згідно з котрою в людей, які страждають на ожиріння, активація лептину у відповідь на споживання калорій інгібована внаслідок хронічного зниження продукції лептину. У такій моделі лептинорезистентності коефіцієнт «сигнал – шум» зменшується так, що вплив продукції лептину на організм стає меншим за фізіологічний.

У політичній декларації, ухваленій у вересні 2011 року на зібранні Генеральної Асамб­леї Організації Об’єднаних Націй, підтверджується прихильність щодо подальшого втілення Глобальної стратегії Всесвітньої організації охорони здоров’я з питань фізичної активності та здоров’я, в т. ч. (за потреби) шляхом утілення політичних заходів і виконання дій, спрямованих на пропаганду здорового харчування й підвищення рівня фізичної активності населення.

Важливо прицільно підходити до методів лікування ожиріння як основного фактора лептинорезистентності. Обсяг та ефективність надання допомоги залежать від:

  • вираженості надлишкової маси тіла: дієто­терапія, режим фізичної активності;
  • поведінкової терапії, призначення фармакологічних препаратів (анорексигенної дії, блокаторів гідролізу та всмоктування жирів тощо) й хірургічних методів лікування.

Згідно з новими клінічними рекомендаціями США 2015 року щодо лікування осіб з ожирінням, препарати, здатні зменшувати масу тіла, неефективні як монотерапія. Лише в комбінації з поведінковою терапією вони здатні посилити ефект лікування. Додаткове включення цих препаратів до програми модифікації способу життя сприяє зменшенню маси тіла та стабілізації досягнутих результатів (Obesity Medicine Association).

Ефективність фармакотерапії слід оцінювати після 3 міс лікування. Якщо досягнуто задовільної відповіді (зниження маси тіла >5% в осіб без ЦД та >3% в осіб із ЦД), то терапію продовжують. В іншому разі препарати відміняють. Можлива заміна схеми лікування чи хірургічне втручання.

Відповідно до рекомендацій Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA), всі нові препарати для лікування ожиріння при вживанні їх протягом року мають забезпечити зниження маси тіла на ≥5% порівняно з плацебо чи втрату понад 5% маси тіла щонайменше в 35% пацієнтів. В Україні таких препаратів зареєстровано мало, зокрема орлістат, сибутрамін, метформін, ексенатид тощо.

І.В. Чернявська підсумувала, що ожиріння є найважливішим пус­ковим фактором, який зумовлює підвищення рівня лептину в крові, хронічне запалення, стрес ендоплазматичного ретикулуму гіпоталамуса, порушення автофагії, а згодом – розвиток пошкодження рецепторного апарату та, як наслідок, лептино­резистентності.

Зміна способу життя, правильне харчування, заняття спортом й адекватний підбір лікувальних засобів ефективно впливають на фізичний і психологічний стан хворого, а отже, сприяють зменшенню проявів лептино­резистентності в пацієнтів із надлишковою масою тіла.

Підготувала Христина Воськало

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (475), березень 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

28.07.2020 Педіатрія Ендокринологія Новітні аспекти дитячої ендокринології

Саморозвиток лікарів не має перерв і карантинів. Саме тому з початком пандемії COVID-19 навчання медиків перейшло в онлайн-режим. У травні цього року саме в такому форматі пройшла ХІІ конференція з міжнародною участю «Сучасна дитяча ендокринологія», організована Українським науково-практичним центром ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України та Всеукраїнською громадською організацією «Асоціація дитячих ендокринологів України». ...

27.07.2020 Ендокринологія Мукополісахаридоз І типу – ​ рідкісна причина затримки росту в дітей

29 травня педіатри, ендокринологи та лікарі суміжних спеціальностей отримали можливість поглибити свої знання в області дитячої ендокринології, узявши участь у конференції «Сучасна дитяча ендокринологія», яка відбулася в уже звичному для більшості онлайн-форматі. Цей захід, добре відомий медичній спільноті, відбувається вже 12-й раз поспіль і залучає не лише вітчизняних, але й іноземних спікерів. Усі доповідачі акцентували увагу на практичних аспектах діагностики та лікування найбільш поширених ендокринних захворювань, базуючися на найновітніших рекомендаціях міжнародних спілок та результатах контрольованих клінічних досліджень. Темою однієї з доповідей, яку було представлено увазі учасників конференції завідувачем кафедри госпітальної педіатрії Запорізького державного медичного університету, доктором медичних наук, професором Геннадієм Олександровичем Леженко, став мукополісахаридоз (МПС) – ​рідкісне генетичне захворювання і часто недооцінювана причина затримки росту в дітей....

26.07.2020 Ендокринологія Застосування гормону росту у віковому аспекті

10-12 червня відбулося чергове засідання «Школи ендокринолога». Цей науково-освітній проект ось уже котрий рік поспіль надає своїм учасникам якісно новий рівень освіти. Мультидисциплінарний підхід та ефективна інтерактивна модель презентацій на прикладі конкретних клінічних випадків дають можливість учасникам заходу не лише ознайомитися з досвідом колег-ендокринологів і лікарів із суміжних областей медицини, але й впроваджувати його у свою клінічну практику. Представлені увазі слухачів доповіді охопили широкий спектр тем, зокрема патологію гіпофізу, щитоподібної та паращитоподібних залоз, проблеми жіночого та чоловічого репродуктивного здоров’я, адже спікерами були не лише ендокринологи, але й цитологи, хірурги та андрологи. Завідувачка відділення дитячої ендокринної патології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), старша наукова співробітниця, доцент кафедри ендокринології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Наталя ­Андріївна Спринчук присвятила свою доповідь практичним аспектам застосування гормону росту (ГР) в різні вікові періоди. ...

26.07.2020 Ендокринологія Неалкогольний стеатогепатит –  ​міждисциплінарна проблема

3-5 квітня відбулась онлайн-трансляція І Міжнародного конгресу «Від народження до зрілості: міждисциплінарний підхід у збереженні здоров’я людини». Організаторами виступили Громадська організація «Всеукраїнська асоціація безперервної професійної освіти лікарів та фармацевтів» і Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ). У заході взяли участь провідні українські спеціалісти та представники європейської медицини з Іспанії, Словенії, Польщі. Темами доповідей стали: первинна медична допомога в системі охорони здоров’я; особливості дитячого віку в практиці сімейного лікаря та педіатра; профілактика та лікування серцево-судинної, отоларингологічної, пульмонологічної та гастроентерологічної патологій. Окремо були розглянуті питання діагностики та лікування захворювань печінки. У рамках робочої програми конгресу відбувся круглий стіл, на якому обговорювалася ситуація з пандемією COVID‑19, а саме: дії лікаря згідно зі світовими рекомендаціями та психосоматичні аспекти в період «коронавірусного стресу». У цьому огляді ми знайомимо читачів з виступом, який було присвячено одній із тем робочої програми конгресу. Професор кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, Україна), доктор медичних наук, професор Л.Л. Пінський розповів про сучасні методи діагностики й лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). ...