Пропущена доза антигіпертензивного препарату: чи можна знизити ризик небажаних наслідків?

Артеріальна гіпертензія (АГ) є однією з провідних причин захворюваності та смерті в усьому світі. Незважаючи на наявність широкого арсеналу антигіпертензивних засобів, питання контролю цього захворювання досі залишається невирішеним. Чи може стартова комбінована антигіпертензивна терапія стати ефективною відповіддю на цей виклик? І що робити, коли пацієнт забуває прийняти чергову дозу препарату?

Артеріальна гіпертензія в цифрах

Епідеміологічні дані демонструють стрімке зростання розповсюдженості АГ у світі – з 972 млн у 2000 р. до 1,39 млрд у 2010 р., причому 73,4% хворих проживають у країнах із низьким і середнім рівнями доходу (Mills K.T. et al., 2016). У США останнім часом поширеність АГ дещо знизилася – із 48,4% у 1999-2000 рр. до 45,4% у 2015-2016 рр. (Benjamin E.J. et al., 2019), тоді як у Китаї спостерігалося істотне зростання з 29,6% у 2014 р. до 44,7% у 2017 р. (Lu J. et al., 2017; Wang J. et al., 2014).

За даними ВООЗ (2013), АГ є причиною значної кількості випадків передчасної смерті (9,4 млн, або 18%, у загальній структурі смертності) та втрати праце­здатності (173 млн). За прогнозами експертів, до 2040 р. АГ взагалі може очолити перелік причин смерті у світі (Benjamin E.J. et al., 2019).

Чи можна вплинути на цю сумну статистику? Добре відомо, що зниження артеріального тиску (АТ) здатне істотно скоротити частоту ускладнень, випадки інвалідності та показники смертності. За даними клінічних досліджень, застосування різних стратегій антигіпертензивної терапії дає змогу зменшити ризик інсульту приблизно на 35%, застійної серцевої недостатності – на 42%, ішемічної хвороби серця – на 28% (Kreutz R. et al., 2011).

Незважаючи на такі багатонадійні результати, ситуація щодо контролю АГ залишається вкрай незадовільною. За даними дослідження NHANES, у США не більш як 50% пацієнтів з АГ досягають рівня АТ <140/90 мм рт. ст. Іще складніша ситуація в країнах, які розвиваються. Наприклад, у Китаї лише 7,2% пацієнтів з АГ досягають цільових показників АТ (Lu J. et al., 2017; Wang J. et al., 2014).

Стартова комбінована антигіпертензивна терапія: переваги

На сьогодні основною стратегією підвищення ефективності контролю АГ є комбінована антигіпертензивна терапія. Для досягнення цільових показників АТ щонайменше 75% пацієнтів з АГ потребують комбінованої терапії (Kreutz R. et al., 2011). Одночасне застосування антигіпертензивних препаратів різних класів дає змогу підвищити ефективність контролю АТ і водночас зменшити ризик побічних ефектів за рахунок використання менших доз кожного з них.

Традиційний підхід, давно представлений у між­народних рекомендаціях, передбачає переведення пацієнтів із монотерапії за її недостатньої ефективності на комбіноване лікування, однак останнім часом дедалі частіше обговорюється та вже рекомендована авторитетними науковими організаціями стартова комбінована антигіпертензивна терапія.

Оскільки АГ має багатофакторний патогенез, одночасне призначення препаратів різних класів збільшує антигіпертензивну дію, чим прискорює досягнення контролю. За даними дослідження A.H. Gradman і спів­авт. (2013), у якому взяли участь 1762 пацієнти з АГ, контроль АТ у групі стартової комбінованої терапії був досягнутий у середньому на 2 міс раніше. Разом із цим зниження ризику серцево-судинних подій і смерті в групі стартової комбінованої терапії становило 23%. Виграний за допомогою стартової комбінованої терапії час украй важливий для пацієнтів із високим або дуже високим ризиком серцево-судинних ускладнень.

Наступна перевага пов’язана з доведеними плейотропними ефектами антигіпертензивних препаратів. Зокрема, це зниження рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів, глюкози, глікованого гемоглобіну, креатиніну, сечової кислоти тощо. У разі призначення комбінації антигіпертензивних препаратів пацієнт отримує більше корисних ефектів, аніж при монотерапії АГ (Nguyen N.T., 2019).

Серйозною проблемою в лікуванні АГ є клінічна інертність лікарів, із чим пов’язана третя перевага стартової комбінованої терапії. Так, у реальній клінічній практиці інтенсифікація антигіпертензивної терапії у зв’язку з недостатнім контролем АТ відбувається значно пізніше та рідше, ніж це потрібно (Rea F. et al., 2018). Отже, ступінчастий підхід просто не спрацьовує. Кращою стратегією подолання терапевтичної інертності є стартове призначення комбінації антигіпертензивних препаратів.

Цікаво, що саме при стартовій комбінованій терапії частота припинення лікування з ініціативи пацієнта є нижчою (Mancia G. et al., 2014). Це можна пояснити тим, що ефективніше початкове зниження АТ мотивує пацієнта дотримуватися рекомендацій лікаря. Отже, маємо четверту перевагу – покращення комплаєнсу.

Що складають перелічені переваги комбінованої терапії в підсумку? Дослідження B.M. Egan і співавт. (2012) чітко показало, що стартове комбіноване лікування асоціюється з достовірно вищою частотою контролю АТ через ≥1 рік порівняно зі стартовою монотерапією. Нато­мість у великому обсерваційному дослідженні F. Rea та співавт. (2018) у пацієнтів, лікування яких розпочали з комбінації, частота госпіталізації щодо серцево-­судинних подій скоротилася на 21%. Саме тому 2018 р. експерти Європейського товариства кардіологів (ESC) та Американської колегії кардіологів (ACC) – двох найавторитетніших асоціацій світу в галузі кардіології – дійшли згоди щодо доцільності початкової комбінованої антигіпертензивної терапії двома препаратами в більшості пацієнтів з АГ та АТ ≥140/90 мм рт. ст.

Стартова комбінована терапія: перешкоди та шляхи їх подолання

До недоліків, які пов’язують зі стартовою комбінованою антигіпертензивною терапією, насамперед відносять підвищення вартості лікування. Широке впровадження такої стратегії неминуче призведе до того, що деякі пацієнти, котрим було би достатньо для контролю АТ монотерапії, натомість прийматимуть два препарати. Проте цю різницю у вартості порівнювати не ­зовсім коректно, враховуючи значну економію коштів, яка досягається за рахунок ефективного запобігання ускладненням АГ. Окрім того, в більшості випадків застосовують фіксовані комбінації, а їх вартість істотно не відрізняється від монопрепаратів.

Що стосується безпеки комбінованого лікування, то ця проблема має кілька аспектів. З одного боку, зі збільшенням кількості діючих речовин поширюється спектр можливих побічних ефектів, з іншого – в комбінації використовують менші дози, а це означає, що виникає менший ризик дозозалежних небажаних явищ. Іще один нюанс полягає в тому, що при побічній реакції виявити «винуватця» в комбінації буде складніше.

Окрему увагу варто приділити ризику розвитку гіпо­тензії, що може мати негативний вплив на функцію нирок та інших життєво важливих органів в окремих категорій пацієнтів. Також гострі гіпотензивні епізоди можуть бути причиною падінь і травмування. З огляду на цей потенційний ризик стартова комбінована терапія не рекомендована пацієнтам із високим нормальним АТ (130-139/85-89 мм рт. ст.) і дуже високим серцево-судинним ризиком, а також у разі старечої астенії.

Суперечливим пунктом є прихильність до лікування, що безпосередньо пов’язана з кількістю препаратів, які слід приймати. Як було зазначено, стартова комбінована антигіпертензивна терапія завдяки своїй кращій ефективності стимулює мотивацію пацієнтів, тому характеризується нижчою частотою дострокового припинення лікування. Нарешті, існують фіксовані комбінації, прийом яких мало чим відрізняється від монотерапії в контексті комплаєнсу.

Отже, фіксована комбінація – оптимальний вибір для стартової комбінованої антигіпертензивної терапії як з економічної точки зору, так і з погляду прихильності до лікування. Однак є важлива проблема, котру вона повністю не вирішує, – помилки в режимі прийому препарату (пропускання дози чи її випадкове подвоєння).

Пропущена доза: як мінімізувати негативні наслідки?

Прихильність до лікування – це не тільки готовність пацієнта дотримуватися рекомендацій лікаря, а й фактичне їх виконання. Хворий може бути мотивованим, позитивно налаштованим щодо терапії, але пропускати прийом препарату через забудькуватість.

Зменшити ризик утрати контролю АТ у разі пропускання дози можна за допомогою призначення препаратів із тривалістю антигіпертензивної дії понад 24 год. Одним із таких лікарських засобів є блокатор кальцієвих каналів амлодипін, який досягає максимальної концент­рації в крові через 6-12 год після перорального прийому та має період напіввиведення 35-50 год. Препарат може забезпечити контроль АТ після пропущеної дози (якщо й не повні 48 год, то хоча би на найкритичніші ранкові години). Відомо, що частота серцево-­судинних подій є найвищою саме в ранкові години, що збігається з піком підвищення АТ.

На українському фармацевтичному ринку заре­єстровано фіксовану комбінацію амлодипіну бесилат й олмесартану медоксоміл (антагоніст рецепторів ангіотензину II) під назвою ­Аттенто. Поєднання цих діючих речовин виявляє синергічний ефект і сприяє зниженню АТ більшою мірою, ніж кожна діюча речовина окремо. Згідно з результатами численних клінічних досліджень, ­Аттенто ефективно та безпечно знижує АТ у різних підгрупах пацієнтів, включаючи хворих на цукровий діабет (ЦД), осіб похилого віку з будь-яким ступенем АГ. ­Аттенто призначають у стартовій дозі 20/5 мг пацієнтам з АГ та АТ >160/100 мм рт. ст., які не отримували раніше лікування, або особам, які не досягли контролю АТ на тлі монотерапії, а в дозі 40/10 мг – хворим, які не досягли контролю АТ на тлі комбінованої терапії, в т. ч. ­Аттенто 20/5 мг.

Повернімося до проблеми пропускання дози анти­гіпертензивного препарату. У цьому випадку амлодипін має запобігти значному підвищенню АТ. А як покаже себе в цій комбінації олмесартан? На це запитання отримали відповідь іспанські вчені, котрі порівняли фіксовані комбінації олмесартану/амлодипіну та периндоприлу/амлодипіну в разі пропускання дози препарату (Redon J. et al., 2016). Основною метою цього рандомізованого подвійного сліпого дослідження було визначити, чи є фіксована комбінація олмесартану/амлодипіну такою самою ефективною, як комбінація периндоприлу/амлодипіну через 24 тиж лікування в разі пропускання дози. Участь у дослідженні взяли 260 пацієнтів з АГ та ЦД. До речі, це досить непроста група хворих, у яких досягнення контролю АТ є справжнім викликом для клініцистів.

Вимірювання діастолічного АТ через 48 год після останнього прийому препаратів (первинна кінцева точка дослідження) показало зниження показника на 11,7 та 10,5 мм рт. ст. у групах олмесартану/амлодипіну та периндоприлу/амлодипіну відповідно. Отже, досліджуваний препарат щонайменше не поступався контрольному (підтверджено non-inferiority). Систолічний АТ і пульсовий тиск також істотно знизилися в обох групах, при цьому достовірно більше зниження систолічного АТ зафіксовано в групі олмесартану/амлодипіну (-16,35 мм рт. ст. для олмесартану/амлодипіну vs -12,32 мм рт. ст. для периндоприлу/амлодипіну; p<0,012). Відсоток учасників дослідження, котрі досягли цільового рівня АТ, був зіставним в обох групах, однак у групі олмесартану/амлодипіну контроль АТ був досягнутий швидше, при цьому рідше виникала необхідність у підвищенні дози. Обидві комбінації добре переносилися пацієнтами та продемонстрували хороший профіль безпеки.

Отже, в цьому дослідженні комбінація олмесартану/амлодипіну виявилася безпечною та не менш ефективною, ніж така периндоприлу/амлодипіну в лікуванні АГ у хворих на ЦД. Пропущена доза не залишила пацієнтів незахищеними в обох групах лікування, проте контроль рівня АТ у групі олмесартану/амлодипіну був досягнутий швидше та з меншою потребою в збільшенні дози.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (476), квітень 2020 р.