Лікування артеріальної гіпертензії в сучасних умовах: акцент на периндоприл і його комбінацію з амлодипіном

Стаття в форматі PDF

Рекомендації Європейського товариства кардіологів і Європейського товариства гіпертензії (2018) перелічують п’ять основних класів антигіпертензивних препаратів: інгі­бітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ, β-адрено­блокатори, блокатори кальцієвих каналів і діуретики (Williams B. et al., 2018). Незважаючи на притаманні деяким препаратам загальнокласові ефекти, ці класи не є гомогенними, тобто окремі їх представники відрізняються за своїми властивостями. У цій статті увагу сфокусовано на найновішому представнику ІАПФ – ​перин­доприлі, що був схвалений Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для лікування АГ у 1993 р., а для зменшення ризику кардіоваскулярної смерті й нефатального інфаркту міокарда – ​у 2005 р. (Elliott W., Bistrika E., 2018).

У дослідженні EUROPA понад 12 тис. пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця було рандомізовано в групи периндоприлу (8 мг/добу) чи плацебо. Комплексна первинна кінцева точка включала кардіоваскулярну смерть, нефатальний інфаркт міокарда та зупинку серця з успішною реанімацією. Спостереження тривало 4,2 року: периндоприл зменшував досягнення кінцевої точки на 20% (рис. 1) (Fox K. et al., 2003).

Переваги периндоприлу над іншими ІАПФ включають більшу специфічність стосовно органів-мішеней; потужніше гальмування тканинної та плазмової форм АПФ; тривалішу дію, а отже, можливість застосування 1 р/добу; відсутність потреби в титруванні для досягнення максимальної ефективної дози; меншу ймовірність гіпотензії в разі прийому першої дози препарату; збільшення резерву коронарного кровотоку в пацієнтів з ішемією міо­карда; вираженішу порівняно з іншими ІАПФ протидію апоптозу ендотеліальних клітин; менші показники смертності порівняно з іншими ІАПФ; достовірне збільшення експресії NO-синтази; наявність протизапального, антиоксидантного, антитромботичного та профібринолітичного ефектів, які є більш вираженими, ніж у еналаприлу (Dinicolantonio J. et al., 2013). Перелічені плейотропні властивості периндоприлу лежать в основі його здатності покращувати клінічні та гемодинамічні параметри, а також зменшувати смертність порівняно з іншими ІАПФ (Dinicolantonio J. et al., 2013).

Більшість досліджень стверджують, що значна частка пацієнтів з АГ не досягає рекомендованих наразі цільових показників АТ (Wolf-Maier K. et al., 2004; Chow C. et al., 2013). Однією з причин є недостатнє застосування подвійної чи потрійної антигіпертензивної терапії (Falaschetti E. et al., 2009). Водночас у новочасних європейських та американських рекомендаціях із лікування АГ вказано, що здебільшого терапію слід розпочинати відразу з двох препаратів (Whelton P. et al., 2018; Williams B. et al., 2018).

Європейські рекомендації радять віддавати перевагу комбінації блокатора ренін-ангіотензинової системи та блокатора кальцієвих каналів, а британські називають цю комбінацію єдиним оптимальним варіантом стартового лікування (NICE, 2019; Williams B. et al., 2018). Оскільки застосування фіксованих комбінацій асоцію­ється зі збільшенням прихильності до лікування, покращенням контролю АТ та економічними перевагами, початково слід завжди віддавати першість фіксованим комбінаціям над вільними (Williams B. et al., 2018).

Однією зі вдалих комбінацій є сполучення периндоприлу з амлодипіном. Останній був схвалений FDA для лікування АГ та стенокардії в 1992 р. Амлодипін розширює периферичні артерії й артеріоли, інгібуючи трансмембранний потік кальцію в гладком’язові клітини судин. Після перорального прийому максимальна ­концентрація амлодипіну в плазмі крові досягається через 6-12 год (Elliott W., Bistrika E., 2018).

Наріжним каменем доказової бази комбінації периндоприл/амлодипін є дослідження ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial; n=19 257). Ця комбінація продемонструвала кращий антигіпертензивний ефект, аніж сполучення атенолол/діуретик. Окрім того, дослідження припинили передчасно, оскільки в групі периндоприлу/амлодипіну було зафіксовано достовірно нижчу смертність від усіх причин (753 події проти 852 у групі атенололу/діуретика; p=0,025). Комбінація периндоприл/амлодипін також достовірно зменшувала кількість коронарних подій, фатальних і нефатальних інсультів (Dahlof B. et al., 2005).

У дослідженні ASCOT у пацієнтів групи периндоприлу/амлодипіну спостерігалася нижча варіабельність АТ, ніж у хворих групи атенололу в сполученні з діуретиком (Rothwell P. et al., 2010). Це надзвичайно важливо, оскільки варіабельність АТ (між візитами, під час одного візиту та за даними добового моніторингу) є предиктором інсультів і коронарних подій (Rothwell P. et al., 2010).

У субдослідженні ASCOT під назвою Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) було показано, що комбінація периндоприл/амлодипін забезпечувала достовірно більше зменшення центрального АТ, ніж атенолол/тіазид, на тлі аналогічного АТ на плечовій артерії (Williams B. et al., 2006). Однією з причин дії на центральний АТ є здатність периндоприлу впливати на стан васкулярного русла, ­зокрема зменшувати жорсткість аорти, знижуючи кардіоваскулярну смертність (Guerin A. et al., 2001).

N. Poulter і співавт. (2019) провели багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження III фази, присвячене вивченню антигіпертензивної ефективності фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну в пацієнтів з АГ різних ступенів. Середній рівень АТ у пацієнтів групи периндоприлу/амлодипіну через 6 міс лікування знизився зі 163,7/91,4 до 138,9/80,6 мм рт. ст. Схожі результати були отримані й у групі ірбесартану/гідрохлоротіазиду. Усі чотири дозування периндоприлу/амлодипіну добре переносилися. Найчастішими побічними ефектами були набряк гомілок (5,4%) та кашель (5,8%). Протягом дослідження не було зафіксовано жодного випадку ангіоневротичного набряку. Загалом обидва види лікування забезпечували високу анти­гіпертензивну ефективність і хороші показники безпеки. Проте в пацієнтів групи ірбесартану/гідро­хлоротіазиду спостерігалася достовірно більша варіабельність систолічного АТ між візитами та під час одного візиту, ніж у групі периндоприлу/амлодипіну. Крім того, в групі периндоприлу/амлодипіну спостерігалося достовірно менше несприятливих серцево-судинних, ниркових і глюкометаболічних подій, аніж у групі ірбесартану/гідрохлоротіазиду (11,2% проти 13,8%; p=0,036) (рис. 2). Через 6 міс комбінація периндоприл/амлодипін дала змогу досягти контролю АТ у 42% пацієнтів, у 31% з яких систолічний АТ знизився на ≥20 мм рт. ст., а діастолічний АТ – ​на ≥10 мм рт. ст.

На фармацевтичному ринку України наявний вітчизняний препарат периндоприлу ­Періндопрес^® (ПрАТ «Фармацевтична фірма «­Дарниця»), що містить 4 або 8 мг периндоприлу трет-бутиламіну в одній таблетці, а також комбінація периндоприл/амлодипін під назвою ­Періндопрес^® А, представлена в дозах 4 мг / 5 мг і 8 мг / 10 мг. Включення ­Періндопресу та ­Періндопресу А до схем лікування АГ дає змогу знизити не лише АТ, а й кардіоваскулярну смертність, покращивши прогноз для пацієнтів. Завдяки високій якості та доступній вартості ці препарати можна широко застосовувати в клінічній практиці.

Цього року було опубліковано результати порівняльного рандомізованого перехресного клінічного дослідження з двома періодами та двома послідовностями (за схемою TR/RT) за участю здорових добровольців, метою котрого було довести біоеквівалентність тестового лікарського засобу ­Періндопрес^® А, таблетки, 8 мг периндоприлу трет-­бутиламіну / 10 мг амлодипіну, виробництва ПрАТ «Фармацев­тична фірма «­Дарниця» (Україна) референтному лікарському засобу ­Бі-Престаріум^®, таблетки, 10 мг периндоприлу аргініну / 10 мг амлодипіну, виробництва ­Серв’є (Ірландія) Індастріс Лтд, Ірландія. В аналіз фармакокінетичних показників периндоприлу включено дані 42 здорових добровольців, амлодипіну – ​41 здорового добровольця. Середні значення С_max для периндоприлу й амлодипіну становили відповідно 89,43±29,17 та 5,798±1,430 нг/мл для тестового лікарського засобу ­Періндопрес^® А й 91,02±26,05 та 5,748±1,386 нг/мл для референтного лікарського засобу ­Бі-Престаріум^®. ­Середні значення AUC_0-t периндоприлу й AUC_0-72 амлодипіну після прийому тестового лікарського засобу дорівнювали відповідно 97,67±30,95 та 219,293±65,274 нг×год/мл, референтного – ​102,74±31,98 та 215,675±61,202 нг×год/мл. Межі 90% довірчих інтервалів для відношення геометричних середніх значень C_max (91,80-103,13% для периндоприлу та ­96,43-104,86% для амлодипіну), AUC_0-t периндоприлу (92,09-97,85%) та AUC_0-72 амлодипіну (98,28-103,99%) для лікарських засобів ­Періндопрес^® А та ­Бі-Престаріум^® відповідали попередньо встановленому критерію біоеквівалентності (80,00-125,00%). За результатами проведеного з дотриманням міжнародних стандартів клінічного дослідження було доведено біоеквівалентність генеричного лікарського засобу ­Періндопрес^® А, таблетки, 8 мг периндоприлу трет-бутиламіну / 10 мг амлодипіну, виробництва ПрАТ «Фармацев­тична фірма «­Дарниця» референтному лікарському засобу ­Бі-Престаріум^®, таблетки, 10 мг периндоприлу аргініну / 10 мг амлодипіну, виробництва ­Серв’є (Ірландія) Індастріс Лтд, Ірландія.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (477), квітень 2020 р.