Внесок ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України у зменшення впливу на здоров’я населення України наслідків аварії на Чорнобильській АЕС: багаторічний досвід і сучасні виклики

Вивченням особливостей ушкоджувальної дії рідко- та щільноіонізуючої радіації Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології (ІЕПОР) ім. Р.Є. Кавецького НАН України почав займатися ще на початку 1970-х років. У цей період досліджували порушення обміну нуклеїнових кислот, енергетичних процесів у клітинах, а також вплив біологічних і хімічних модифікаторів на ранні і пізні етапи променевого канцерогенезу. Було вивчено особливості дії швидких нейтронів і рентгенівських променів на клітини різних тканин, що призводило до глибоких порушень нуклеїнового та білкового обміну, тривалого гальмування репаративних процесів, а також до підвищення частоти розвитку пухлин в експериментальних тварин у віддалені строки після опромінення. Розроблено методику реєстрації та аналізу надслабкого світіння плазми крові, яка згодом була успішно використана як діагностичний тест при дослідженні ранніх змін в опроміненому організмі. З’ясовано роль градієнтів тиску в опромінених тканинах у механізмі біологічної дії лазерної радіації. У рамках закритої тематики (для службового використання) в інституті проводили унікальні дослідження патогенетичного обґрунтування детоксикаційної терапії гострої променевої хвороби. На основі отриманих даних доведено роль токсичного фактора в патогенезі гострої променевої хвороби, сформульовано принципи детоксикаційної терапії та визначено місце екстракорпоральної гемосорбції на активованому вугіллі як одного з найефективніших методів ранньої інтенсивної дезінтоксикаційної терапії гострої променевої хвороби. За ці дослідження, описані у монографії «Гемосорбція при лікуванні гострої променевої хвороби», у 1985 р. К.С. Терновий, В.Г. Пінчук, Л.Б. Пінчук, В.Г. Ніколаєв, Н.П. Кравченко та інші стали лауреатами Державної премії.

Після аварії на Чорнобильській атомній електростанції (ЧАЕС) інститут активно включився у вирішення нагальних проблем у галузі радіобіології, які постали перед науковою спільнотою, зокрема біологічних ефектів факторів аварії на ЧАЕС та розроблення засобів для їх корекції (в тому числі профілактично-лікувальних) за умови проживання населення на забруднених радіонуклідами територіях.

На експериментальній базі ІЕПОР, створеній у м. Чорнобилі в 1986 р., був проведений тривалий натурний експеримент щодо з’ясування низки актуальних на той час радіобіологічних проблем. До наукової роботи було залучено багато співробітників установи: академік АН і АМН УРСР В.Г. Пінчук, академік АН УРСР З.А. Бутенко, д. біол. н., проф. Я.І. Серкіз, д. мед. н., проф. Д.Ф. Глузман, д. біол. н., проф. М.Ф. Гамалія, д. мед. н., проф. В.Г. Ніколаєв, д. мед. н., проф. К.П. Ганина, д. мед. н., проф. Б.Л. Рубенчик, д. мед. н., проф. З.Д. Савцова, д. мед. н., проф. Є.П. Сидорик, д. біол. н., проф. Е.А. Дьоміна, д. біол. н. М.О. Дружина, к. біол. н. В.М. Індик,  к. біол. н. І.М. Воєйкова та багато  інших. Попри технічні труднощі, за перші 2-3 роки вдалося дослідити дію радіаційних чинників на ссавців упродовж усього життєвого циклу, ефективність низки природних радіопротекторів. Уперше на 12 поколіннях лабораторних тварин, які безперервно перебували в зоні ЧАЕС за надфонових радіаційних навантажень, спостерігались дистрофічні та деструктивні зміни в клітинах і тканинах. Показано, що ультраструктурні зміни у клітинах кісткового мозку є характерними для порушень в інтерфазі за типом апоптозу і мають місце у багатьох рядах кровотворення. У системі кістковомозкового кровотворення за впливу радіонуклідів формується специфічний гемопоетичний синдром, який характеризується неповним відновленням її функцій і появою прогностичних ознак гематологічних захворювань. Відмічено дестабілізацію імунної системи, тимчасовий розвиток компенсаторно-адаптаційних реакцій в онтогенезі та відсутність формування еволюційної адаптації у нащадків принаймні 7 поколінь. При цьому виявлено збільшення ризиків незбалансованого порушення імунітету та підвищення чутливості організму до вірусних інфекцій.

Вивчення особливостей радіаційного канцерогенезу показало збільшення частоти виникнення новоутворень у експериментальних тварин, зокрема щитоподібної, надниркових залоз, тимуса, лімфатичних вузлів середостіння, що практично не зустрічались до аварії. Ці пріоритетні дослідження щодо вивчення наслідків Чорнобильської катастрофи були вперше викладені у монографії «Радиационные аспекты Чернобыльской аварии (экологические и радиобиологические проблемы)», виданій у 1989 р. Пізніше більш повно і концептуально одержані матеріали були висвітлені у монографії «Радиобиологические аспекты аварии на Чернобыльской АЭС» (1992), яка у 1994 р. була перекладена німецькою мовою. Надалі основні роботи науковців інституту, присвячені медико-біологічним аспектам Чорнобильської катастрофи, вивченню радіогенних ушкоджень і змін структур, метаболізму, функцій важливих систем та організму загалом, заклали основу пояснення негативного впливу наслідків аварії на ЧАЕС на людину та були опубліковані у збірниках «Чернобыльская катастрофа» (1995), «Чорнобиль. Зона відчуження» (2001).

Зафіксовано особливості пошкоджень, що виникають при дії рідко- та щільноіонізуючої радіації і тривалому надходженні радіонуклідів до організму. Встановлено характерні зміни показників перекисного окиснення в органах і тканинах тварин, опромінених різними видами радіації в широкому діапазоні доз. Розроблено метод кінетичних хемілюмінесцентних характеристик, який широко використовується для прижиттєвої оцінки ступеня радіогенних ушкоджень і прогнозування їх наслідків. Уперше у вітчизняній радіобіології було встановлено, що нейтронне випромінювання у рівноеквівалентних дозах викликає глибші структурні та функціональні зміни порівняно з рентгенівськими та g-променями.

В експерименті встановлено радіопротекторні властивості екзогенної ДНК і зафіксовано, що вони не залежать від її ізологічності та ступеня полімерності. Вивчено закономірності «доза – ​час – ​ефект» у культурах клітин різної радіочутливості за дії радіаційного та хімічного (важкі метали) фактора. Розроблено модель опромінення клітин in vitro і багатокамерні моделі для тварин при внутрішньому надходженні до організму ізотопів цезію та стронцію. Виведено аналітичні залежності для розрахунку доз опромінення основних органів і тканин експериментальних тварин згідно з моделями метаболізму.

Доведено значний внесок у наростання змін і перебіг патологічних процесів «чорнобильського» спектра довгоживучих радіонуклідів. Як показали дослідження, це викликано, з одного боку, прямою ініціацією експресії низки онкогенів з відповідними змінами функціонального геному, з іншого – ​хронізацією дегенеративно-запальних процесів.

Зафіксовано, що сукупна дія радіонуклідів аварійного викиду призводить до скорочення тривалості життя, збільшення захворюваності пухлинного і непухлинного генезу у експонованих тварин, а в ряді їх послідовних поколінь – ​до порушення репродуктивної функції, фізіологічного розвитку та збільшення рівня смертності у ранньому постнатальному віці. Досліджено феноменологічні особливості гемопоетичного синдрому та механізми ураження кістковомозкового кровотворення у тварин. Показано, що зміни в кровотворній системі детерміновані хронічною дією випромінювань низької інтенсивності і в першу чергу – ​дією остеотропних радіонуклідів. Встановлено обмежені можливості системи до відновлення від ушкоджень, збільшення ризику виникнення онкогематологічних захворювань.

Вивчено механізми розвитку ендогенної інтоксикації у тварин як синдрому малих доз, який посилює ураження кістковомозкового кровотворення, встановлено ефективність застосування модифікаторів радіогенних ушкоджень: ентеросорбентів і біологічно активних сполук.

У ліквідаторів аварії на ЧАЕС із травматичною хворобою (ізольовані переломи кінцівок різної локалізації), що зазнали впливу малих доз іонізуючого опромінення (0,12‑0,21 Гр), виявлено атиповий характер болю, який мав ознаки ангіогенного синдрому, порушення коагуляційного гемостазу з характеристиками набутих коагулопатій за умов дефіциту одного з прокоагулянтів, а також тромбоцитопатії, що пов’язані з дефіцитом фактора III тромбоцитів і факторів згортання плазми. На основі отриманих даних розроблено алгоритми контролю за перебігом травматичної хвороби та реабілітаційної тактики у цієї групи хворих, що дає змогу підвищити ефективність їх лікування.

Результати динамічних спостережень за станом здоров’я різних вікових категорій населення, що мешкає на територіях, забруднених радіонуклідами, стали підґрунтям для розроблення методу визначення алгоритму вичленення радіаційно індукованої компоненти у сумарну захворюваність за окремими нозологічними одиницями. Проаналізовано її динаміку та виконано прогнозні розрахунки щодо кількості додаткових радіаційно індукованих захворювань і термінів їх реалізації. На прикладі населених пунктів Чернігівської області підтверджено адекватність вказаного методу, що має широке практичне значення для застосування як у науковій сфері для прогнозу ризиків виникнення загальносоматичних захворювань за умов, подібних до чорнобильських, так і в галузі прикладної медицини та радіаційної гігієни при впровадженні науково обґрунтованих заходів профілактики захворювань і реабілітації постраждалого населення.

Розроблено концепцію комплексної оцінки індивідуальної радіочутливості організму. На її основі виявлено, що глибина порушень гомеостазу і швидкість відновлення після дії стресорного фактора характеризує резервні можливості організму та його здатність протидіяти розвитку радіаційного ураження.

У результаті цитогенетичного моніторингу ліквідаторів аварії на ЧАЕС визначено інформативний комплекс цитогенетичних показників радіаційного ураження лімфоцитів для діагностики ступеня гострої променевої хвороби в процесі інтенсивної терапії хворих.

Серед практичних розробок інституту – ​метод кількісної оцінки індивідуальної чутливості організму людини до дії радіації, в основу якого покладено аналіз частоти цитогенетичних ушкоджень лімфоцитів периферичної крові, індукованих дією тестуючого опромінення в найрадіочутливіший період мітотичного циклу (G2). Цей метод може бути використаний з метою як виявлення осіб з підвищеною індивідуальною радіаційною чутливістю, так і первинної профілактики радіогенних видів патології.

На сьогодні в умовах світової пандемічної кризи та повторної хвилі захворюваності на COVID‑19, що очікується, виникає нова проблема в організації (забезпеченні) радіаційного захисту здоров’я населення. Синергічна взаємодія фізичного (іонізуюча радіація), біологічного (вірус COVID‑19) та хімічного (лісоторф’яні пожежі з вивільненням окису вуглецю, оксиду азоту, діоксиду сірки, а також токсини, гербіциди, пестициди тощо) факторів на різні системи організму людини може зумовити виникнення якісно нового ефекту (так званого синдрому синергічної взаємодії) порівняно із очікуваними при незалежній дії кожного з агентів. Важливим фактором, що посилює радіацію, є її постійна дія, яка призводить до виснаження захисних систем організму. Передусім це стосується кровотворної та імунної систем, оскільки призводить до глибоких імунодепресивних станів. На тлі структурно-функціональних змін імунокомпетентних клітин підвищується вірогідність розвитку віддалених стохастичних канцерогенних ефектів як результат затримки процесів постпроменевого відновлення. Не виключено, що злоякісні новоутворення, які виникли внаслідок синергічної взаємодії зазначених факторів, будуть відрізнятися коротким латентним періодом розвитку та агресивним патогенезом.

В ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України розроблено інноваційні технології діагностики онкогематологічних захворювань у населення України, в тому числі найбільш постраждалих унаслідок аварії на ЧАЕС регіонів (премія Кабінету Міністрів України за 2017 р.). Створено електронну базу даних, до якої занесено відомості про більш ніж 30 тис. хворих на різні форми та варіанти гемобластозів, діагностованих співробітниками відділу онкогематології впродовж 1996-2017 рр. Досліджувалися такі категорії онкогематологічних хворих, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС: ліквідатори наслідків аварії у 1986-1987 рр.; мешканці радіоактивно забруднених територій України; особи, які зазнали впливу радіоактивного опромінення в 1986 р. у дитячому віці або in utero.

Водночас слід враховувати силу мутагенного впливу іонізуючого опромінення, яка залежить від спадкових особливостей метилювання геному, а також індивідуальних особливостей метилювання/деметилювання промоторних послідовностей. Зазначене асоційоване з активацією мобільних елементів геному, порушенням репарації ДНК і викликає генетичну нестабільність, хромосомні аномалії та інші ушкодження ДНК. При цьому епігенетичні зміни, пов’язані з порушеннями процесів метилювання ДНК, реєструються на ранніх стадіях канцерогенезу і можуть бути використані як діагностичні та прогностичні маркери для оцінки ризику виникнення злоякісних новоутворень.

Результатами численних досліджень останніх років також доведено прогностичну цінність для оцінки ризику розвитку злоякісних пухлин інших епігенетичних маркерів – ​циркулюючих мікроРНК. МікроРНК – ​новий клас нещодавно відкритих молекул малих регуляторних РНК, які контролюють експресію генів, беруть участь у процесах життєдіяльності клітини (проліферація, диференціювання, апоптоз тощо), а порушення їх регуляції призводить до розвитку різних патологічних станів та онкологічних захворювань. У геномі людини виявлено більше тисячі мікроРНК, кожна з яких потенційно може регулювати сотні мРНК; загалом мішенями мікроРНК є близько 60% всіх генів, що кодують білок. Результати численних досліджень показали, що експресія мікроРНК змінюється при впливі іонізуючого опромінення, а також інших шкідливих факторів навколишнього середовища.

Вчені ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України створили інноваційну панель біомаркерів, асоційованих зі злоякісним процесом, і розробили технологію предиктивної оцінки ризику розвитку раку. Технологія ґрунтується на дослідженні низки епігенетичних маркерів (рівень загального метилювання ДНК та профіль експресії циркулюючих мікроРНК) у крові пацієнтів. Скринінг онкологічних захворювань проводиться з урахуванням загального стану організму, родинної історії (генетична карта пацієнта), професійної діяльності, а також впливу факторів зовнішнього середовища. Розроблено технологію нового покоління діагностики раку Онко-Cheсk-up, яка дає можливість ідентифікувати новоутворення ще до виникнення їх клінічних проявів і проводити диференційну діагностику доброякісних та злоякісних пухлин. Інноваційні діагностичні підходи із використанням європейських стандартів, малоінвазивних методик та оптимальних пакетів діагностичного обстеження Онко-Cheсk‑up дозволяють не тільки проводити популяційний скринінг найбільш поширених злоякісних новоутворень, а й розробляти персоніфіковані програми профілактики раку для осіб, що проживають у шкідливих умовах.

В останні роки встановлено нові процеси, які істотно ускладнюють радіоекологічну ситуацію: зокрема, непрогнозований раніше рівень утворення радіонуклідів стронцію‑90, вплив високотоксичного америцію‑241, який активно включається у трофічні ланцюги з переважним накопиченням у паренхіматозних органах, розпад паливних часток з утворенням легкодоступних форм радіонуклідів, що вимагає постійного внесення поправок в оцінку радіоекологічної ситуації та її прогноз. Особливої уваги потребують трансуранові елементи, негативна дія яких на здоров’я населення буде збільшуватись у ще більш віддалений постчорнобильський період. Не слід виключати зростання радіаційного фону в багатьох регіонах унаслідок активного розвитку атомної індустрії, утилізації відпрацьованого ядерного палива і т.ін.

Поряд із цим екологічна ситуація продовжує погіршуватися за рахунок лісоторф’яних пожеж, у тому числі на радіаційно забруднених територіях країни. Небезпека при цьому посилюється тим, що разом із надходженням в атмосферу великих обсягів хімічно активних газів (окис вуглецю, оксид азоту, діоксид сірки), органічних сполук (аміак, формальдегіди, феноли тощо) з палаючої деревини і торфу виділяються довгоживучі радіонукліди. Іншими словами, дія радіонуклідів на організм людини та біоту в цілому продовжиться ще на багато десятиліть.

Тому ігнорування ефектів малих доз радіації, в тому числі внутрішнього опромінення організму (як це роблять деякі експерти-адміністратори, беручи до уваги лише ранні пострадіаційні зміни), не є об’єктивним і обґрунтованим. Як наслідок таких рішень відмічається перевищення лімітів доз опромінення частини населення (особливо дітей) у деяких областях України, що призводить до формування та розвитку захворювань, пов’язаних як із прямим впливом іонізуючої радіації, так і з іншими її негативними чинниками.

Таким чином, висока гетерогенність людської популяції, широке варіювання меж індивідуальної радіочутливості, відсутність порогу дії іонізуючого випромінювання, особливості формування доз внутрішнього опромінення, висока радіочутливість імунокомпетентних клітин і тривале збереження радіаційно-індукованих ушкоджень, підвищення ролі епігенетичних факторів (метилювання промоторних ділянок генів і модифікації гістонів) у процесах радіаційного канцерогенезу, успадкування генетичних та епігенетичних радіаційних ефектів у низці поколінь потребують ґрунтовних наукових досліджень.

Ситуація, що склалася на всій території України, свідчить про необхідність відновлення загальнодержавної програми подолання наслідків Чорнобильської катастрофи, що дозволить передбачити:

• дослідження закономірностей формування віддалених ефектів низькоінтенсивної радіації (зовнішнє та внутрішнє опромінення) з урахуванням синергічної взаємодії з іншими негативними природними факторами;
• розроблення сучасних методів діагностики радіаційного ураження, онкогематологічних захворювань, персоніфікованих методів біологічної дозиметрії;
• опрацювання донозологічних засад формування груп ризику радіоіндукованих видів патології на основі молекулярних і цитогенетичних методів досліджень;
• розроблення та впровадження засобів і персоніфікованих програм профілактики радіаційних ефектів, у тому числі онкопатології різних органів і систем;
• створення комплексної системи імунореабілітації як стратегії захисту та відновлення організму із застосуванням фізичних і хімічних чинників – ​антиоксидантів, стимуляторів репараційних процесів, виведенням з організму радіотоксичних агентів;
• санітарно-гігієнічний контроль умов праці та довгостроковий моніторинг стану здоров’я осіб, які через професійну діяльність зазнають впливу іонізуючої радіації, з метою зменшення канцерогенного ризику.

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (63) 2020 р.