Короткий огляд проявів COVID-19 із боку шлунково-кишкового тракту та печінки, метааналіз міжнародних даних і рекомендації для консультативного ведення пацієнтів із COVID-19

Американська гастроентерологічна асоціація

Вступ

Родина коронавірусів включає 4 відомі корона­віруси людини (229E, NL63, OC43, HKU1), асоційовані з гострими респіраторними вірусними інфекціями, та 3 штами, асоційовані з пневмонією, дихальною недостатністю та смертю: ­SARS-CoV (коронавірус тяжкого гострого респіраторного синд­рому), ­MERS-CoV (коронавірус близькосхідного респіраторного синд­рому) та ­SARS-CoV-2 (коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2 типу) [1].

Новий коронавірус ­SARS-CoV-2 був уперше описаний у грудні 2019 р. у пацієнтів із м. Ухань (Китай), у яких розвинулася тяжка пневмонія, що дістала назву «коронавірусна хвороба – 2019» (COVID-19) [2]. Станом на 25.04.2020 COVID-19 була діагностована у 2 896 633 осіб у 185 країнах і спричинила 202 832 смерті [3].

Негастроінтестинальні симптоми COVID-19 – це гарячка, кашель, задишка, озноби та тремтіння, м’язові болі, головний біль, біль у горлі, втрата відчуття нюху та смаку. Своєю чергою, шлунково-кишкові (ШК) симптоми COVID-19 включають анорексію, нудоту, блювання, біль у животі та/або діарею. Спостерігаються також зміни рівнів ферментів печінки [9]. Слід зауважити, що в симптомах із боку травної системи загалом і печінки зокрема спостерігається значна гетерогенність [10]. Найчастішим ШК-симптомом COVID-19 є пронос, який спостерігається в 1-36% пацієнтів [10].

Автори цих рекомендацій провели систематичний літературний пошук із виявленням усіх опуб­лікованих і неопублікованих тематичних досліджень без обмеження за мовою. Основні рекомендації щодо найкращої клінічної практики узагальнено в таблиці 1. 

Результати

Для аналізу було відібрано 57 досліджень [20-76], які включали дані близько 11 тис. пацієнтів із COVID-19. 70% проаналізованих досліджень були проведені в Китаї. Більшість публікацій стосувалися дорослих; у 2 ішлося про амбулаторних хворих, у 55 – про госпіталізованих або госпіталізованих й амбулаторних пацієнтів.

ШК-прояви COVID-19

Діарея

В аналіз поширеності діареї було включено 43 дослідження за участю 10 676 пацієнтів із COVID-19, підтвердженою за допомогою полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (­ПЛР-РЧ) [20-35, 37, 38, 41, 42, 45, 47, 49-55, 58, 59, 62-71, 73, 76]. Узагальнена поширеність діареї в цих дослідженнях становила 7,7% (95% довірчий інтервал (ДІ) 7,2-8,2). Аналіз за країнами виявив, що узагальнена частота діареї в дослідженнях, проведених поза межами Китаю, була достовірно вищою, ніж у китайських: 18,3% (95% ДІ 16,6-20,1) проти 5,8% (95% ДІ 5,3-6,4).

У госпіталізованих пацієнтів (39 досліджень; n=8521) узагальнена частота була дещо вищою, ніж у амбулаторних хворих (3 дослідження; n=1701): 10,4% (95% ДІ 9,4-10,7) проти 4,0% (95% ДІ 3,1-5,1) [20-23, 25-28, 30, 33-35, 38, 41, 42, 44-46, 49-55, 60, 62-68, 70-74, 76].

Автори 28 досліджень (n=8070) повідомили про діарею як про один із перших симптомів COVID-19 у госпіталізованих пацієнтів [20-23, 26-28, 33-35, 38, 41, 42, 44, 45, 48, 50-55, 60, 63-66, 68, 70-73, 76]. У цих дослідженнях узагальнена частота діареї становила 9,3% (95% ДІ 8,6-9,9).

Деталі щодо типу та тяжкості діареї було представлено лише в кількох дослідженнях [55, 60, 74]. Так, у дослідженні Lin і співавт. 23/95 (24%) пацієнтів повідомили про наявність діареї, визначеної як розм’якшені чи водянисті калові маси з частотою випорожнень у межах 2-10 р/добу, проте при зверненні до лікаря діарея мала місце лише в 5,2% хворих [55]. У більшості пацієнтів діарея розвинулася вже під час стаціонарного лікування, тож може бути його наслідком. У дослідженні Jin і спів­авт. (n=651) 8,6% госпіталізованих пацієнтів мали діарею при надходженні (до початку будь-якого лікування). Діареєю вважалися понад 3 випорожнення з розм’якшеними каловими масами на добу. Медіана тривалості симптомів становила 4 дні (діапазон – 1-9 днів); у більшості хворих діарея минула без жодних втручань [60]. У дослідженні за участю 175 госпіталізованих пацієнтів діарею було виявлено в 19,4% учасників (у середньому 6 дефекацій на добу; тривалість симптомів – 1-4 дні) [74].

У 2 із 43 досліджень, які включали дані стосовно діареї, було повідомлено про наявність діареї за відсутності симптомів із боку верхніх дихальних шляхів. У дослідженні Luo та співавт. (n=1141) у 183 (16%) хворих спостерігалися ШК-симптоми за відсутності будь-яких респіраторних скарг. ­Найчастіше спостерігалися втрата апетиту (15,8%) і нудота чи блювання (11,7%). Діарея мала місце в 6,0%, а біль у животі – в 3,9% учасників. Слід за­уважити, що в цьому дослідженні в більшості пацієнтів (96%) при проведенні комп’ютерної томографії органів грудної клітки виявлялися інфільтрати в легенях [50]. У дослідженні Jin і співавт. лише ШК-симптоми (нудота, блювання та/або діарея) визначались у 21/651 (3,2%) пацієнтів [60]. У американському дослідженні Cholankeril і співавт. (n=116) ШК-симптоми при надходженні мали місце в 31,9% хворих, зокрема діарея – в 10,3%, нудота та/або блювання – в 10,3%, біль у животі – у 8,8%. Автори наголосили, що в жодного з учасників ШК-симптоми не були єдиним проявом COVID-19 [70].

Лише одне зі включених в аналіз досліджень представило дані стосовно часового співвідношення діареї й інших пов’язаних із COVID-19 симптомів. У дослідженні Ai та співавт. за участю 102 госпіталізованих пацієнтів діарея при зверненні до лікаря мала місце в 15 осіб і виступала першим симптомом у 2 із них [76]. У дослідженні Wang і співавт. у 14 зі 138 госпіталізованих хворих діарея та нудота спостерігалися за 1-2 дні до появи гарячки та задишки [77].

Нудота/блювання

До загального аналізу частоти нудоти та/або блювання було включено 26 досліджень (n=5955) [20, 22, 23, 25, 27, 29, 34, 37, 41, 45-47, 50, 51, 54, 55, 59, 63, 65, 67, 68, 70-73, 76]. Узагальнена поширеність нудоти/блювання становила 7,8% (95% ДІ 7,1-8,5). В аналізі підгрупи з 1901 пацієнта з 7 досліджень із Німеччини, Сінгапуру, США, Австралії, Нідерландів цей показник був вищим – 14,9% (95% ДІ 13,3-16,6) [37, 46, 47, 59, 63, 68, 70]. На противагу цьому в китайських дослідженнях узагальнена поширеність нудоти/блювання становила 5,2% (95% ДІ 4,4-5,9).

Біль у животі

До аналізу було включено 15 досліджень (n=4031), які подавали дані стосовно абдомінального болю [21, 23, 27, 37, 50, 54, 55, 59, 63, 69-73, 76]. Узагальнена частота симптому становила 3,6% (95% ДІ 3,0-4,3). У китайських дослідженнях поширеність болю в животі була меншою за показник досліджень пацієнтів зі США, Австралії, Південної Кореї та Нідерландів: 2,7% (95% ДІ 2,0-3,4) проти 5,3% (95% ДІ 4,2-6,6).

Зміни випорожнень

Систематичний огляд Cheung і співавт. виявив РНК нового коронавірусу в 48,1% (95% ДІ 38,3-59,7) зразків калу, взятих у 12 дослідженнях [10]. У дослідженні Dreher і співавт. позитивний аналіз калу на коронавірус за допомогою ­ПЛР-РЧ було виявлено в 15/50 пацієнтів [68], у дослідженні Kujawski та співавт. – у 7/10 [57]. Wang і співавт. проаналізували 1070 зразків калу 205 госпіталізованих пацієнтів із COVID-19: 44/153 (29%) із них містили вірусну РНК. Вивчивши культури зразків за допомогою електронної мікроскопії, автори зробили висновок про потенційну можливість фекально-оральної передачі вірусу [78].

Печінкові прояви COVID-19

Про зміни з боку печінки повідомлялося в 32 із 57 включених до аналізу досліджень [20-22, 25, 27, 28, 30, 34, 36, 38, 41-43, 45, 48-53, 55, 57, 60, 61, 63, 65-67, 70-72, 75, 76]. Надмірний рівень аспартат­амінотрансферази (АСТ) (більше верхньої межі допустимої норми) відзначався в 15,0% (95% ДІ ­13,6-16,5) пацієнтів із 16 досліджень. Уміст аланін­амінотрансферази (АЛТ) перевищував норму також у 15,0% (95% ДІ ­13,6-16,4) випадків. Показники білірубіну були вищими за верхню межу норми в 16,7% (95% ДІ 15,0-18,5) пацієнтів із 10 досліджень. У всіх включених до аналізу хворих COVID-19 було підтверджено за допомогою ­ПЛР-РЧ.

Cholankeril і співавт. повідомили, що у 26/65 (40%) пацієнтів виявлялося підвищення печінкових ферментів, хоча у 22 із них вихідний рівень цих показників був у нормі [70]. У жодній іншій публікації не було представлено даних стосовно рівня печінкових проб до інфекції. Також у жодному дослідженні не було повідомлено про пошук можливих альтернативних причин підвищення печінкових ферментів, особливо внаслідок дії медикаментів. Автори 13 досліджень вказали на асоціацію між наявністю ушкодження печінки при зверненні до лікаря й тяжкістю перебігу чи наслідків хвороби [20, 22, 27, 38, 45, 48, 51, 53, 55, 63, 67, 71, 72].

Мультиваріантний аналіз, який був проведений Hajifathalian і співавт., продемонстрував, що ушкодження печінки при зверненні до лікаря асоціювалося з більшою ймовірністю госпіталізації, вищим ризиком госпіталізації до відділення інтенсивної терапії та/або смерті [63].

Отже, підвищені печінкові проби мали місце приблизно в 15% учасників включених до аналізу досліджень, хоча отримані результати (середні значення, медіани) характеризувалися значною варіабельністю. Багато досліджень не повідомляли про фонові захворювання печінки в учасників і ризик підвищення в них печінкових ферментів у разі ­COVID-19. Окрім того, рутинне визначення показників функції печінки при госпіталізації не проводилося. Деякі дослідження свідчать, що підвищення печінкових проб імовірніше є наслідком вторинного ураження печінки (в результаті синдрому системної запальної відповіді, цитокінового шторму, ішемічного гепатиту/шоку, сепсису, гепатотоксичності ліків), аніж первинного опосередкованого вірусом гепатоцелюлярного ушкодження [7, 9, 80]. Проте гістопатологічний аналіз тканин печінки виявив у пацієнтів із ­COVID-19 незначне часточкове та портальне запалення, а також мікровезикулярний стеатоз, які можуть виступати свідченням ушкодження печінки, опосередкованого вірусом або медикаментами [81]. У деяких дослідженнях було встановлено, що підвищення печінкових проб при госпіталізації асоціювалося з вищим ризиком тяжкого перебігу ­COVID-19 (відношення шансів 2,73; 95% ДІ 1,19-6,3) [9]. Тож автори рекомендацій радять визначати вихідні показники печінкових проб у всіх пацієнтів при надходженні та моніторувати їх під час стаціонарного лікування, особливо в осіб, які лікуються потенційно гепатотоксичними препаратами. Також рекомендовано провести додаткові діагностичні обстеження з метою виявлення відмінних від COVID-19 причин ураження печінки в пацієнтів із підвищеними печінковими пробами.

Узагальнені дані стосовно поширеності різних ШК-проявів ­COVID-19 представлено в таблиці 2.

Типові побічні ефекти препаратів для лікування ­COVID-19 із боку травної системи та печінки

Наразі схвалені Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) медикаменти для рутинного лікування ­COVID-19 відсутні. FDA видало документ стосовно дозволу використання таких засобів, як хлорохін або гідроксихлорохін, ремдесивір і плазма конвалесцентів [82].

Протималярійні препарати

Хлорохін і гідроксихлорохін. Обидва ці препарати характеризуються нечастими побічними ШК-ефектами (нудота, блювання, біль у животі, діарея) [84, 85]. База даних Національного інституту здоров’я США відносить обидва ці препарати до групи D – потенційно рідкісні причини клінічно значущого ураження печінки [86]. Хлорохін рідко асоціюється з підвищенням амінотрансфераз або клінічно значущим ураженням печінки. У пацієнтів із гострою інтермітувальною порфірією чи пізньою шкірною порфірією цей препарат може провокувати напади гіперчутливості з гарячкою та підвищенням сироваткового вмісту печінкових ферментів, іноді – із жовтяницею. Подібні явища рідше спостерігаються за умови призначення гідроксихлорохіну. Ці реакції вважаються реакціями гіперчутливості. Для гідроксихлорохіну та хлорохіну не зафіксовано перехресної реактивності стосовно ушкодження печінки. Відомо, що гідроксихлорохін накопичується в печінці, тому пацієнтам із гепатитами або іншими хворобами печінки чи хворим, які приймають інші гепатотоксичні медикаменти, цей препарат слід призначати з обережністю. Ще одним важливим побічним ефектом цих препаратів є розлади серцевої провідності, що можуть спричинити клінічно значущі аритмії.

Противірусні препарати

Ремдесивір. Оскільки дослідження цього препарату ІІІ фази ще тривають, дані стосовно його побічних ШК-ефектів обмежені. У дослідженнях ремдесивіру при хворобі Ебола було повідомлено про підвищення трансаміназ, хоча тяжкість і поширеність цього явища точно не вказувалися [87]. В опублікованому дослідженні 53 клінічних випадків застосування ремдесивіру при COVID-19 [88] указано, що найчастішими побічними ефектами виступали гепатотоксичність і ШК-явища. Так, у 5 (9%) пацієнтів мала місце діарея, а у 12 (23%) хворих – підвищення печінкових ферментів, асоційоване з прийомом ремдесивіру. Половина з 4 (8%) пацієнтів, які передчасно припинили лікування, зробили це у зв’язку з підвищенням амінотрансфераз.

Лопінавір/ритонавір. Ця комбінація препаратів схвалена FDA для лікування ВІЛ-інфекції. Нещодавно вона застосовувалася для лікування тяжкого гострого респіраторного синдрому та близькосхідного гострого респіраторного синдрому. У дослідженні Cao та співавт. 199 госпіталізованих пацієнтів із тяжким перебігом ­COVID-19 було рандомізовано в групи лопінавіру/ритонавіру (n=99) або плацебо (n=100) на 14 днів [89]. ШК-явища були найчастішими побічними ефектами в групі лікування та виступали найпоширенішою причиною припинення терапії. У групі лопінавіру/ритонавіру нудота відзначалася в 9,5% (9/99) хворих, блювання – в 6,3% (6/99), діарея, дискомфорт і біль у животі – по 4,2% (12/99). Також було зафіксовано 2 тяжкі випадки гострого гастриту, що призвели до припинення лікування. За умови застосування лопінавіру/ритонавіру в пацієнтів із ВІЛ найчастішим побічним ШК-ефектом є діарея (10-30% випадків); більша поширеність цього ефекту супроводжує вищі дози [90].

Рандомізоване контрольоване дослідження Cao та співавт. не виявило достовірного підвищення частоти гепатотоксичних явищ у групі лікування порівняно з групою контролю [89]. Однак у пацієнтів із ВІЛ-інфекцією добре задокументовано ризик гепато­токсичності за умови прийому лопінавіру/ритонавіру, причому тяжкість ураження печінки варіює від незначного підвищення печінкових ферментів до гострої печінкової недостатності [91]. Помірне та значне підвищення сироваткових аміно­трансфераз, визначене як перевищення верхньої межі норми в більш ніж 5 разів, має місце в 3-10% пацієнтів [91]. Частота цього побічного ефекту може бути вищою в пацієнтів із коморбідними ВІЛ-інфекцією та вірусним гепатитом С. У деяких випадках незначні асимптомні підвищення печінкових проб є само­обмежувальними та зникають у разі припинення лікування, але повторний його початок може знову призводити до рецидиву побічного явища. Гостра печінкова недостатність трап­ляється рідко. Ритонавір потужно впливає на цитохром P450 і, відповідно, на концентрацію низки медикаментів, які часто призначаються в гастро­ентерологічній практиці.

Фавіпіравір. Наразі наявно 2 дослідження фавіпіравіру при ­COVID-19. Одним із них є неопуб­ліковане відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, що порівнювало фавіпіравір з уміфеновіром. Це дослідження виявило такі побічні ШК-явища, як нудоту, зниження кислотності чи флатуленцію, в 13,79% (16/116) пацієнтів групи фавіпіравіру. Гепатотоксичність, визначена як будь-яке підвищення АСТ або АЛТ, мала місце в 7,76% (9/116) хворих. У другому дослідженні, що зіставляло фавіпіравір і лопінавір/ритонавір (обидва в комбінації з інтерфероном-α), діарея була виявлена в 5,7% (2/35), а ушкодження печінки – у 2,9% (1/35) учасників [92].

Автори зазначили, що ці рекомендації можуть найближчим часом утратити валідність у зв’язку з по­явою нових даних, і наголосили, що проводитимуть періодичні огляди доказової бази з метою визначення потреби в модифікації рекомендацій.

Висновки

Глобальна пандемія ­COVID-19, спричинена вірусом ­SARS-CoV-2, асоціюється зі значною захворюваністю та смертністю від тяжкої пневмонії, тяжкого респіраторного дистрес-синдрому й полі­органної недостатності. Хоча гарячка, кашель і задишка залишаються найчастішими скаргами пацієнтів із COVID-19 при зверненні до лікаря, нові дані свідчать, що можуть спостерігатися й поза­легеневі симптоми, зокрема ураження ШК-тракту та печінки. Систематичний огляд і метааналіз 47 досліджень (n=10 890) виявив, що ШК-симптоми (нудота, блювання, біль у животі, діарея) спостерігаються в менш як 10% пацієнтів із COVID-19, а підвищення печінкових проб (АСТ, АЛТ, білірубін) – у 15-20%.

Ці дані підкреслюють потребу в ретельній оцінці стану пацієнтів із появою ШК-скарг із метою виявлення класичних й атипових симптомів ­COVID-19. У всіх госпіталізованих хворих із ­COVID-19 може бути доцільним моніторинг печінкових ферментів, зокрема в контексті лікування медикаментами з відомим гепатотоксичним потенціалом. Для з’ясування можливостей визначення вірусу ­SARS-CoV-2 у випорожненнях і його потенційного впливу на передачу захворювання та ведення пацієнтів необхідні подальші дослідження.

Список літератури знаходиться в редакції.

Sultan S., Lim J., Altayar O., Davitkov P., Feuerstein J., Siddique S., FalckYtter Y., El-Serag H., on behalf of the AGA, AGA Institute.  Rapid recommendations for gastrointestinal procedures during the COVID-19 pandemic. Gastroenterology. 2020. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.072.

Переклала з англ. Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (478), травень 2020 р.