R-альфа-ліпоєва кислота: інновації від природи

06.07.2020

Стаття в форматі PDF

Близько 50 років тому була синтезована α-ліпоєва кислота, й уже невдовзі почали з’являтися перші результати її клінічного застосування. Дослідники відзначали позитивний вплив препаратів α-ліпоєвої кислоти на перебіг захворювань печінки та цукрового діабету. Згодом були виявлені універсальні антиоксидантні властивості α-ліпоєвої кислоти, після чого сфера її терапевтичного застосування суттєво розширилася.

Сьогодні найбільша кількість масштабних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) із застосуванням α-ліпоєвої кислоти стосується лікування діабетичної периферичної та вегетативної полінейропатії. Ці РКД продемонстрували здатність α-ліпоєвої кислоти покращувати провідність нервових імпульсів, зменшувати больову симптоматику та неврологічний дефіцит, покращувати сон пацієнтів і якість їхнього життя.

Препарати α-ліпоєвої кислоти широко використовуються в гастроентерології для лікування хронічних дифузних захворювань печінки (гепатити різної етіології, гепатози, цироз і фібрози). Доведено, що застосування α-ліпоєвої кислоти в таких пацієнтів сприяє збільшенню запасів внутрішньоклітинного глутатіону, запобігає ураженню мітохондрій у процесі перекисного окислення ліпідів. Це дає змогу відновити рівновагу окисно-­відновних процесів у гепатоцитах і знижує ушкоджувальну дію токсичних речовин.

Було отримано обнадійливі результати застосування α-ліпоєвої кислоти в лікуванні атеросклерозу та запальних захворювань судин (Zhang W.J. et al., 2008). Зокрема, встановлено, що α-ліпоєва кислота пригнічує утворення атеросклеротичних бляшок у середньому на 50%, сприяє суттєвому зниженню рівня холестерину ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності. На сьогодні цей препарат вважається ефективним засобом профілактики та лікування атеросклеротичних уражень судин. У неврологічній практиці α-ліпоєву кислоту застосовують для лікування ішемічних захворювань головного мозку (транзиторні ішемічні атаки, ішемічний інсульт) і розсіяного склерозу.

Наведена вище інформація вже давно відома, й, на перший погляд, до неї нічого додати. Однак останнім часом з’являється дедалі більше даних щодо активності ізомерів α-ліпо­євої кислоти та схем її застосування, і саме про ці нові дані, котрі, поза сумнівом, корисно знати клініцисту, йтиметься в огляді.

Насамперед слід нагадати, що стандартні препарати α-ліпоєвої кислоти являють собою рацемічну суміш двох оптичних ізомерів – R(+) і S(-). Саме така суміш ізомерів дістала узагальнену назву «тіоктова кислота». У клітинах організму людини α-ліпоєва кислота присутня лише у формі свого активного ізомеру – R(+)-енантіомеру. (До речі, це стосується й усіх рослинних і тваринних клітин.) Саме з ним пов’язані її основні біологічні ефекти. S(-)-ізомер α-ліпоєвої кислоти є побічним продуктом її синтезу, котрий має певний антагоністичний вплив відносно R(+)-ізомеру.

Дослідники вважають, що системи транс­порту α-ліпоєвої кислоти в клітину (зокрема, натрійзалежна система транспорту та транс­мембранний білок SLC5A6) також відповідають за всмоктування α-ліпоєвої кислоти в кишечнику. При цьому R(+) і S(-) енантіомери конкурують за транспортні системи, тому можуть впливати на біодоступність і клінічну ефективність рацемічних сумішей α-ліпоєвої кислоти (Zehnpfennig B. et al., 2015). У результаті абсолютна біодоступність рацемічної α-ліпоєвої кислоти обмежується показником приблизно 30%.

На відміну від звичайної суміші, прийом лише R(+)-ізомеру α-ліпоєвої кислоти виключає конкуренцію між ізомерами, тож біодоступність R(+)-α-ліпоєвої кислоти є вищою порівняно з такою рацемічних сумішей. Доклінічні дослідження продемонстрували, що біодоступність R(+)-α-ліпоєвої кислоти підвищується в разі призначення лише цієї форми порівняно з показниками ­біодоступності при застосуванні рацемічних сумішей (Hermann R. et al., 1996).

Отже, природна форма α-ліпоєвої кислоти (R(+)-ізомер) дає змогу досягти вищої терапев­тичної концентрації при меншій дозі порівняно зі звичною сумішшю R(+) і S(-) ізомерів, тобто тіоктовою кислотою.

Рекомендована доза тіоктової кислоти при лікуванні діабетичної нейропатії становить 600 мг, з яких на R(+) і S(-) ізомери α-ліпоєвої кислоти припадає по 300 мг. На основі результатів доклінічних досліджень очікується, що фармакокінетичні характеристики R(+)-α-ліпо­євої кислоти після застосування звичайного препарату тіоктової кислоти в дозі 600 мг будуть подібними до результатів застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти в дозі 200 мг.

Для перевірки цієї гіпотези J. Yoon і співавт. провели відкрите рандомізоване ­дослідження в паралельних групах здорових добровольців чоловічої статі. Метою цього випробування було порівняти фармакокінетичні властивості та переносимість R(+)- і S(-)-α-ліпоєвої кислоти після одноразового перорального застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти з аналогічними показниками після прийому тіоктової кислоти.

Учасники були розподілені методом рандомізації до однієї з 3 груп: R(+)-α-ліпоєвої кислоти 200 мг або 300 мг і тіоктової кислоти 600 мг. Після утримання від їжі протягом понад 10 год учасники приймали одно­разову дозу тестового препарату, запиваючи його 240 мл води. Надалі їм заборонялося їсти й пити протягом 4 год після прийому препарату. Серійні відбори зразків крові для визначення концентрації R(+)-α-ліпоєвої кислоти та S(-)-α-ліпоєвої кислоти в плазмі крові проводили перед ­застосуванням ­препаратів і через 0,08; 0,17; 0,25; 0,33; 0,5; 0,67; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6 і 8 год після цього.

Концентрації R(+)- та S(-)-α-ліпоєвої кислоти в плазмі визначали за допомогою валідованої системи рідинної хроматографії. Максимальну концентрацію (Cmax) і час для її досягнення (tmax) отримували шляхом безпосередньої перевірки індивідуальних профілів «концентрація – час». Площу під кривою «концентрація – час» від 0 до останнього показника концентрації, що піддається вимірюванню (AUClast), обчислювали за допомогою лінійно-логарифмічного методу трапецій.

Співвідношення середнього геометричного (GMR) і пов’язаного з ним 90% довірчого інтервалу (ДІ) для R(+)-α-ліпоєвої кислоти 200 мг і тіоктової кислоти 600 мг та R(+)-α-ліпо­євої кислоти 300 мг і тіоктової кислоти 600 мг обчислювали для логарифмічно перетворених значень Cmax й AUClast із метою вивчення фармакокінетичних параметрів досліджуваних препаратів.

Фармакокінетичні характеристики після одноразового перорального застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти 300 мг були подібними до відповідного показника після одноразового перорального прийому тіоктової кислоти 600 мг. Показники tmax та t1/2 були зіставними в усіх трьох групах. Показник Cmax для 200 мг і 300 мг R (+)-α-ліпоєвої кислоти та 600 мг тіоктової кислоти становив 4186±1956, 6985±3775 і 6498±3575 мкг/л відповідно, а показник AUClast – 1893±759, 3575±1149 і 3790±1623 мкг×год‑1×л‑1 відповідно (рис. 1).

Рис. 1. Середнє значення площі під кривою «концентрація – час» після одноразового перорального застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти в дозі 200 мг чи 300 мг або тіоктової кислоти 600 мг

Показники на графіку відображені шляхом логарифмічно-лінійної моделі. Відрізками позначено стандартне відхилення.

Надалі було проведено оцінку й порівняння параметрів фармакокінетики в кожній групі. Співвідношення середнього геометричного та пов’язаного з ним 90% ДІ для R(+)-α-ліпоєвої кислоти 200 мг відносно тіоктової кислоти 600 мг для Cmax та AUClast становило 0,71 (0,43-1,15) і 0,51 (0,37-0,70) відповідно. Значення для R(+)-α-ліпоєвої кислоти 300 мг і тіоктової кислоти 600 мг дорівнювало 1,11 (0,68-1,80) і 0,97 (0,71-1,34) відповідно (рис. 2).

Рис. 2. Порівняння максимальної концентрації (Cmax` верхня межа) та площі під кривою «концентрація – час» від 0 до останнього показника концентрації, що піддається вимірюванню (AUClast` нижня межа), R(+)-α-ліпоєвої кислоти після одноразового перорального  застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти в дозі 200 мг чи 300 мг або тіоктової кислоти 600 мг

«Ящики» вказують інтерквартильний діапазон, «вуса» – 10-й і 90-й процентилі. Горизонтальні риски всередині «ящика» позначають медіану, довга пунктирна лінія – середнє значення.

Отримані результати свідчать, що фармако­кінетичні характеристики R(+)-α-ліпо­євої кислоти після одноразового пер­орального застосування в дозі 300 мг подібні до показників, отриманих після одноразового перорального застосування тіоктової кислоти в дозі 600 мг.


Висновки
• У природі – в рослинних, тваринних і людських клітинах – α-ліпоєва кислота існує лише у формі R(+)-енантіомеру, і тільки R(+)-енантіомер чинить біологічну дію.
• Природна форма α-ліпоєвої кислоти (R(+)-енантіомер) дає змогу досягти вищої терапевтичної концентрації при меншій дозі, ніж звичайна ліпоєва кислота (рацемічна суміш R(+)- та S(-)-енантіомерів).
• На відміну від рацемічної суміші, застосування чистої R(+)-α-ліпоєвої кислоти виключає конкуренцію між енантіомерами, що підвищує біодоступність.
• Для пацієнтів важливими перевагами R(+)-α-ліпоєвої кислоти є менше медикаментозне навантаження, потенційно вища безпека та більша доступність терапії, що в довгостроковій перспективі покращить комплаєнс, а отже, й ефективність лікування.
• На сьогодні в Україні вже доступна перша пероральна форма R(+)-енантіомеру α-ліпоєвої кислоти – саплемент Райт, капсули 300 мг, № 30. Спосіб і тривалість застосування, показання та проти­показання в цього саплементу такі самі, як у звичайної α-ліпоєвої кислоти: прий­мати по 1 капсулі на добу натще за 30 хв до першого прийому їжі. Мінімальна тривалість курсу становить 2 міс. 


Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (479), травень 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Оновлений склад препарату Еутирокс®: більша стабільність діючої речовини та безлактозна формула

Первинний гіпотиреоз є одним із найпоширеніших ендокринних захворювань, яке в більшості випадків потребує пожиттєвої гормонозамісної терапії (Taylor P. N. et al., 2018). Клінічний гіпотиреоз уражає кожного трьохсотого мешканця США; більша поширеність спостерігається серед жінок та осіб похилого віку. Симптоми гіпотиреозу варіюють від мінімальних проявів хвороби до станів, які загрожують життю (мікседематозна кома). Типові клінічні ознаки включають непереносимість холоду, швидку втомлюваність, збільшення маси тіла, потемніння шкіри, закрепи, зміни голосу. Більшість ознак і симптомів, які свідчать про дисфункцію щитоподібної залози (ЩЗ), є неспецифічними (особливо ті, що з’являються на ранніх стадіях хвороби), тому діагноз має ґрунтуватися на визначенні рівня тиреотропного гормона (ТТГ) та вільного тироксину (Wilson S. A. et al., 2021)....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Метформін при цукровому діабеті 2 типу: більше, ніж контроль глікемїї

Метформін багато років є препаратом першої лінії в лікуванні цукрового діабету (ЦД) 2 типу й напевне посідатиме цю позицію ще дуже тривалий час. Він є основою лікування ЦД 2 типу завдяки потужній цукрознижувальній дії, відмінному профілю безпеки та низькій вартості, що робить його доступним для всіх пацієнтів із цим захворюванням. Окрім того, метформін має низку плейотропних ефектів, які вигідно вирізняють його серед інших цукрознижувальних препаратів. Лікарям корисно знати про такі властивості метформіну, адже це допоможе їм краще мотивувати хворих на тривале лікування. Пропонуємо огляд свіжих досліджень метформіну, що розкривають його нові грані....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Цукровий діабет і гострі коронарні синдроми

Цукровий діабет (ЦД) – ​один з основних чинників ризику хронічного коронарного синдрому (ХКС), а в >40% пацієнтів із гострими коронарними синдромами (ГКС) спостерігається ЦД. ЦД зумовлює зростання відсотка смертності в пацієнтів із ГКС, включаючи гострий інфаркт міокарда (ІМ) без підйому сегмента ST (ІМбпST), гострий ІМ із підйомом сегмента ST (ІМпST), реваскуляризацію, зокрема тромболіз або черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) тощо....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Ліраглутид у дітей та підлітків із цукровим діабетом 2 типу

У дітей та підлітків із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу основним препаратом вибору є метформін, але за монотерапії цим цукрознижувальним засобом спостерігається досить швидка втрата глікемічного контролю. Мета цього рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження – ​підтвердити перевагу ліраглутиду над плацебо в контролі глікемії у дітей та підлітків із ЦД 2 типу при додаванні до метформіну (з інсуліном або без нього)....