EULAR 2020: щорічний конгрес фахівців із ревматології в онлайн-форматі

Цьогорічний конгрес Європейської протиревматичної ліги (EULAR 2020) мав відбутися в м. Франкфурт (Німеччина) в червні, але був скасований через безпрецедентну ситуацію з пандемією COVID‑19. Однак EULAR залишається відданою своїм науковим, освітнім і навчальним обов’язкам, тому було запропоновано віртуальний формат проведення конгресу у вигляді публікації результатів актуальних досліджень та онлайн-виступів дослідників для збереження духу глобальної ревматологічної спільноти та вирішення нагальних питань, які мають безпосереднє значення для ведення пацієнтів. Пропонуємо до уваги одні з найцікавіших досліджень, представлених на EULAR 2020.

Серцево-судинний ризик і новий клас імуномодуляторів

M.A. Martin-Martinez (Іспанія) дослідив випадки першої серцево-судинної події (ССП) у пацієнтів із системними хворобами сполучної тканини (СХСТ): проспективні дані дослідження CARMA протягом 5 років подальшого спостереження. Метою цього дослідження було визначення подій і факторів ризику, пов’язаних із розвитком першої ССП у пацієнтів із СХСТ, які відвідували ревматологічні клініки Іспанії протягом 5 років періоду спостереження після завершення випробування. Дослідження включало 2234 пацієнти з ревматоїдним артритом (РА), анкілозивним спон­дилітом (АС), псоріатичним артри­том і 677 осіб контрольної групи без СХСТ із 67 лікарень Іспанії. Проаналізовано дані 2382 (81,9%) пацієнтів, які завершили період спостереження. Було зареєстровано 15 летальних наслідків через ССП і 60 – з інших причин. Пацієнти із СХСТ показали більшу частоту серцево-­судинної кумуляції (відносний ризик (ВР) 40,5; 95% довірчий інтервал (ДI) ­36,2-44,8), аніж контрольна група пацієнтів (ВР 28,3; 95% ДI 21,8-34,8). Вищий ризик розвитку першої ССП спостерігався в пацієнтів з АС (p=0,02), старшого віку (p<0,001), із вищим систолічним артеріальним тиском (p=0,006), більшою тривалістю ревматичного захворювання (p=0,002). Показано, що жіноча стать виявилася захисним фактором (р=0,047). Отже, в пацієнтів з АС спостерігається підвищений ризик виникнення першої ССП порівняно з пацієнтами без СХСТ. Окрім традиційних, триваліший перебіг захворювання є фактором ризику розвитку ССП у пацієнтів із СХСТ.

Метаболічні шляхи під час регуляції запалення й імунітету

Дослідження нового патологічного механізму системного червоного вовчака (СЧВ) на підставі атипового метаболізму заліза та мітохондріальної дисфункції представлено C. Wincuр і співавт. (Велика Британія).

Відомо, що залізо є найважливішим елементом для багатьох фізіологічних процесів, у тому числі еритропоезу, тканинного дихання та ферментативних реакцій. Гомеостаз заліза є ­жорстко контрольованим низкою регуляторів, зокрема: 1) гепсидином, який перешкоджає вивільненню заліза зі сховищ (під впливом інтер­лейкіну‑6 (IЛ‑6) та IЛ‑1β); 2) феритином – залізонакопичувальним білком; 3) ліпо­каліном‑2 (ЛКН‑2), який бере участь у вродженому імунітеті й активація котрого індукує секвестрацію заліза; 4) трансферином, який зв’язує циркулююче залізо та забезпечує його транс­портування до мішеней ефекторних клітин; 5) гаптоглобіном, який зв’язує вільний гемоглобін і сприяє переробленню заліза; 6) еритропоетином (ЕРО), який стимулює еритропоез унаслідок гіпоксії. Хронічне запалення може призвести до порушення регуляції обміну заліза, що спричиняє погіршення функції мітохондрій, але мало відомо про те, зміна яких процесів відбувається за наявності СЧВ. У цьому дослідженні вчені дослідили механізм порушення метаболізму заліза при СЧВ і вплив недостатності заліза на функцію мітохондрій. Визна­чали рівні гепсидину, IЛ‑1β, IЛ‑6, феритину, ЛКН‑2, EPO, гаптоглобіну та трансферину в сироватці крові пацієнтів із СЧВ (n=39) і контрольної групи здорових добровольців – ЗД (n=17) за допомогою імуноферментного твердофазного аналізу (ELISA). Використовували кластерний аналіз із виключенням впливу титру антитіл до дволанцюгової ДНК (анти-dsDNA), рівнів комплементу фракції С3 й індексу активності СЧВ. Результати було представлено за допомогою теплової карти. Визначення мітохондріальної функції передбачало дослідження моно­нуклеарних клітин периферичної крові (МКПК) ЗД і пацієнтів із СЧВ із використанням респірометричних тестів морських коників, вимірювання швидкості мітохондріального споживання кисню (міра енергетичного обміну, що залежить від окисного фосфорилювання). Дослідження відмінностей відбувалося шляхом поділу учасників на три групи: 1-ша – МКПК ЗД, 2-га – МКПК пацієнтів із СЧВ, 3-тя – МКПК ЗД, культивовані в умовах дефіциту заліза, спричиненого потужним хелатором заліза деферипроном. У результаті кластерного аналізу було виділено чотири групи. Незважаючи на виключення маркерів активності захворювання, ці групи показали значні відмінності за шкалою активності СЧВ. У пацієнтів із більшою активністю захворювання спостерігався підвищений рівень гепсидину та знижений рівень трансферину, що дає змогу припустити неефективність транспорту заліза порівняно з пацієнтами, в яких виявлялася низька активність захворювання. Показано, що базальне мітохондріальне дихання достовірно знижується в МКПК ЗД, які були культивовані в умовах дефіциту заліза, та виявилося ще нижчим у пацієнтів із СЧВ. Далі було встановлено, що МКПК у пацієнтів із СЧВ мають знижену максимальну здатність мітохондріального дихання, порівнянну з такою, що спостерігалася в МКПК ЗД із дефіцитом заліза. Отже, результати показали: в пацієнтів із СЧВ спостерігається порушення обміну заліза, що призводить до його клітинного дефіциту, оскільки запаси заліза не вивільняються зі сховищ, а також не доставляються належним чином зі швидкістю, необхідною для здійснення фізіологічних потреб. Окрім того, в МКПК, отриманих від пацієнтів із СЧВ, спостерігається порушення базального дихання та його максимальної здатності, що можна порівняти з МКПК ЗД, які отримували потужне зв’язування заліза за допомогою деферипрону. Це свідчить про патологічний метаболізм заліза, що призводить до обмеження мітохонд­ріального енергетичного метаболізму при СЧВ і виступає потенційною мішенню для терапевтичного впливу.

Як обрати критерій оцінки ефективності лікування

P.A. Merkel і співавт. (США) представили аналіз рандомізованого подвійного сліпого плацебо-конт­рольованого дослідження авакопану при АНЦА-асоційованому васкуліті (ААВ). Відомо, що фрагмент комплементу C5a тісно пов’язаний із патогенезом ААВ. Рецептор C5a (C5aR), присутній на нейтрофілах, є пов’язаним із білком G для C5a. Авакопан (попередньо відомий CCX168) – пер­оральний селективний інгібітор С5аR, що блокує C5a-індуковану клітинну активацію. Два попередні клінічні випробування II фази показали ефективність авакопану при ААВ і його потенціал для зменшення широкого використання глюкокортикоїдів (ГК) і ГК-асоційованих побічних реакцій. Метою дослідження III фази стала оцінка ефективності та безпеки авакопану при лікуванні ААВ. Пацієнти, котрі відповідають вимогам, були ­рандомізовані 1:1 для отримання преднізолону або авакопану в поєднанні з а) циклофосфамідом (перорально чи внутрішньовенно) з підтримувальною терапією азатіоприном або б) ритуксимабом (чотири внутрішньовенні інфузії). Рандомізація стратифікована схемою лікування (ритуксимаб, внутрішньовенний або пероральний циклофосфамід), серотипом АНЦА (антинейт­рофільні цитоплазматичні антитіла) та нещодавно діагностованим або рецидивним захворюванням. Період лікування становив 52 тиж; первинною кінцевою точкою ефективності була частка учасників, які досягли ремісії захворювання на 26-му тижні та стійкої ремісії захворювання на 52-му тижні. Ремісія визначалася на підставі нульового бала Бірмінгемської шкали активності васкуліту та відсутності прийому ГК при AAВ протягом 4 тиж до 26-го тижня. При виникненні будь-якого рецидиву ААВ між 26-м і 52-м тижнями вважалося, що стійкої ремісії не досягнуто. До дослідження увійшли 330 пацієнтів, з яких 166 прий­мали авакопан і 164 – преднізолон. Серед учасників, які отримували авакопан, ремісії захворювання досягли 72,3 проти 70,1% пацієнтів (р<0,0001) у групі стандартного лікування, а стійкої ремісії досягли 65,7 проти 54,9% відповідно (p=0,0066). У групі пацієнтів, які отримували авакопан, спостерігалося достовірне зниження ГК-асоційованої токсичності, визначене за допомогою індексу ГК-токсичності кумулятивного погіршення (р=0,0002) і показника сукупного покращення (p=0,0082). У пацієнтів із захворюваннями нирок авакопан показав достовірне підвищення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) на 52-му тижні терапії – на 7,3 проти 4,0 мл/хв/1,73 м2 порівняно з групою преднізолону (p=0,0259). Загальна частота серйозних побічних явищ (SAE) зазвичай відповідала попереднім випробуванням AAВ на рівні 45,1 та 42,2% для груп преднізолону й авакопану відповідно. Серйозні інфекції спостерігалися в 15,2 та 13,3% пацієнтів, серйозні печінкові побічні явища – в 3,7 проти 5,4%, а кількість лейкоцитів у крові знижувалася на 4,9 проти 2,4% для преднізолону й авакопану відповідно. Протягом дослідження не повідомлялося про випадки менінгококової інфекції. Отже, лікування пацієнтів з ААВ авакопаном сприяє досягненню ремісії на рівні, що не поступався такому в пацієнтів, які отримували ритуксимаб або циклофосфамід/азатіоприн з активним препаратом порівняння преднізолоном на 26-му тижні, але перевершивши преднізолон за досягненням стійкої ремісії на 52-му тижні. Крім того, спостерігалося достовірне зниження рівня ГК-токсичності в групі прийому авакопану проти преднізолону. Достовірне збільшення рШКФ у пацієнтів із хворобами нирок спостерігали також у групі авакопану порівняно з преднізолоном. Можна зробити висновок, що авакопан показав прийнятний профіль безпеки й ефективність у лікуванні ААВ і переваги використання, що не спостерігаються при тривалій терапії преднізолоном.

C. Rempenault і співавт. (Франція) дослідили ризик виникнення дивертикуліту та шлунково-кишкових перфорацій у лікуванні РА тоцилізумабом (ТЦЗ) порівняно з ритуксимабом (РТК) і абатацептом (АБА). Наявні суперечливі результати щодо потенційного підвищеного ризику перфорацій шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у пацієнтів із РА, котрі отримували терапію TЦЗ порівняно зі звичайними синтетичними хворобомодифікувальними антиревматичними препаратами (сХМАРП) або інгібіторами фактора некрозу пухлини (іФНП). Метою проспективного когортного дослідження стало порівняння ризику виникнення дивертикуліту та перфорації ШКТ у пацієнтів із РА, котрі отримували TЦЗ порівняно із РТК та AБA. Багатоцентрове дослідження проводилося на базі трьох обсерваційних реєстрів Франції, що оцінювали ефективність і безпеку РТК, AБA та TЦЗ. Використовуючи метод відбору подібного за коефіцієнтом схильності, порівнювали ризик виникнення дивертикуліту чи перфорацій ШКТ під час лікування TЦЗ проти РТК та AБA. Досліджено такі коваріати: вік, стать, анамнез діабету та неоплазії, індекс коморбідності Чарльсона, число попередніх сХМАРП та іФНП, початкові щоденні дози ГК, сумісне призначення сХМАРП, середній індекс активності захворювання DAS28, тривалість РА, проміжок часу до призначення біологічних ХМАРП (бХМАРП). У результаті в дослідження включено 4501 пацієнта, серед яких 1496 отримували лікування TЦЗ, 1986 – РТК і 1019 – AБA. У 21 та 9 пацієнтів, які отримували ТЦЗ, відбулася перфорація ШКТ порівняно з 10 та 8 пацієнтами, котрі отримували РТК, і 10 та 2 пацієнтами, котрі отримували AБA. Зареєстровано 2 летальні наслідки в пацієнтів із перфорацією ШКТ: 1 (12,5%) помер через невстановлену перфорацію прямої кишки в групі пацієнтів РТК, 1 (11,1%) – через перфоровану виразку серед пацієнтів, які лікувалися TЦЗ. На основі зворотного зважування ймовірності (IPW) у пацієнтів, які отримували TЦЗ, порівняно із РТК або AБA, був підвищений ризик виникнення дивертикуліту та перфорації ШКТ. Аналіз підгрупи показав, що причиною підвищеного ризику виникнення перфорації ШКТ є саме дивертикуліт, а не будь-яка інша етіологія. Старший вік (p=0,05), прийом ГК на початку лікування (p=0,10) та середня добова доза ГК під час подальшого спостереження (p=0,08), здавалося, пов’язані з перфорацією ШКТ лише при однофакторному аналізі. Порівняно із РТК та AБA дивертикуліт і перфорація ШКТ серед пацієнтів групи TЦЗ виникали раніше після останньої перфузії (р=0,01), із нетиповими клінічними проявами (повільне виведення в 30%; р=0,04) та нижчими реактантами гострої фази, при виникненні події (C-реактивний білок: 31,2±58,4 проти 88,2±89,6 мг/л; р=0,005). У разі перфорованого дивертикуліту пацієнти отримували вищі дози ГК порівняно з дивертикулітом без перфорації при однофакторному аналізі (p=0,06). На підставі наведених результатів можна зробити висновок, що лікування TЦЗ асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку дивертикуліту, етіологічною причиною перфорації ШКТ був дивертикуліт, порівняно із РТК та AБA. Підвищений ризик перфорацій ШКТ у пацієнтів із РА, котрі отримували TЦЗ, може бути пояснений підвищеним ризиком розвитку дивертикуліту зі стертою клінічною симптоматикою.

Легеневі й інші супутні захворювання при РА

V. Molander і співавт. (Швеція) порушили питання, чи змінюється ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) залежно від активності захворювання при РА. Відомо, що пацієнти з РА мають підвищений ризик розвитку ВТЕ, включаючи тромбоз глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА). Встановлено деякі фактори ризику виникнення ВТЕ, такі як вік, іммобілізація та супутні захворювання, що часто трапляються в пацієнтів із РА. На додаток процес запалення супроводжується підвищеним ризиком розвитку ВТЕ за рахунок підвищення прокоагуляторних факторів і пошкодження ендотелію. Останні звіти свідчать про підвищений ризик ВТЕ в пацієнтів із РА, котрі отримували інгібітори янус-кінази (JAK), що вказує на необхідність визначення ролі запалення як клінічно вираженої активності захворювання при РА. Шведські вчені вирішили дослідити взаємозв’язок між клінічною активністю захворювання при РА та випадками ВТЕ. Дослідження проводилося з використанням даних шведського ревматологічного реєстру пацієнтів із РА в період із 2006 р. по 2017 р. Події ВТЕ визначалися за період одного року після звернення пацієнта до ревматолога. Візит, який відбувся після події ВТЕ, був класифікований як випадок, усі інші відвідування визначались як контрольні. Оцінка індексу активності захворювання DAS28, зареєстрована під час візиту, була стратифікована на ремісію (0-2,5) проти низької (2,6-3,1), помірної (3,2-5,1) та високої (>5,1) активності. Логістична регресія зі стандартними похибками була використана для оцінки зв’язку між балом DAS28 і ВТЕ. Про­аналізовано звернення 46 311 пацієнтів із РА. Протягом 2557 відвідувань (0,7% від усіх відвідувань) у 1345 пацієнтів відбулася подія ВТЕ протягом одного року. З них 1391 – ТГВ, 866 – ТЕЛА. Визначено, що ризик виникнення ВТЕ за період одного року зріс із 0,5% у пацієнтів із ремісією DAS28 до 1,1% у пацієнтів із високою активністю захворювання DAS28 (>5,1). Скореговане відношення шансів (ВШ) для події ВТЕ з високою активністю захворювання РА порівняно з періодом ремісії РА, з поправкою на вік і стать, становило 2,12 (95% ДІ 1,80-2,47). Отже, дослідження показало міцний зв’язок між клінічною активністю запалення РА, виміряною за допомогою DAS28, і ризиком розвитку ВТЕ. Серед пацієнтів із високою активністю хвороби в 1 зі 100 можливий розвиток події ВТЕ протягом найближчого року. Дослідники підкреслюють необхідність належної оцінки ризику ВТЕ в пацієнтів з активним РА. Включаючи пацієнтів із високоактивним РА до клінічних випробувань нових лікарських засобів (ЛЗ), необхідно врахувати їхній особ­ливо високий ризик розвитку ВТЕ.

Зв’язок метотрексату з інтерстиціальними  захворюваннями легень

Метотрексат (MTК) є ключовим ЛЗ у лікуванні РА. Попередні дослідження показали, що його застосування було пов’язано з виникненням гіперчутливого пневмоніту та дифузним захворюванням легень. Зали­шається дискусійним вплив МТК на підвищений ризик виникнення інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ) у пацієнтів із РА, тому дослідники з різних країн на чолі з P.A. Juge поставили за мету оцінити зв’язок попереднього використання MTК на розвиток пов’язаного з РА ІЗЛ (РА-IЗЛ). За допомогою дослідження «випадок – контроль» вивчено зв’язок впливу МТК на розвиток ІЗЛ у 482 пацієнтів із РА-ІЗЛ і 741 пацієнта з РА без ІЗЛ. Виконано метааналіз для об’єднання відібраних даних. У результаті аналізу показано зворотну залежність між використанням MTК і наявністю РA-IЗЛ (скореговане ВШ 0,48; 95% ДІ 0,25-0,92; p=0,028), що було підтверджено в стандартних зразках (ВШ 0,39; 95% ДІ 0,23-0,68; р<0,001). Об’єднана оцінка з використанням отриманих і валідованих зразків показала скореговане ВШ 0,43 (95% ДІ 0,28-0,65; р<0,0001). У пацієнтів із ­РА-ІЗЛ початок ІЗЛ значно затримувався в тих пацієнтів, які приймали МТК, порівняно з тими, хто ніколи його не використовував (11,5±10,6 та 3,7±7,1 року відповідно; р<0,001). Отже, результати цього дослідження свідчать про те, що використання MTК не є фактором ризику РА-IЗЛ і підтримує можливий хворобомодифікувальний вплив на його розвиток.

Біологічні ХМАРП при РА

Пацієнти відзначають утому як побічне явище застосування бХМАРП. Хронічна втома – це добре відомий симптом у пацієнтів із ревматичними й іншими імуноопосередкованими запальними захворюваннями (ІЗЗ). Тому втома як небажана побічна реакція (НПР) на біологічні ЛЗ може залишатися нерозпізнаною чи помилково визначатись як прояв захворювання. J. Van Lint і співавт. (Нідерланди) вирішили оцінити втому, про котру повідомляли пацієнти у зв’язку з прийомом бХМАРП, і дослідити фактори, що зумовлюють утомленість пацієнтів. Проаналізовано дані із системи Нідерландського біологічного моніторингу НПР у пацієнтів, які використовують біологічні ЛЗ у лікуванні ІЗЗ. Пацієнти заповнювали веб­опитувальники стосовно НПР на тлі прийому бХМАРП із використанням 5-бальної шкали Лайкерта. Усі повідомлення від пацієнтів із НПР із переважанням терміна «втома» MedDRA визначав як біологічно-асоційовану втому (БА-втому). Основні демографічні характеристики та характеристики лікування порівнювалися між пацієнтами, котрі повідомляли про наявність БА-втоми, та пацієнтами, котрі не відзначали її (повідомлялося про інші НПР або відсутність НПР). Проаналізовано 1369 пацієнтів з ІЗЗ, 696 пацієнтів занотували 1844 індивідуальні НПР. 100 пацієнтів повідомляли про БА-втому, 48 описували повторювану втому після кожного прийому ЛЗ. Більшість із цих пацієнтів (88%) спостерігали одужання від БА-втоми впродовж 1 тиж прийому бХМАРП, а 73 пацієнти повідомили про БА-втому спеціалісту охорони здоров’я: у 8 з них здійснили корекцію дози ЛЗ, а в 5 пацієнтів – відмінили їх прийом. У ході порівняння демографічних характеристик і характеристик лікування між пацієнтами з наявністю БА-втоми та пацієнтами, котрі не відзначали її, не виявлено достовірної різниці щодо інших біо­логічних ЛЗ, ІЗЗ, комбінованої терапії та супутніх захворювань. БА-втома була зареєстрована у 27% пацієнтів, які приймали ритуксимаб (n=33), у 27% – ведолізумаб (n=26), у 16% – тоци­лізумаб (n=50), у 14% – інфліксимаб (n=159) і в 3% – етанерцепт (n=418). Незважаючи на те що 29 пацієнтів, у яких спостерігалася БА-втома, хворіли на РА, а ще 29 мали хворобу Крона (ХК), загалом РА спостерігався в 571 пацієнта, ХК – у 194. Це свідчить про те, що про втому частіше повідомляли пацієнти з ХК. Середнє значення показника БА-втоми було вище, ніж середнє значення інших НПР (р<0,001). Лікарям слід пам’ятати, що втома може бути пов’язана з терапією біологічними ЛЗ і здійснювати обтяжувальний вплив на пацієнтів. Оцінка перебігу симптомів може бути корисною для розпізнавання БА-втоми.

Підготувала Марія Ільницька

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (480), червень 2020 р.