Ключові аспекти набутої гемофілії

05.08.2020

Стаття у форматі PDF

Набута гемофілія (НГ) – це рідкісне порушення гемостазу, що характеризується спонтанною кровотечею за відсутності попереднього анамнезу кровотеч. Особливістю НГ є поява інгібіторів до факторів згортання (найчастіше до VIII фактора). Небезпека цього стану пов’язана передусім із масивною кровотечею, котра може призвести до летального наслідку.

Лікарі часто не мають відповідних знань і навичок щодо діагностики та лікування НГ, оскільки раніше у своїй практичній діяльності з нею не стикалися. У червні в рамках дистанційного освітнього курсу «Набута гемофілія» відбувся вебінар, присвячений проблемам діагностики та лікування НГ.

На запитання учасників онлайн-заходу відповідала голова Асоціації гематологів України, завідувач відділення гематології Київського обласного онкологічного диспансеру, кандидат медичних наук ­Ірина ­Радомирівна Гартовська.

? Наскільки розповсюдженою є НГ?

Згідно з даними світової статистики, частота НГ дорівнює 1,5-2 випадки на 1 млн населення на рік. У нашій країні подібна статистика наразі взагалі відсутня. За прогнозами, йдеться про 40-55 випадків НГ на рік, натомість реальна кількість встановлених випадків на порядок менша – лише 1-2, тобто в більшості наших пацієнтів НГ просто не діагностують, а отже, не призначають необхідного лікування. Відповідно до даних ретроспективних досліджень, середній вік пацієнтів із НГ варіює від 64 до 78 років. Лише у двох дослідженнях цей показник був меншим за 60 років. Між чоловіками й жінками є певна вікова різниця. Так, у чоловіків пік захворюваності припадає на вік понад 65 років. У жінок спостерігаються два піки захворюваності: перший – у дітородному періоді (в середньому 35 років), другий – після 60 років. Приблизно в 70% випадків НГ є ідіопатичним захворюванням, однак відомо про зв’язок НГ зі злоякісними новоутвореннями, автоімунною патологією, вагітністю.

Кровотечі яких локалізацій є типовими для НГ?

Зазвичай це шкірні крововиливи за типом гематом (33-71%), м’язові крововиливи (до 35%), крововиливи під слизові оболонки. На відміну від уродженої гемофілії крово­виливи в суглоби трапляються досить рідко. Згідно з даними досліджень, більш ніж половина всіх кровотеч при НГ є тяжкими (від 39 до 61%), тому важливо якнайшвидше встановити діагноз. У більшості випадків (61-94%) ці кровотечі розвиваються спонтанно.

? Якими рекомендаціями слід керуватися в діагностиці та лікуванні НГ?

У клінічній практиці ми використовуємо Міжнародні рекомендації з діагностики та лікування набутої гемофілії (International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia, 2020), відповідно до яких діагностика НГ розпочинається зі збору анам­незу. Обов’язково необхідно уточнити, чи були в пацієнта раніше безпричинні крововиливи на шкірі, кровотечі після оперативних втручань або стоматологічних процедур. Якщо кровотечі траплялися, ­потрібно виключити вроджені порушення гемостазу (легкі форми вродженої гемофілії чи хвороби Віллебранда, що раніше не були діагностовані) та медикаментозно зумовлені порушення згортання крові.
Якщо крововилив виник уперше, необхідно провести обстеження щодо виявлення НГ. Насам­перед необхідно виконати коагулограму. У разі подовження протромбінового часу пацієнт, найімовірніше, отримує терапію непрямими антикоагулянтами та потребує корекції антикоагулянтної терапії.

Якщо має місце ізольоване подовження активованого часткового тромбопластинового часу >40 с, найперше слід визначити вовчаковий антикоагулянт із метою діагностики анти­фосфоліпідного синдрому. Якщо ж вовчаковий антикоагулянт не визначається, рекомендовано оцінити рівень фактора VIII (ФVIII) згортання крові та концентрації інгібіторів до факторів згортання за допомогою аналізу Бетезда та/або імуноферментного аналізу. Крім того, в рутинній практиці з метою виявлення інгібітора та швидкого встановлення діагнозу можливе використання методу змішування плазми. Діагноз НГ підтверджується за умови зниження рівня ФVIII і наявності інгібіторів до ФVIII.

? Якими є сучасні підходи до лікування НГ?

Стратегія лікування включає два підходи, котрі необхідно застосовувати паралельно, – зупинку кровотечі й ерадикацію інгібіторів до ФVIII. Гемостатичну терапію можна проводити препаратами шунтуючої дії (рекомбінантний ФVIIа 90 мкг/кг кожні 2-3 год до повної зупинки кровотечі або антиінгібіторний коагулянтний комплекс 50-100 МО/кг кожні 8-12 год до повної зупинки кровотечі) чи рекомбінантним свинячим ФVIII у дозі 100-200 МО/кг (наразі в Україні не зареєстрований) до повної зупинки кровотечі. У разі застосування рекомбінантного свинячого ФVIII потрібен ретельний моніторинг активності ФVIII у пацієнта.

Не рекомендується використовувати плазмовий людський ФVIII у зв’язку з високим ризиком тромботичних ускладнень (оскільки людський ФVIII містить у своєму складі фактор Віллебранда). За відсутності препаратів шунтуючої дії можливе призначення рекомбінантного ФVIII у дозі 50-100 МО/кг та за умови постійного моніторингу рівнів інгібітора та ФVIII у крові.

? Наскільки ефективною є гемостатична терапія?

Ефективність гемостатичної терапії рекомбінантним ФVIIа, а також антиінгібіторним коагулянтним комплексом є найбільшою та перевищує 90%, для лікування десмопресином цей показник становить 64,3%, рекомбінантним свинячим ФVIII – 85,7%, рекомбінантним людським ФVIII – 70%. Лікарі у своїй практиці передусім використовують рекомбінантний ФVIIа, котрий, за даними деяких досліджень, зупиняв кровотечу в 100% випадків. Рекомбінантний ФVIIа є монопрепаратом, тобто містить лише ФVIIа, тоді як антиінгібіторний коагулянтний комплекс включає ФІІ, ФIX, ФXа та, в незначній кількості, ФVIII. Антиінгібіторний коагулянтний комплекс виготовляється з крові людини, тому його застосування пов’язане з певним ризиком гемотрансмісивних інфекцій. Окрім того, ризик тромботичних ускладнень на тлі лікування антиінгібіторним коагулянтним комплексом дещо вищий порівняно з рекомбінантним ФVIIа (4,8% та 2,9% відповідно).

Клінічну оцінку ефективності слід проводити за ступенем зупинки кровотечі. За відсутності крововиливів збільшують інтервал між уведеннями препарату. Якщо ж кровотеча продовжується, рекомендується змінити лікарський засіб.

? З якою метою та як саме проводять імуно­супресивну терапію?

Метою імуносупресивної терапії є пригнічення синтезу інгібіторів до ФVIII і та їх повна ерадикація. Обсяг подібного лікування залежить від визначених рівнів ФVIII та інгібіторів до ФVIII. Якщо рівень ФVIII становить ≥1%, а титр інгібітора – ≤20 одиниць Бетезда, призначають монотерапію кортикостероїдами. Як правило, застосовують преднізолон 1 мг/кг/день перорально протягом 4-6 тиж. За відсутності відповіді через 2 тиж від початку терапії (рівень інгібітора не знижується) необхідно додати ритуксимаб у стандартному дозуванні 375 мг/м2 1 р/тиж протягом 4 тиж або циклофосфамід 1,5-2 мг/кг/день протягом 4-6 тиж.

За наявності прогностично несприятливих чинників (рівень ФVIII <1%, рівень інгібітора до ФVIII >20 одиниць Бетезда) відразу розпочинають комбіновану імуносупресивну терапію: преднізолон у поєднанні з ритуксимабом або циклофосфамідом у зазначених вище дозах. За відсутності відповіді на лікування слід додати третій препарат, а саме ритуксимаб або циклофосфамід.

Не слід забувати, що імуносупресивна терапія часто призводить до розвитку таких небажаних явищ, як лейкопенія, інфекції, септичні ускладнення, діабет, психоз, загальне погіршення стану. За даними деяких досліджень, поширеність цих ускладнень сягає 70% та є особливо високою в пацієнтів похилого віку. Сепсис або інші серйозні інфекційні ускладнення виникають приблизно в третині випадків. Показник смертності від імуносупресивної терапії перебуває в межах 20-40%. У разі розвитку інфекційних ускладнень важливо вчасно призначити адекватну антибактеріальну терапію.

Життєвий прогноз значною мірою залежить від наявності несприятливих чинників, про котрі йшлося вище. За відсутності несприятливих чинників виживають до 95% пацієнтів із НГ, у разі наявності обтяжувальних факторів цей показник знижується до близько 70%.

? На яких термінах вагітності найчастіше виникають спричинені НГ кровотечі та якими є особливості їх лікування?

Здебільшого кровотечі мають місце в після­пологовому періоді, точніше протягом 6 міс після пологів. Якщо кровотеча розвивається під час вагітності, останню необхідно штучно перервати. Лікування НГ у вагітних нічим не відрізняється від такого в інших пацієнтів. Оскільки ця категорія пацієнток – переважно особи молодого віку, побічні ефекти терапії трапляються досить рідко. Показник виживаності при своєчасній діагностиці та лікуванні наближається до 100%. Рецидив НГ у разі подальших вагітностей є відносно нетиповим, однак слід попередити жінку про таку можливість. У жінок репродуктивного віку за можливості слід уникати застосування циклофосфаміду й інших цито­статичних засобів.

? Якою є специфіка ведення хворого на НГ за необхідності виконання хірургічного втручання?

Якщо оперативне лікування є життєво необхідним, потрібно розглянути можливість його відтермінування до нормалізації рівня ФVIII та інгібітора. Якщо це неможливо, необхідно призначити рекомбінантний ФVIIа чи антиінгібіторний коагуляційний комплекс під час проведення операції.

? Які загальні рекомендації необхідно надати пацієнту з НГ?

Важливо уникати інвазивних процедур, внутрішньом’язових ін’єкцій та артеріальних проколів, мінімізувати вимірювання рівня артеріального тиску, оскільки можливі крово­виливи в місці накладання манжети. Прийом препаратів для тромбо­профілактики (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель) необхідно відкласти. Подальшу тромбопрофілактику можна проводити після повного виліковування НГ.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (481), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

31.07.2020 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Передопераційне лікування пазопанібом покращує результати хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени високого рівня

У статті представлено результати дослідження ефективності передопераційного прийому пазопанібу для покращення результатів хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени III або IV рівня. Прийом пазопанібу сприяє зменшенню об’єму крововтрати і тривалості післяопераційної госпіталізації, а також дозволяє уникнути таких інвазивних втручань, як використання апарата штучного кровообігу, мобілізація печінки й створення доступу до грудної порожнини....

26.07.2020 Онкологія та гематологія Аналіз останніх міжнародних рекомендацій щодо системного лікування поширеного раку нирки

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою раку нирки і становить близько 80-85% усіх злоякісних уражень органа. У структурі онкологічної захворюваності дорослого населення на патологію припадає 2-3% усіх випадків злоякісних пухлин (B.I. Rini et al., 2009). Щороку у світі реєструють близько 209 тис. нових випадків захворювання та 102 тис. смертей від НКР....

26.07.2020 Онкологія та гематологія Фізичні навантаження та вправи у пацієнтів з раком легені: чи справдяться очікування?

Раніше хворим на рак рекомендували відпочивати, одужувати й економити енергію, уникаючи втомливих фізичних навантажень. Тим не менше з кінця 1980-х років [1] з’являлися нові дані, підтримуючи уявлення про те, що фізична активність (будь-які тілесні рухи, що виробляються скелетними м’язами та призводять до енерговитрат) і фізичні вправи (включаючи лише заплановану, структуровану та повторювану діяльність, спрямовану на покращення або підтримку одного чи декількох компонентів фізичної форми) можуть забезпечити відповідну користь в онкології. Було повідомлено про обернену кореляцію між фізичною активністю (ФА) та смертю або рецидивом у хворих на рак [2-4]....

25.07.2020 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Сучасні методи лікування раку передміхурової залози: доказовий підхід у веденні пацієнтів

Із кожним роком захворюваність на рак передміхурової залози (РПЗ) зростає. Це пов’язано не лише зі збільшенням фактичної кількості хворих у світі, а й з удосконаленням сучасних методів діагностики та широким впровадженням скринінгових програм. Щороку проводяться акції для привернення уваги суспільства до основних симптомів онкологічних захворювань сечостатевого тракту у чоловіків. Наймасштабнішим таким заходом є Movember, який проходить кожного листопада....