Длительнодействующий активатор рецепторов эритропоэтина (CERA) у пациентов с диализзависимой ХБП: объединенные данные исследований III фазы

12.12.2016

Статья в формате PDF.


У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) часто развивается анемия. Тяжелая анемия снижает качество жизни, повышает риск кардиоваскулярных событий и смерти. Соответственно, коррекции анемии отводится центральная роль в ведении таких больных, при этом лечение препаратами железа и эрипоэзстимулирующими агентами (ЭСА) входит в стандарты терапии пациентов, находящихся на диализе. Терапевтическими целями являются коррекция анемии и поддержание стабильных уровней гемоглобина; к дополнительным задачам относятся снижение дозы и периодичности введения ЭСА.

 

Недавний систематический обзор с метаанализом рандомизированных исследований у пациентов с ХБП, охвативший данные 12 тыс. участников 40 исследований, показал, что эпоэтины обладают сопоставимой эффективностью в профилактике гемотрансфузий и имеют преимущество по сравнению с плацебо, а также что все ЭСА являются безопасными в популяции пациентов с ХБП.
Несмотря на хорошо обозначенные терапевтические цели, поддержание Hb в оптимальном диапазоне является непростой задачей у больных ХБП, что обусловлено негативным влиянием на результаты лечения ряда факторов, включая статус железа, сопутствующие заболевания и др. По сравнению с короткодействующими ЭСА длительнодействующий активатор рецепторов эритропоэтина (метоксополиэтиленгликоль-эпоэтин альфа, CERA; препарат Мирцера®, Roche) обладает длительным временем полужизни (134 ч), относительно низкой связывающей аффинностью к рецептору эритропоэтина и низким системным клиренсом; это позволяет вводить препарат один раз в месяц и значительно повышает удобство лечения для пациентов. Эффективность и безопасность CERA были продемонстрированы в исследованиях II и III фазы.
Целью настоящего анализа было установить, зависят ли эффективность и безопасность CERA от факторов кардиоваскулярного риска, пола, возраста пациентов и определенных в протоколе целевых уровней Hb.

Материалы и методы
Для анализа использовались данные 13 исследований со схожим дизайном, проведенных в период 2007-2011 гг. Критериями включения были возраст ≥18 лет; хроническая анемия почечного происхождения; концентрация Hb в целевом диапазоне; адекватный статус железа (трансферрин сыворотки >100 нг/мл и насыщение трансферрина >20% или гипохромные эритроциты <10%); длительная поддерживающая терапия ЭСА в стабильных дозах; регулярный диализ в последние 3 мес. Критерии исключения – ​значимое острое или хроническое кровотечение либо переливание эритроцитарной массы в последние 8 нед; гемоглобинопатия или гемолиз; активное злокачественное новообразование; дефицит витамина В12 либо фолиевой кислоты; тромбоциты >500×109/л или <100×109/л; неконтролированная гипертензия; инфаркт миокарда, инсульт, тяжелая/нестабильная ишемическая болезнь сердца; тяжелая болезнь печени; тяжелая застойная сердечная недостаточность.
Пациенты с диализзависимой ХБП и анемией, получавшие ЭСА 1-3 р/нед, на протяжении 4-8 нед находились под наблюдением, во время которого средние концентрации Hb поддерживались в нижнем или верхнем целевом диапазоне (10-12 или 10,5-13 г/л соответственно). Затем начиналась 16-недельная терапия CERA 1 р/мес с титрацией дозы и последующим наблюдением в течение 8 нед (в этот период введение CERA 1 р/мес продолжали в стабильной дозе).
Помимо целевого уровня Hb, подгруппы пациентов формировались на основании исходного уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP; <5000/≥5000 нг/мл), пола (мужчины/женщины), возраста (<65/≥65 лет) и наличия факторов кардиоваскулярного риска (диабет / кардиальные факторы / сосудистые факторы / без факторов риска).
Стартовая доза CERA (Мирцера®, Roche) выбиралась на основании последней дозы предшествующего ЭСА: эпоэтин <8000 МЕ или дарбэпоэтин альфа <40 мкг = CERA 120 мкг (125 мг в исследовании ML20572); эпоэтин 8000-16000 МЕ или дарбэпоэтин альфа 40-80 мкг = CERA 200 мкг; эпоэтин >16000 МЕ или дарбэпоэтин альфа >80 мкг = CERA 360 мкг.
Конечными точками, характеризующими эффективность, были концентрация Hb; флуктуация Hb; доля пациентов, у которых поддерживалась стабильность уровня Hb (изменение Hb ≤1,0 г/дл от скрининга до периода наблюдения или поддержание в целевом диапазоне); требуемая доза CERA и количество изменений дозы.
Безопасность оценивали по общей частоте неблагоприятных событий (НС), а также по частоте тяжелых НС, кардиальных НС, тяжелых кардиоваскулярных НС, тромбоэмболических осложнений, гипертензивных НС и сосудистых НС без гипетензии.

Результаты
В анализ включили 2060 пациентов (средний возраст – ​60,6±15,6 года; 57,6% мужчин) – ​участников 13 исследований. Основными причинами ХБП были артериальная гипертензия (28%), сахарный диабет (21%), гломерулонефрит (19%). У 73% пациентов присутствовал как минимум один отягощающий фактор или заболевание, чаще всего сосудистые расстройства (68%) и нарушения метаболизма/питания (38%). Большинство пациентов (81%) на момент скрининга получали эпоэтин альфа или бета.
Средний уровень гемоглобина в период титрации составил 11,7 г/дл, в период наблюдения – ​11,4 г/дл.
В общей популяции пациентов стабильная концентрация Hb поддерживалась на протяжении всех периодов исследования с флуктуациями примерно 0,5 г/дл в период наблюдения. Стабильность Hb в соответствии с определением конечной точки (изменение Hb ±1,0 г/дл от скрининга до периода наблюдения или поддержание в целевом диапазоне) сохранялась у большинства пациентов всех подгрупп (рис. 1).

диаграмма

Средняя доза CERA составила 133,4 мкг в период титрации и 131,3 мкг в период наблюдения. Изменение дозы потребовалось 37,4 и 18,0% пациентов во время титрации и наблюдения соответственно.
Средняя разница в достигнутом уровне Hb в подгруппах нижнего и верхнего целевого диапазона составила 0,4 г/дл (р<0,0001) (рис. 2). Флуктуации Hb были выше в подгруппе верхнего диапазона (0,50 vs 0,46; р=0,001), однако по стабильности Hb подгруппы не различались. Пациентам в подгруппе нижнего целевого диапазона требовалась значительно более низкая доза CERA (124,7 vs 136,9 мкг; р<0,001).

график

По всем конечным точкам, характеризующим эффективность, подгруппы мужчин и женщин статистически не различались.
В возрастных подгруппах (<65 и ≥65 лет) достигнутые концентрации Hb, стабильность Hb, количество изменений доз и доза CERA были сопоставимыми; в то же время у пациентов моложе 65 лет флуктуация Hb была выше (0,51 vs 0,45 г/дл; р<0,001).
Пациенты двух подгрупп NT-proBNP не различались по показателям концентрации, флуктуации, стабильности Hb и количеству изменений доз, однако в группе с исходно более низким NT-proBNP доза CERA была значительно более низкой (124,3 vs 138,0 мкг; р=0,002). Кроме того, в подгруппе более низкого NT-proBNP наблюдались несколько более высокий статус железа и значительно более низкий индекс резистентности к ЭСА (благоприятный признак).
Эффективность CERA не зависела от факторов кардиоваскулярного риска. Вместе с тем у пациентов без факторов риска имели место значительно более низкая флуктуация Hb (0,46 vs 0,51 г/дл; р=0,01), тенденция к меньшему количеству изменений дозы, более низкие уровни СРБ и NT-proBNP и более высокий индекс резистентности.
В старшей возрастной подгруппе (≥65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет отмечались более высокая частота всех НС (72,0 vs 59,4%; р<0,001), тяжелых НС (30,8 vs 20,0%; р<0,001), кардиальных НС (8,7 vs 4,7%; р<0,001) и тромбоэмболических НС (3,4 vs 1,3%; р=0,003). Кроме того, более высокая частота НС зафиксирована при исходно более высоком уровне NT-proBNP и у пациентов с факторами кардиоваскулярного риска. Высокие уровни СРБ ассоциировалось с повышенной частотой тяжелых, сосудистых и тромбоэмболических НС.
В целом все вышеприведенные статистически значимые различия были в числовом выражении несущественными и, скорее всего, не имели клинического значения. У пациентов всех подгрупп поддерживалась стабильность Hb, средняя флуктуация составила около 0,5 г/дл. Эти результаты согласуются с данными предыдущих исследований, продемонстрировавших высокую эффективность, хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности CERA.

Выводы
CERA в режиме введения один раз в месяц поддерживает стабильные концентрации гемоглобина во всех подгруппах пациентов с хронической анемией почечного происхождения, находящихся на диализе и переведенных с поддерживающей терапии короткодействивующими ЭСА, включая больных с факторами риска. Пациентам с уровнями гемоглобина в верхнем и нижнем целевом диапазоне и больным с высокими и низкими исходными уровнями NT-proBNP требовались разные дозы CERA. Профиль безопасности CERA был ожидаемым во всех подгруппах пациентов; любые повышения побочных эффектов были связаны не с исследуемым препаратом, а с сопутствующими факторами риска.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.

Locatelli F., Choukroun G., Truman M. et al. Once-Monthly Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C.E.R.A.) in Patients with Hemodialysis-Dependent Chronic Kidney Disease: Pooled Data from Phase III Trials Adv Ther 2016; 33: 610-625.

Перевел с англ. Алексей Терещенко

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Урологія та андрологія

12.03.2024 Терапія та сімейна медицина Урологія та андрологія Уролітіаз на тлі кальцієвих добавок: не більш ніж застарілий міф

Кальцій є одним із найважливіших елементів в організмі людини, оскільки підтримує належний стан кісток і зубів, зменшує ризик остеопорозу, а також знижує імовірність розвитку серцево-судинних хвороб і ожиріння (Institute of Medicine, 2011; Zhang F. et al., 2019; Teegarden D., 2003). Значна кількість людей потребує кальцієвих добавок, але водночас боїться каменеутворення. Сечокам’яна хвороба (СКХ) – ​поширене в наш час захворювання; більшість каменів становлять кальцій-оксалатні (Wei L. et al., 2022)....

09.01.2024 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Рак передміхурової залози

Рак передміхурової залози (РПЗ) – злоякісне новоутворення, що розвивається з епітелію передміхурової залози. РПЗ вважається одним із найпоширеніших видів раку у чоловіків та однією з головних причин смерті у чоловіків похилого віку в Україні і світі. Лікарі загальної практики – сімейної медицини, лікарі інших спеціальностей мають бути обізнані щодо основних факторів ризику та початкових клінічних проявів РПЗ з метою їх раннього виявлення та направлення пацієнта до закладу охорони здоров’я (ЗОЗ), що надає спеціалізовану медичну допомогу, а також сприяти виконанню усіх рекомендацій фахівців онкологічного профілю під час протипухлинного лікування та організації належної паліативної допомоги пацієнтам, які виявляють бажання перебувати вдома на термінальних стадіях захворювання. ...

08.01.2024 Урологія та андрологія Безпека застосування тестостерон-замісної терапії по відношенню до серцево-судинної системи

У статті представлено коментарі до дослідження TRAVERSE* , яке оцінювало ризик виникнення довгострокових серцево-судинних подій у чоловіків із гіпогонадизмом, що застосовують тестостерон-замісну терапію....

06.01.2024 Урологія та андрологія Диклофенак натрію в лікуванні больового синдрому в урологічній практиці: єдине рішення багатьох проблем

Переважна більшість хворих урологічного профілю страждають від больового синдрому. Гострий біль, який може виникнути внаслідок перенесеного хірургічного втручання на передміхуровій залозі або сечовому міхурі, при гострих запальних захворюваннях сечовивідних шляхів або при нирковій кольці (НК), вимагає невідкладної аналгезії з використанням ефективного та безпечного препарату, який не викликає серйозних побічних явищ. Хронічний біль, який є основним симптомом хронічного простатиту (ХП) та синдрому хронічного тазового болю (СХТБ) у чоловіків, суттєво впливає на якість життя, сексуальну сферу та психоемоційний стан пацієнтів, що також потребує проведення раціональної знеболювальної терапії. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), зокрема диклофенак натрію, довели свою ефективність за рахунок вираженої знеболювальної й протизапальної дії при оперативних втручаннях в урології, у хворих урологічного профілю з хронічною патологією (ХП/СХТБ) або невідкладними станами. ...