Онкоурология: новейшие методики диагностики и лечения

На состоявшейся в первый день съезда секции онкоурологии были представлены научные доклады о раке мочевого пузыря (МП) и раке предстательной железы (ПЖ). Было отмечено, что лечение рака МП требует и от больного, и от государства значительных финансовых затрат, поэтому методы ранней диагностики и эффективной терапии этого серьезного заболевания требуют постоянного усовершенствования. Тем более что все это обусловлено чрезвычайно широкой распространенностью в Украине этого вида злокачественного новообразования.

Доклад кандидата медицинских наук Александра Эдуардовича Стаховского (Национальный институт рака, г. Киев) содержал последние рекомендации Европейской ассоциации урологии (2016), и в частности, что у пациентов с подозрением на опухоль МП трансуретральная резекция простаты, сопровождающаяся патоморфологическим исследованием материала, рекомендуется как диагностическая процедура и лечебное мероприятие (степень рекомендации А). Что касается мышечно-инвазивного рака, пациентам следует предлагать методики лечения с сохранением сексуальной функции. Критериями отбора пациентов для таких методик являются нераспространенное заболевание, отсутствие опухоли в простате, простатической уретре и шейке МП; для женщин – в уретре и шейке МП. Таким образом, оперативные вмешательства с сохранением сексуальной функции должны применяться у некоторого контингента пациентов, не становясь при этом стандартным методом лечения рака МП. Рекомендуется также информировать пациентов о возможности проведения робот-ассистированной цистэктомии, хотя, как отметил докладчик, этот метод на данном этапе не является актуальным для Украины. Робот-ассистированная радикальная цистэктомия (РАРЦ) – стандарт лечения рака МП во многих европейских странах. Введение подобных операций в урологическую практику регламентируется Пасаденским консенсусом, который характеризует критерии отбора пациента (отсутствие в анамнезе абдоминальных хирургических вмешательств, ожирения, кардиоваскулярных или легочных заболеваний, хорошее общее состояние) и критерии исключения (индекс массы тела >30 кг/м², объемные лимфаденопатии, экстравезикальные заболевания, травмы таза, облучение и хирургические вмешательства в анамнезе). Данные систематического обзора, сравнивавшего патоморфологические и функциональные результаты РАРЦ с результатами открытой радикальной цистэктомии (РЦ), позволили сделать вывод, что РАРЦ имеет особое преимущество по показателям кровопотери и длительности пребывания пациента в стационаре, в то время как открытая РЦ сопровождается меньшим операционным временем. РАРЦ и открытая РЦ показали одинаковый результат по интраоперационным осложнениям, позитивному хирургическому краю и удалению лимфатических узлов. К сожалению, в связи с небольшой длительностью наблюдения невозможно сделать выводы по таким показателям, как выживаемость, удержание мочи и потенция.

Оптимальной тактикой лечения рака МП является так называемая хирургия быстрого восстановления (fast track surgery) – мультимодальный подход, направленный на снижение послеоперационных дисфункций органов и уменьшение количества осложнений, в результате которого улучшается послеоперационная реабилитация пациента. В целом на качество реабилитации влияют 3 группы мероприятий:

• дооперационные (информирование пациента касательно течения операции, адекватное питание, отказ от механической подготовки кишечника, прием углеводных смесей);
• интраоперационные (применение эпидуральной анестезии и анестетиков короткого действия, отказ от назогастрального зонда и дренажей, борьба с гипотермией);
• послеоперационные (ускоренная мобилизация больного, раннее начало питания, уменьшение количества опиоидов).

Некоторые изменения произошли и в рекомендациях по химиотерапии (ХТ). В частности, неоадъювантная ХТ рекомендована для Т 2-Т 4а, сN0M0 рака МП и должна всегда базироваться на цисплатине. Пациентам, которые не могут принимать ХТ, основанную на цисплатине, неоадъювантная ХТ не рекомендована. Согласно данным H. B. Grossman и соавт. (2003), неоадъювантная ХТ позволяет достичь лучшей выживаемости пациентов (медиана 77 vs 46 мес у больных после цистэктомии без ХТ). Статистический анализ, осуществленный Z. D. Reardon и соавт., продемонстрировал, что доля использования адъювантной терапии за последние годы практически не изменилась, составив в 2006 г. 18,1%, а в 2010-м – 21,3%, в то время как доля неоадъювантной ХТ выросла вдвое (10,1 и 20,8% соответственно). Выявленные данные являются косвенным доказательством результативности этого метода лечения. Аргументами в пользу назначения неоадъювантной ХТ являются высокий уровень доказательности, хорошая переносимость и отсутствие влияния на возникновение периоперационных осложнений.

А. Э. Стаховский в своем докладе привел результаты нескольких новых онкоурологических исследований: возможность использования лизофосфатидной кислоты в качестве биомаркера агрессивных опухолей МП и потенциальной терапевтической цели; одинаковая выживаемость (безрецидивная, без метастазов и общая) при проведении простато-сохраняющей и нерво-сохраняющей цистэктомии; эффективность химиолучевой терапии в режиме Осака (болюс цисплатина 100, 200, 300 мг; диализ через подключичную вену; облучение 60 Гр), а также описал методику проведения тримодальной терапии (сплит-схема и непрерывная схема).

В своем выступлении доктор медицинских наук, доцент Винницкого национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова Александр Григорьевич Костюк коснулся современных подходов к лечению поверхностного рака МП (ПРМП). Опухоли МП составляют около 40% новообразований органов мочеиспускательной системы и 4% всех онкозаболеваний. Отдельной проблемой является лечение ПРМП, на который приходится 75-85% от всех случаев рака МП. Основным методом терапии этой разновидности злокачественной опухоли является трансуретральная резекция МП (ТУР МП). Частота рецидивов после ТУР МП довольно высока (60-80%).

Причины рецидивов поверхностных опухолей МП:

• имплантация опухолевых клеток в эпителий МП во время ТУР;
• рост сопутствующих микроскопических опухолей;
• нерадикальная ТУР;
• появление новых опухолей МП;
• разведение мочой раствора химиопрепарата;
• сокращение длительности пребывания химиопрепарата в полости МП из-за возникновения императивных позывов к мочеиспусканию в послеоперационный период.

Во время рецидивов могут увеличиваться степень атипии и глубина инвазии опухоли, что значительно ухудшает прогноз развития заболевания. Целью исследования, проведенного авторским коллективом с участием докладчика, было создание методов лечения ПРМП, позволяющих действовать непосредственно на опухоль в течение длительного времени и создавать в тканях МП депо химиопрепаратов. Для этого А. Г. Костюк предлагает использовать методику «сухого» МП и подслизистое введение препаратов, что дает возможность в 2 раза уменьшить количество рецидивов рака МП в течение первого года. Предложенная авторская методика не требует дополнительного урологического оборудования и за счет одноразового применения значительно удешевляет лечение.

Доктор медицинских наук, профессор Эдуард Александрович Стаховский (Национальный институт рака, г. Киев) свой доклад посвятил теме адъювантной и неоадъювантной ХТ при мышечно-инвазивном раке МП (МИРМП). Отсутствие прогресса в этой сфере профессор Э. А. Стаховский объяснил недостаточно глубоким пониманием биологических основ заболевания, отсутствием новых препаратов с 1995 г., скудным финансированием исследований и отсутствием научно-промышленного интереса к МИРМП, несмотря на то что этот вид рака является потенциально агрессивным заболеванием и приблизительно в 50% случаев приводит к летальному исходу. Основной метод лечения МИРМП – цистэктомия, это тяжелое оперативное вмешательство, часто приводящее к инвалидизации пациента и характеризующееся высоким процентом осложнений (до 60%). Значительная доля рецидивов МИРМП (56%) обусловлена наличием микрометастазов. Лучевая терапия при этой разновидности рака МП является неэффективной, однако системная ХТ способна улучшить результаты радикальной цистэктомии, что подтверждают результаты исследования H. B. Grossman (2003), показавшие, что неоадъювантная ХТ улучшает выживаемость, не увеличивая при этом количества осложнений, в то время как изолированная цистэктомия на 66% повышает риск канцер-специфической смерти.

Профессор ознакомил слушателей с результатами международного многоцентрового рандомизированного исследования (n=976), изучавшего применение неоадъювантной ХТ (цисплатин, метотрексат, винбластин – ЦМВ) у больных с уротелиальным МИРМП. Результаты этого исследования позволяют сделать вывод, что схема ЦМВ ведет к статистически значимому снижению риска смерти (на 16%) и увеличению 10-летней выживаемости пациентов с 30 до 36%. Большое ретроспективное многоцентровое исследование, осуществленное Zargar и соавт. (2015), показало отсутствие достоверной разницы между схемами MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) и GC (гемцитабин, цисплатин), а также выявило более низкие результаты ответа на неоадъювантную ХТ, чем в проспективных рандомизированных исследованиях.

При изучении целесообразности увеличения дозы химиотерапевтических препаратов C. Sternberg и соавт. (2006) было выявлено отсутствие разницы в медиане выживаемости, хотя 5-летняя выживаемость в группе высокодозовой MVAC составила 21,8 vs 13,5% в группе классической MVAC. Единого мнения относительно интенсификации схемы ХТ не существует, однако следует обратить внимание на высокодозовый режим.

На данный момент основным препаратом для неоадъювантной ХТ является цисплатин, но приблизительно у 40% пациентов прием этого препарата нежелателен вследствие наличия следующих причин: уровень клубочковой фильтрации (УКФ) <60 мл/мин; периферические нейропатии; сердечная недостаточность (фракция выброса левого желудочка <40%) и некоторые другие. В этих случаях может быть использована адъювантная ХТ, которая улучшает безрецидивную выживаемость, не оказывая влияния на общую (Sternberg C. N. et al., 2015). Недостатками адъювантной терапии являются невозможность оценки чувствительности к ХТ и вероятность возникновения послеоперационных осложнений, из-за которых возможна отсрочка или отмена ХТ. К сожалению, масштабные исследования по этому вопросу на данный момент отсутствуют.

В заключение докладчик подчеркнул, что неоадъювантная ХТ на основе цисплатина с последующей РЦ является стандартом лечения МИРМП. В свою очередь, адъювантная терапия может быть использована для больных, не получавших неоадъювантной ХТ, но имеющих высокий риск осложнений. ХТ МИРМП нуждается в пересмотре и дальнейшем научном изучении с целью повышения ее эффективности.

Максим Валентинович Пикуль (Национальный институт рака, г. Киев) рассказал присутствующим о диагностике и лечении локализованного уротелиального рака верхних мочевыводящих путей (ВМП). Эта разновидность онкопатологий составляет ~5% всех уротелиальных опухолей и характеризируется высокой агрессивностью, поскольку на момент постановки диагноза >60% опухолей являются инвазивными. Золотым стандартом лечения остается радикальная нефруретерэктомия (НУЭ) с резекцией устья мочеточника. Тем не менее доказано, что у пациентов, у которых на момент проведения этой операции наблюдались клинически локализованные формы рака ВМП, заболевание часто прогрессировало, приводя к летальному исходу вследствие метастатического поражения. Кроме того, рак ВМП часто сопровождается хронической почечной недостаточностью. Оперативное вмешательство также накладывает некоторые ограничения на проведение ХТ на основе цисплатина: например, в исследовании Lane и соавт. (2010) было показано, что до операции ХТ могла применяться у 48% больных, а после  – только у 22%.

При опухолях высокого риска к органосохраняющей хирургии прибегают при наличии следующих показаний: билатеральные опухоли, единственная почка, низкие показатели функции почек и выраженная сопутствующая патология (в случаях, когда удаление почки приводит к осложнению течения конкурирующего заболевания).

Целью авторского исследования было изучение особенностей клинически локализованных форм рака ВМП и их влияния на выбор метода хирургического вмешательства и отдаленные результаты лечения. В исследовании приняли участие 57 пациентов в возрасте 63±6,1 года, которые прошли комплексное обследование (клинико-лабораторные анализы, ультразвуковое исследование, урография, компьютерная томография, цитологическое исследование мочи). В случаях необходимости уточнения локализации и распространенности опухоли применялась магнитно-резонансная урография. Пациентам были проведены органовыносящие (радикальная НУЭ, лапароскопическая НУЭ) или органосохраняющие (резекция почки, резекция верхней, средней или нижней трети мочеточника) операции. Обязательным этапом оперативного вмешательства было исключение мультифокального характера поражения, которое проводилось путем уретероскопии/пиелоскопии с помощью гибкого цистоскопа или ригидного уретероскопа. Согласно данным динамичной реносцинтиграфии, средний УКФ в группе органовыносящих операций составлял 61±11,3 мл/мин, что сопоставимо с этим показателем у больных, подлежавших органосохраняющим операциям: 64,5±12,5 мл/мин. После оперативного вмешательства уровни КФ составили 48±9,6 и 70,4±11,2 мл/мин соответственно, что свидетельствует о благоприятном влиянии органосохраняющих операций на функцию почек. Частота отдаленного метастазирования при органосохраняющих операциях была вдвое меньшей: 6,25 vs 14,6% у пациентов, прошедших радикальную НУЭ. Практически вдвое реже возникали и рецидивы рака в МП.

Докладчик сделал следующие выводы: поздняя диагностика в большинстве случаев приводит к возникновению необоротных функциональных изменений унилатеральной почки; проведение органосохраняющего лечения целесообразно в условиях локализованной опухоли ВМП и удовлетворительной функции унилатеральной почки; резекция поврежденного сегмента с дальнейшим восстановлением целостности мочевыводящих путей показала многообещающие функциональные и онкологические результаты, поэтому требует дальнейшего изучения.

Кандидат медицинских наук Юрий Васильевич Витрук (Национальный институт рака, г. Киев) ознакомил участников съезда с проблемой активного наблюдения (АН) за больными раком предстательной железы (РПЖ). Исследования показали различные результаты относительно влияния скрининга РПЖ на уровень смертности, однако было установлено, что наибольшим риском, связанным со скрининговыми исследованиями, является гипердиагностика заболевания. В связи с учащением определения простат-специфического антигена (ПСА) на протяжении последних 2-3 десятилетий увеличилась доля опухолей низкого риска, для которых раннее выявление и лечение не меняет прогноз. Активная терапия этих т. н. гипердиагностических случаев ведет к чрезмерному лечению и появлению побочных эффектов, которые могут негативно отразиться на качестве жизни пациентов (Bul М. et al., 2013; Moyer V. et al., 2012), поэтому целесообразным является применение АН. Клинические результаты (биохимический рецидив, позитивный хирургический край, экстрапростатическое распространение, риск возникновения инкурабельного рака, недержание мочи, эректильная дисфункция) немедленного и отложенного хирургического лечения не отличаются, поэтому пациентам низкого риска, находящимся под АН, не следует беспокоиться касательно задержки конечной радикальной терапии. Критерии Эпштейна для включения пациентов в схему АН – это клиническая стадия Т1, индекс Глисона ≥3, плотность ПСА 0,1 нг/мл на грамм, ≥2 позитивных биоптата при 6-точечной биопсии, <50% поражения биоптата, рак <3 мм (только в одном биоптате) (Epstein J.I., 1994, 2004; Dall’Era M., 2012).

Факторами прогрессии при АН считаются изменения при пальцевом ректальном исследовании, возрастание показателей ПСА (tPSA, PSA-V, PSA-DT) и изменения результатов биопсии. Протокол обследования при АН включает определение уровня ПСА каждые 3-6 мес, ежегодное пальцевое ректальное обследование, трансректальную мультифокальную биопсию ПЖ под ультразвуковым контролем из 12-14 участков (включительно с передней поверхностью) каждые 6-12 мес, затем серию биопсий минимум каждые 3-5 лет. В условиях расхождения клинических данных с гистологическими может быть рекомендована мультипараметрическая магнитно-резонансная томография ПЖ. АН – это эффективный подход к лечению локализованного РПЖ низкого риска, широкое воплощение которого будет способствовать уменьшению чрезмерного лечения, однако пациенты должны быть заранее информированы о необходимости постоянного наблюдения и возможности прогрессирования заболевания, что приведет к изменению тактики лечения.

В завершение выступления Ю. В. Витрук озвучил результаты авторского исследования, показавшего, что применение ингибиторов 5α-редуктазы в условиях АН позволяет уменьшить объем ПЖ, улучшить акт мочеиспускания и вдвое уменьшить прогрессирование опухолевого процесса при РПЖ низкого риска.

Кандидат медицинских наук Руслан Георгиевич Церковнюк (Винницкий областной клинический онкологический диспансер) посвятил свой доклад теме выбора оптимальной схемы максимальной андрогенной блокады (МАБ). Целями терапии при распространенном РПЖ являются: продление жизни, улучшение и поддержание на должном уровне ее качества, предотвращение или ликвидация симптомов, связанных с прогрессированием болезни, преодоление возникновения кастрационно-рефрактерного состояния. Среди всех гормонозависимых опухолей РПЖ является наиболее чувствительным к гормональным воздействиям. Основные методы реализации гормонотерапии при раке простаты включают снижение секреции андрогенов (хирургическая или медикаментозная кастрация) и блокирование андрогенорецепторов железы (монотерапия антиандрогенами, максимальная андрогенная блокада). Хирургическая кастрация до сих пор является методом выбора при РПЖ, так как ее преимуществами являются быстрое снижение уровня циркулирующего тестостерона на 95%, низкая стоимость и небольшая техническая сложность оперативного вмешательства. Однако недостатки этого метода также весьма значимы: необратимость подобного лечения; эректильная дисфункция и потеря либидо; психологическая травма; снижение социальной активности; риск хирургических осложнений; приливы; остеопороз; мышечная атрофия; нарушение липидного обмена; гинекомастия. Преимуществами медикаментозной кастрации с помощью агонистов лютеинизирующего гормона  – рилизинг-гормона (ЛГРГ) являются: обратимость андрогенной депривации; высокая эффективность; сопоставимость с билатеральной орхэктомией по онкологическим результатам и побочным эффектам; более высокий комплайенс пациентов. У этой группы препаратов имеются и недостатки: высокая стоимость, риск синдрома вспышки, резкие колебания концентрации тестостерона и значительное количество побочных эффектов. В свою очередь, антагонисты ЛГРГ демонстрируют сопоставимую эффективность с агонистами ЛГРГ в отношении концентрации тестостерона на фоне отсутствия феномена вспышки.

МАБ – это гормональная терапия рака простаты с использованием комбинации хирургической или медикаментозной кастрации с антиандрогенным препаратом. МАБ рекомендована в качестве первичной терапии у больных с распространенным и метастатическим РПЖ, так как позволяет быстро и эффективно купировать болевой синдром, улучшать общее состояние, снижать уровень ПСА и щелочной фосфатазы. Антиандрогенные препараты подразделяются на стероидные (ципротерона ацетат, мегестрола ацетат) и нестероидные (бикалутамид, флутамид, нилутамид). Механизм их действия заключается в конкуренции с тестостероном за андрогенные рецепторы в простате, что приводит к угнетению роста железы и ее апоптозу. Антиандрогенные препараты могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в схеме МАБ.

Докладчик подчеркнул, что МАБ в составе нестероидных антиандрогенов и аналогов ЛГРГ имеет преимущества перед монотерапией. Однако при длительном назначении МАБ увеличивается количество неблагоприятных событий и снижается качество жизни, поэтому докладчик акцентировал внимание слушателей на интермиттирующем режиме гормонотерапии, который по эффективности не уступает непрерывному режиму, существенно улучшает качество жизни и снижает стоимость терапии. Кроме того, интермиттирующая гормонотерапия способствует увеличению временного интервала до развития гормонорефрактерности.

Онкоурологическая секция ХІІІ съезда онкологов и радиологов Украины познакомила слушателей с современными способами диагностики рака МП и ПЖ, а также с новейшими методиками всех разновидностей лечения: химиотерапевтического, лучевого, хирургического. Присутствующие отметили высокий научный уровень представленных докладов и актуальность тематики.

Подготовила Лариса Стрильчук