Цитидин‑5’-дифосфохолін (цитиколін): докази нейропротекторної ролі при глаукомі

Глаукома – це гетерогенна прогресивно-дегенеративна група захворювань із розвитком оптичних нейропатій із загальними характеристиками, котрі включають втрату гангліонарних клітин сітківки (ГКС) і розвиток типових дефектів поля зору, що можуть прогресувати до сліпоти [1, 2].

Проблема глаукоми глобальна; передбачається, що до 2020 року від глаукоми страждатимуть від 76 до 79 млн людей віком понад 40 років, а до 2040 року – 112 млн, що частково пояснюється стрімким зростанням частки літніх осіб у всьому світі [3]. Загальна поширеність первинної відкритокутової глаукоми (ПВКГ) становить приблизно 3,1% порівняно з 0,5% первинної закритокутової глаукоми [3].

Глаукома виступає провідною причиною незворотної сліпоти в усьому світі [1, 4, 5]. У 2010 році це захворювання стало причиною сліпоти у 2,1 млн (6,6%) із 32,4 млн сліпих людей у світі, а також помірного та тяжкого порушення зору в 4,2 млн зі 191 млн дорослих із порушенням зору [5].

Невиявлення чи безсимптомний перебіг захворювання є основною частиною суцільної глаукоми [10], тому рання діагностика під час рутинних офтальмологічних обстежень є важливою для виявлення осіб високого ризику ще до проявів симптомів [1]. Фармакологічне лікування сьогодні застосовується насамперед для пацієнтів із симптомною глаукомою [6]. Сучасні підходи до лікування складаються з фармакологічної терапії, лазера та хірургічних процедур, метою яких є зниження підвищеного внутрішньо­очного тиску (ВОТ) до рівня, при котрому зменшується подальше ушкодження зорового нерва, але при цьому не відбувається повна зупинка прогресування ураження зору [1, 11].

Низка нових лікарських засобів для лікування глаукоми досліджувалася чи перебуває на етапі дослідження. Rho-iнгiбiтори кіназ і донатори оксиду азоту нещодавно були затверджені для лікування глаукоми. З іншого боку, цитиколін (цитидин-5’-дифосфохолін) – природна (ендогенна) сполука – вивчався в офтальмології протягом 30 років, його ефективність підтверджується даними досліджень in vitro, in vivo, на тваринах, клінічних і рандомізованих конт­рольованих досліджень в опублікованій літературі.

У моделях на тваринах з однобічною експериментально спричиненою глаукомою ураження центральних нейронів обмежене боком глаукоматозного ока [15, 16]. Ушкодження внутрішніх шарів сітківки може з’явитися на початку розвитку глаукоми, що передує виникненню дефектів поля зору [17], а потім супроводжується транс­синаптичними дегенераційними ушкодженнями зорових шляхів, розташованих позаду сітківки, зокрема на рівні бічного колінчастого ядра [15, 18-20]. Дегенеративні зміни в бічному колінчастому ядрі, атрофія внутрішньо­черепного зорового нерва та стоншення зорової кори також спостерігалися в пацієнтів із глаукомою, що демонструє тісний зв’язок центральних нер­вових змін із прогресуванням хвороби й ураженням сосочка зорового нерва [21].

Утім, дані з моделей на тваринах свідчать про те, що загибель ГКС – це ключове патологічне явище при глаукомі. Внутрішньоочна гіпертензія зумовлює напруження та збільшене навантаження на задні структури ока, вна­слідок чого відбувається механічне ушкодження аксонів ГКС, їх стискання та деформація, а також порушення аксонального транспорту [1]. Ушкоджені ГКС, своєю чергою, відповідають за вторинну дегенерацію сусідніх нейронних клітин у позаклітинному мікросередовищі за допомогою процесу транссинаптичної дегенерації, що виникає на початковій стадії глаукоми; це не пов’язано лише з підвищеним ВОТ [11, 22, 23]. Незалежно від первинних причин кінцевим результатом є мітохондріально опосередкований процес програмованої загибелі клітин (апоптоз), що спричиняє прискорену втрату ГКС [11, 23]. Апоптоз ГКС вважається раннім проявом загибелі клітин при глаукомі. У дослідженні пацієнтів із глаукомою встановлено, що до 36% ГКС можуть бути втрачені до того, як стандартні зорові тести зможуть виявити дефекти поля зору [24].

Підвищений ВОТ – не єдина причина втрати ГКС; низка інших процесів у сукупності може спричиняти дегенеративні процеси ГКС, включаючи порушення мікро­циркуляції, ішемію / порушення реперфузії, оксидантний та/або нітрозативний стрес, дефіцит фактора росту нервів, мітохондріальну дисфункцію, активацію автоімунних реакцій та індуковану глутаматами нейротоксичність (глутаматна ексайтотоксичність) як частини послідовних патологічних подій, які зумовлюють розвиток глаукоматозної оптичної нейропатії [2, 6, 11, 25-28].

Нейропротекція при глаукомі

Досліджено кілька біохімічних шляхів і фармакологічних мішеней на предмет потенційної нейропротекторної ролі при глаукомі. Глутамат – основний збуджувальний нейромедіатор сітківки, а також головного мозку; глутаматні рецептори визнані ключовою фармакологічною мішенню нейропротекторних засобів. ГКС експресують різноманітні глутаматні рецептори; в умовах апоптозу неконтрольована активація глутаматних рецепторів може спричинити вивільнення великої кількості глутамату в позаклітинний простір [6, 12, 25]. За цих обставин глутамат діє як нейротоксин, у результаті чого відбуваються вторинна нейродегенерація зі втратою ГКС і ушкодження інших клітин сітківки [6, 11, 12]. Саме тому, наприклад, блокування каскаду глутаматної ексайто­токсичності шляхом впливу на вивільнення глутамату в нервових терміналях або інгібування глутаматних рецепторів може бути перспективною нейропротекторною стратегією [11].

Інші потенційні мішені для нейропротекції включають локалізовані ділянки, що сприяють збереженню ГКС (включаючи клітини Мюллера, астроцити та мікро­циркуляторну частину сітківки) та пригніченню тригерів апоптотичного каскаду (оксидантний стрес, мітохондріальна дисфункція, порушення формування структури білка й активація астроцитів і мікроглії) [11, 12].

Роль цитиколіну як нейропротектора

Значення холіну при ураженні сітківки

Цитиколін метаболізується до холіну, четвертинного аміну та цитидину, піримідинового нуклеозиду, що беруть участь у синтезі фосфатидилхоліну та фосфатидилетаноламіну в мозку. Розлади метаболізму холіну в разі тяжкого перебігу глаукоми та коркові холінергічні порушення були включені до терміна «глаукоматозна дегенерація» [29]. Холін є важливою поживною речовиною та найважливішим компонентом клітинної мембрани [26, 30]. Як попередник нейромедіатора ацетил­холіну він є основним компонентом синтезу фосфоліпідів мембрани нейрона, фосфатидилхоліну, котрий відіграє ключову роль у забезпеченні структурної цілісності та сприяє сигналізації клітин, а також транспорту речовин крізь мембрани клітин [30].

Ядерна магнітно-резонансна (ЯМР) спектроскопія як неінвазивний системний метод обстеження виявила зниження рівня холіну відносно креатиніну (Cho:Cr) у зоровій корі самиць на лінії безпородних щурів-­альбіносів виду Rattus norvegicus (сірий щур) із глаукомою [32], а це дає змогу припустити, що дисфункція холінергічної системи зорових шляхів може бути одним із патофізіо­логічних механізмів, залучених при глаукомі. Інших достовірних відмінностей у метаболітах не було виявлено. Ці результати підкріплені дослідженнями пацієнтів із глаукомою. Zhang і співавт. методом ЯМР-спектро­скопії виявили достовірне зниження у співвідношенні Cho:Cr і додатково N-ацетиласпартат (NAA):Cr у колінчастому тілі та смугастій ділянці потиличної частки в пацієнтів із первинною глаукомою, що вказує на тривалий нейро­дегенеративний процес захворювання [33], потенційно пов’язаний із дефіцитом холіну в тканинах мозку.

Хоча необхідні подальші дослідження для підтвердження важливості показника співвідношення Cho:Cr у зоровій корі як неінвазивного маркера глаукоми, дисфункція холінергічної системи потребує введення додаткового джерела холіну, як-от цитиколін. У цьому плані додатковий цитиколін показав значні переваги в пацієнтів із глаукомою [34-43].

Потенційні наслідки недоотримання холіну з раціоном для громадського здоров’я лише нещодавно почали досліджувати [44]. Вважається, що дефіцит холіну впливає на різноманітні системи організму, спричиняючи неврологічний дефіцит і порушення роботи печінки, нирок, підшлункової залози та м’язів [30].

Споживання холіну зазвичай знижується з віком. ­Середнє споживання холіну в популяції демонструє значну різницю [30, 44], а генетичний поліморфізм може відповідати за харчові потреби в холіні [44]. Приблизно 50% населення можуть мати генетичні поліморфізми, що відповідають за підвищені потреби в холіні [44-46].

Використовуючи визначення адекватного рівня споживання холіну, встановленого Інститутом медицини США в 1998 році, Vennemann і співавт. з’ясували, що середнє споживання холіну серед населення Європи нижче за рекомендований рівень [47]; Wallace та співавт. під­рахували, що приблизно 90% населення США мають неоптимальне споживання холіну [48, 49].

Цитиколін є дієтичним джерелом холіну та цитидину; в разі підвищених потреб у холіні доповнення цитиколіном може бути застосовано як безпечний та ефективний метод лікування [50]. Тканинна біодоступність холіну з цитиколіну, що перевищує 90% за умови введення як пер­оральним, так і парентеральним шляхом [51, 52], виявляється кращою, ніж у вільного холіну [53].

Підтвердження дефіциту цитиколіну чи підвищеної потреби в цитиколіні в пацієнтів із ризиком розвитку глаукоми є додатковим пріоритетним напрямом подальших досліджень.

Нейропротекторні властивості цитиколіну

Фармацевтично вироблений цитиколін, або цитидин‑­5’-дифосфохолін, є хімічно ідентичним природному метаболіту [26, 54].

Цитиколін – це нейропротекторна сполука, що може безпосередньо сприяти збереженню ГКС або нейтралізувати негативний вплив різних токсичних факторів [11, 26, 30, 31].

Оскільки сітківку розглядають як частину центральної нервової системи (ЦНС), то припускають, що глаукома схожа на інші хронічні центральні нейродегенеративні захворювання [6]. У разі хвороби Паркінсона цитиколін зменшує побічні дії леводопи та запобігає послабленню її ефектів [55, 56]. При хворобі Альцгеймера цитиколін позитивно впливає на когнітивні та поведінкові розлади в літніх пацієнтів [57-59]. Повідомлялося про покращення пам’яті, часу реакції, уваги, концентрації, поведінкових реакцій і загального самопочуття [60].

Кокранівська база даних систематичних оглядів налічує 14 випробувань за участю 1051 пацієнта із судинним порушенням когнітивних функцій і сенільною деменцією, де показано позитивний вплив цитиколіну на пам’ять і поведінку [60].

Дослідження довели, що додаткове призначення цитиколіну до стандартного лікування гострого інсульту ішемічного генезу може покращити діяльність головного мозку та зменшити зниження когнітивних функцій після нього [61-63]. Зокрема, виявилися кращі результати щодо уваги, виконавчих функцій, часової орієнтації порівняно з групою контролю [64].

При амбліопії цитиколін покращує гостроту зору [65-69], контрастну чутливість ока та зорові викликані потенціали (ЗВП) [69-71].

Експериментальні дослідження

Після абсорбції чи парентерального введення цитиколін піддається швидкому гідролізу до цитидин‑5’-­монофосфату та фосфохоліну, котрий, як відомо, додатково дефосфорилюється фосфатазами до холіну й цитидину перед проходженням крізь гематоенцефалічний бар’єр, де холін вбудовується в клітинні, цитоплазматичні та мітохондріальні мембрани, інтегруючись у структуру фосфоліпідної фракції [25, 72]. Дослідження поглинання радіоактивно міченого цитиколіну внутрішньовенним (в/в) або пероральним шляхом у гризунів підтверджують підвищення рівня фосфоліпідів, зокрема фосфатидил­холіну та сфінгомієліну, в мозку протягом перших 5 год після введення цитиколіну, що продовжувало зростати протягом наступних 48 год [72]. Одночасно цитидинова фракція цитиколіну інтегрується в цитидинові нуклеотиди та нуклеїнові кислоти в мозку.

Експериментально показано, що пероральний цитиколін активізує біосинтез фосфатидилхоліну й інших структурних фосфоліпідів мембран нейронів, посилюючи метаболізм мозку та вивільнення нейромедіаторів у ЦНС, включаючи норадреналін і дофамін [72]. Як попередник ацетилхоліну (рис.) він бере участь у кількох відповідних нейрохімічних процесах і підвищує рівень дофаміну в мозку та сітківці [72].

Цитиколін проявляє активність щодо нейродегенеративних змін мозку шляхом зменшення ексайтотоксичності глутамату й окислювального стресу, посилення вивільнення нейромедіаторів, як-от норепінефрин (нор­адреналін) і дофамін, підвищення рівня нейротрофіну, зменшення інтенсивності дефіциту аксонального транс­порту, поліпшення функцій мітохондрій, включаючи кардіо­ліпіновий синтез, відновлення цілісності мембран, зниження інсулінової сигналізації [14, 31].

Антиапоптотичний і нейропротекторний ефект цитиколіну реалізується шляхом запобігання накопиченню вільних жирних кислот при ішемії тканин [25, 72]. Анти­апоптотичний ефект цитиколіну теоретично пов’язаний із механізмом загибелі клітин, залежним від змін у міто­хондріях, разом зі здатністю підтримувати регенерацію аксона [73]. Зокрема, Parisi та співавт. (2018) [52] досліджували в культурах сітківки гризунів і моделях глаукоми на тваринах вплив цитиколіну, що показав антиапоптотичні ефекти мітохондріальнозалежної загибелі клітин, підвищував рівні дофаміну в сітківці, здійснював протидію стоншенню нервових волокон сітківки та сприяв регенерації аксонів нервових клітин. Окрім того, дослідження in vitro на клітинах сітківки дають змогу припустити, що цитиколін може мати нейропротекторну активність, блокуючи каскад ексайтотоксичності, що спричиняє загибель клітин та опосередковується глутамом [74, 75], а також зменшує як проапоптотичні ефекти, так і втрату синапсу [76].

Вплив цитиколіну на запобігання загибелі клітин, що опосередковується глутаматом, було досліджено з використанням клітин мозочка щурів, попередньо оброб­лених цитиколіном. Тести на витіснення трипанового синього й активність лактатдегідрогенази показали, що цитиколін зумовлював зменшення дози та часу зниження ексайтотоксичності, спричиненої глутаматом [74]; цитиколін знизив кількість апоптотичних клітин на понад 80%. Загибель клітин була зменшена більш ніж удвічі, коли цитиколін додали за 6 днів до індукції ексайтотоксичності глутаматом, але менш ніж на 20%, коли цитиколін додавали одночасно з глутаматом. Друге дослідження вивчало нейропротекторну активність цитиколіну в разі ушкодження сітківки, спричиненого каїновою кислотою (аналогом глутамату) в склоподібному тілі очей щурів [75]. Показано, що при продовженні лікування цитиколіном (7 днів) достовірно знижувалися зменшення товщини сітківки й імунореактивність.

Zerbini та співавт. досліджували нейропротекторний вплив цитиколіну на сітківку в умовах тривалої гіпер­глікемії [77]. Після 8 міс індукованого діабету спостерігалося зменшення товщини як судинного, так і сітчастого шару, включаючи шар нервових волокон сітківки, комплексу ГКС і клітин сітчастого шару сітківки ока, в мишей із діабетом порівняно з контрольною групою мишей. Однак не спостерігалося значного стоншення відповідних шарів сітківки в мишей із діабетом, лікованих цитиколіном [77].

Швидкий гідроліз цитиколіну до холіну та піримідинових катаболітів, доступних для використання різними метаболічними шляхами, сприяє відсутності його гострої та хронічної токсичності, що було підтверджено низкою досліджень на тваринах і клінічних досліджень [52, 72]. Дійсно, середня летальна доза (LD50) в/в уведеного цитиколіну на моделях тварин (від 4150 до 4600 мг/кг) приблизно в 44 рази вище, ніж еквівалентна в/в доза холіну [52], а це дає змогу припустити, що застосування цитиколіну має потенційні метаболічні наслідки, котрі відрізняються від екзогенного холіну. Водночас теоретичний пероральний уміст цитиколіну LD50 встановили в межах 20 000-30 000 мг/кг, тоді як діапазон лікувальної дози для людей становить від 500 до 2000 мг/кг [52]. В огляді, проведеному Secades і співавт. (2016), за винятком незначної харчової непереносимості та випадкової дратівливості чи занепокоєння в перші кілька днів лікування, безпека та переносимість цитиколіну оцінюються як відмінні та не зумовлюють серйозних побічних явищ серед здорових людей і пацієнтів різного віку та з різними супутніми розладами [72]. Важливо також зазначити, що недотримання щоденного фармакологічного лікування ВОТ може спричинити погіршення чутливості сітківки та стоншення шару нервового волокна сітківки.

Нейромодуляторні ефекти цитиколіну щодо захисту нейронних клітин, як-от ГКС, були продемонстровані в сітківці ока кролика [78]. Оцінка рівня катехоламіну сітківки показала, що у тварин, які отримували цитиколін, підвищений рівень дофаміну порівняно з тваринами, котрі отримували наповнювач. Цитиколін стимулював щільність ГКС, пов’язану з верхнім горбиком чотири­горбикового тіла в моделі на тваринах із розчавленням зорового нерва, разом із доказом антиапоптотичного ефекту, опосередкованого посиленням експресії анти­апоптотичного білка Bcl‑2 [79].

Дані клінічних досліджень

Про перше когортне дослідження, проведене Pecori Giraldi та співавт. із використанням внутрішньом’язового (в/м) цитиколіну для лікування ПВКГ, було повідомлено в 1989 році [40]. У дослідженні спостерігалися пацієнти з глаукоматозними дефектами поля зору, незважаючи на добре контрольований ВОТ. Лікування цитиколіном в/м по 1 г/добу протягом 10 днів значно покращувало периметричні критерії очей більшості пацієнтів, ґрунтуючись на звуженні скотоматозної ділянки та зменшенні середнього периметричного дефекту. Позитивні нейро­трофічні впливи залежали від лікування та зберігалися щонайменше 3 міс; сприятливі ефекти знову були отримані при відновленні терапії кожні 6 міс [40, 43]. Подальше вивчення впливу цитиколіну цими самими дослідниками тривало 10 років. Цитиколін знижував погіршення зорового поля (≤10% у лікованих пацієнтів проти ≥50% конт­рольної групи; р=0,007) і значно покращував чутливість сітківки (р<0,05), що залишалася стабільною протягом усього лікування [43].

Плацебо-контрольоване дослідження Parisi та співавт. (1999) показало реакцію сітківки та кори головного мозку пацієнтів із глаукомою, котрі отримували в/м цитиколін протягом 2 міс, із подальшим поліпшенням зорової функції при повторному лікуванні після періоду вимивання [39]. Для контролю ВОТ використовували місцеві β-блокатори в обох групах лікування. Переваги зберігалися після 8 років спостереження, коли ці пацієнти продовжували лікування в/м цитиколіном протягом 2 міс із подальшим 4-місячним періодом вимивання [36]. Покращення параметрів ЗВП і патерн-електроретинографії (ПЕРГ), досягнуті на початковому циклі лікування, знизилося протягом періоду вимивання, не повертаючись до початкового рівня, та надалі поліпшилося з подальшими циклами (p<0,01 проти базової та плацебо).

Проте пероральний прийом цитиколіну має мінімальну кількість побічних ефектів і кращий комплаєнс пацієнта порівняно з місцевим його введенням [6, 25].

Rejdak і співавт. у когортному дослідженні першим дослідив ефективність цитиколіну при пероральному застосуванні; пацієнтів лікували таблетованими формами лікарського засобу, що містили 500 мг діючої речовини, котрі призначали 2 р/день протягом двох 2-тижневих курсів [41]. Цитиколін нормалізував ЗВП у 62% пацієнтів порівняно з базовим рівнем, при цьому затримка ЗВП знизилася зі 123,5 до 119,9 мс (р<0,001), а амплітуда ЗВП зросла з 6,56 до 7,88 мкВ (р<0,05).

Parisi та співавт. у дослідженні методом випадок-­контроль порівнювали пероральний (1600 мг/добу) та в/м (1000 мг/добу) шляхи введення цитиколіну протягом двох 60-денних періодів лікування в пацієнтів із глаукомою з помірними дефектами зору. Дослідження показало об’єктивно оцінене покращення функції сітківки та нервової провідності зорових шляхів для обох шляхів уведення [38]. Часткова регресія відбулася після двох циклів лікування зі 120-денним періодом вимивання. Подовження курсу лікування до 8 років стабілізувало чи ще більше покращувало глаукоматозну зорову дисфункцію [38].

Плацебо-контрольоване дослідження перорально введеного цитиколіну дозою 500 мг/добу продемонструвало нейропротекторну активність у пацієнтів із хронічною ПВКГ [34]. Пацієнти приймали цитиколін протягом чотирьох циклів упродовж 60 днів, розділених періодами вимивання до 30 днів. Період подальшого спостереження за пацієнтами тривав 2 роки. Середня амплітуда ЗВП зростала до кінця кожного циклу лікування та помірно регресувала до кінця кожного періоду вимивання. Ретино­кортикальний час також значно скорочувався під час лікування цитиколіном порівняно з групою плацебо [34].

Інші докази довготривалого сприятливого впливу цитиколіну при пероральному застосуванні були продемонстровані в пацієнтів із прогресивним перебігом ПВКГ, незважаючи на контрольований ВОТ [35, 80]. Пер­оральний прийом цитиколіну дозою 500 мг щодня протягом циклів 4-місячного періоду, розділений на 2-місяч­ний період вимивання, значно уповільнив швидкість розвитку глаукоматозного прогресування протягом 2-річного дослідження. На початку дослідження в усіх пацієнтів спостерігалися прогресивне зниження світлочутливості сітківки (принаймні 1 дБ/рік) протягом попередніх 3 років і контрольований ВОТ до <18 мм рт. ст. Під час лікування пацієнтів рівень прогресування глаукоматозного ураження достовірно знизився до середнього значення -0,15±0,3 дБ/рік наприкінці дослідження (р=0,01). Ефективність перорального цитиколіну в уповільненні прогресування глаукоми також підтверджена дворічними результатами дослідження, в якому оцінювали як функціональні (стандартна автоматизована периметрія – SAP), так і морфологічні (оптична когерентна томографія) параметри в 60 пацієнтів із ПВКГ [80]. ­Цікаво, що ефекти розвивалися повільно та стали достовірно відрізнятися порівняно з контролем лише після понад 1 року лікування. Через 18 міс лікування середнє відхилення середніх значень SAP було значно вищим у групі цитиколіну порівняно з контролем і залишалося стабільним протягом тривалого періоду, тоді як значення контрольної групи продовжували знижуватися. Показники стоншення шару нервових волокон сітківки та товщини ГКС також значно покращилися в групі лікування цитиколіном.

Цитиколін, який уводиться місцевим шляхом у вигляді очних крапель, також показав покращення функції сітківки та проведення нервових імпульсів зоровими шляхами [37, 42, 81] у декількох дослідженнях методом випадок-­контроль. Продемонстровано посилення біо­електричних реакцій сітківки та біоелектричної активності зорової кори шляхом збільшення амплітуди ПЕРГ і скорочення імпліцитного часу ЗВП відповідно. Вплив на зорові параметри був схожим на той, який спостерігали при пероральному застосуванні цитиколіну. Проте застосування очних крапель цитиколіну потребує додаткових речовин для проникнення до склоподібного тіла з метою забезпечення достатнього рівня цитиколіну, що призводить до збільшення ймовірності побічних явищ, на відміну від перорально введеного цитиколіну, при якому побічні ефекти мінімальні чи відсутні [6]. Пер­оральний шлях уведення цитиколіну також забезпечує його центральні ефекти, що відсутні в місцевій формі застосування.

Цитиколін виявляє несуттєву токсичність [6, 11, 14, 25], а відсутність гострих і хронічних побічних явищ сприяла його дозволу як харчової добавки в ЄС і США. В ЄС цитиколін є затвердженим новим харчовим інгредієнтом у харчових добавках і в харчових продуктах для спеціальних медичних цілей (рішення 2014/423/ЄС). Окрім того, цитиколін був затверджений МОЗ Італії як дієтична харчова добавка для спеціальних медичних цілей у пацієнтів із глаукомою.

Обговорення

Підвищений ВОТ залишається ключовим модифікувальним фактором ризику та важливою терапевтичною мішенню при глаукомі, а також однією з найпоширеніших нейродегенеративних патологій зору, що спричиняє незворотну сліпоту. Проте визнано, що й інші фактори, крім ВОТ, беруть участь у формуванні перебігу цього захворювання, патофізіо­логія котрого вивчена не повністю.

Очна гіпотензивна терапія є недостатньою для адекватного управління втрати ГКС і прогресивного зменшення полів зору, характерних для глаукоматозного ураження [2], а гіпотеза про те, що в патогенез глаукоми втручаються інші фактори, крім ВОТ, підтверджується аналізом довгострокових тенденцій сліпоти при глаукомі в популяційних когортних дослідженнях [8, 9]. Отже, існує необхідність у додаткових способах лікування глаукоматозної нейропатії, що спричиняє глаукомо-індуковані ушкодження, шляхом лікування всього центрального зорового шляху та сприяння нейропротекції та нейро­регенерації.

Раннє втручання є життєво важливим для мінімізації постійного ушкодження зорового поля, що присутнє вна­слідок втрати ГКС у разі встановлення діагнозу глаукоми. Щодо цього було досліджено кілька лікувальних стратегій, серед яких цитиколін – природна сполука та новий харчовий інгредієнт, призначений для спеціальних медичних цілей, – показав потенційно корисні нейропротекторні властивості при глаукомі й інших порушеннях зору в дослідженнях, які представляють 10-річні дані.

Як і в разі з патофізіологією центральних нейродегенеративних захворювань, глаукоматозні механізми перед­бачають глутаматну ексайтотоксичність, ушкодження внаслідок окислювального стресу, апоптотичний вплив і запалення [11]. При хронічних порушеннях головного мозку, а також інсульті, хворобі Альцгеймера/Паркінсона та травматичному ураженні мозку цитиколін виявився ефективним у лікуванні пацієнтів із когнітивними та поведінковими порушеннями [14, 25, 31]. Дійсно, ключові переваги, вивчені в пацієнтів із нейродегенеративними захворюваннями, стосуються також пацієнтів із глаукомою, більшість з яких є літніми особами, з потенційною здатністю поліпшити не лише функцію зору, а й когнітивну функцію. На додаток до даних експериментальних досліджень різних нейродегенеративних захворювань (і дедалі частіше в пацієнтів із глаукомою) є дані, що цитиколін може мати нейрозбагачувальну, нейропротекторну та нейровідновлювальну активність [31]. Справді, цитиколін являє собою сполуку з потенціалом безпосереднього врятування комплексу ГКС, блокуючи каскад глутамат-опосередкованої ексайтотоксичності, одночасно зменшуючи окислювальне ушкодження та покращуючи функцію мітохондрій.

Механізми, за допомогою яких цитиколін досягає своїх корисних ефектів, включають його роль як попередника нейромедіатора ацетилхоліну й інших компонентів мембран нейронів, що зумовлює посилене вивільнення нейро­медіаторів у ЦНС, і його дію як посередника в синтезі фосфатидилхоліну, необхідного для цілісності мембран ГКС [30]. Отже, цитиколін може запобігти ушкодженням мембран нейронів та інгібувати апоптоз, який виникає при нейродегенеративних процесах.

Потенційні ефекти цитиколіну для захисту ГКС від нейро­дегенерації, поліпшення ушкодженої функції сітківки та нейронної провідності вздовж зорових шляхів, сприяння відновленню ГКС, підтримки регенерації аксона та захисту неушкоджених аксонів при глаукомі є багатонадійними. Необхідно проводити подальші дослідження на моделях тварин і клінічні випробування для надання додаткової інформації про вплив цитиколіну при глаукоматозних ураженнях, а також дослідити, чи має ця дієтична добавка профілактично застосовуватися щодо більшості населення.

Висновки

Хоча наразі відсутні прямі докази дефіциту цитиколіну в пацієнтів із глаукомою, його сприятливий вплив за наявності цього захворювання та реєстрація як дієтичної харчової добавки для спеціальних медичних цілей свідчать про те, що цитиколін можна вважати перспек­тивною молекулою для нейропротекторних стратегій при глаукомі. Це підтверджується даними літератури експериментальних і клінічних досліджень при нейродегенеративних захворюваннях та інших зорових розладах, де відбуваються функціональні та/або морфологічні зміни ГКС.

Стаття друкується в скороченні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Gandolfi S., Marchini G., Caporossi A. et al. Cytidine 5’-diphosphocholine (citicoline): evidence for a neuroprotective role in glaucoma. 
Nutrients, 2020; 12: 793. doi: 10.3390/nu12030793.

Переклала з англ. Марія Ільницька

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (481-482), 2020 р.