Торасемід у лікуванні артеріальної гіпертензії

09.10.2020

Торасемід є першим представником нового покоління петльових діуретиків із класу сульфанілпіридинів, який за спектром фармакологічних ефектів принципово відрізняється від петльових діуретиків першого покоління. Оскільки в офіційній інструкції одним із показань до застосування торасеміду в дозі 5 мг є есенціальна гіпертензія, метою публікації стало вивчення питання ефективності та безпеки застосування цього петльового діуретика в лікуванні пацієнтів саме з артеріальною гіпертензією (АГ).

Фармакокінетично-фармакодинамічні переваги

Торасемід добре всмоктується при пероральному прийомі, максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 1-2 год. Біодоступність препарату становить ­80-90%, що істотно вище, ніж у фуросеміду. Вона не змінюється залежно від стану пацієнта, тоді як у фуросеміду спостерігається дуже велика її варіабельність. Варто зазначити, що біодоступність торасеміду не залежить від прийому їжі, а також у торасеміду триваліший період напіввиведення (3-4 год) порівняно з фуросемідом (1 год). Тривалість анти­гіпер­тензивної дії торасеміду становить 24 год, якщо препарат призначається не зранку, а звечора.

На відміну від усіх інших петльових діуретиків торасемід певною мірою діє як блокатор рецепторів ангіотензину II та завдяки цьому знижує активність ренін-ангіотензин-­альдостеронової системи (РААС) [11], що проявляється:

  • усуненням спазму периферичних судин;
  • зменшенням умісту іонів Са2+ в міоцитах судинної стінки та зниженням чутливості до катехоламінів, що, відповідно, не спричиняє підвищення активності симпато­адреналової ­системи [12];
  • уповільненням фібротичних процесів у міокарді, судинній стінці та нирках [13, 14].

Ця особливість торасеміду пом’якшує низку небажаних ефектів активації РААС, які відіграють ключову роль у прогресуванні АГ.

Антиальдостероновий ефект торасеміду забезпечує досягнення суворішого конт­ролю АТ й уповільнює прогресування уражень органів-мішеней (останні значною мірою опосередковані надлишком альдостерону, що спостерігається в пацієнтів з АГ). Саме на цій властивості препарату ґрунтуються рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC, 2018) використовувати торасемід у комплексній терапії резистентної АГ [16].

Особливості антигіпертензивного ефекту

Раніше недіуретичні дози торасеміду (2,5-5 мг/добу) використовували для лікування АГ як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими антигіпертензивними засобами. Сьогодні, з огляду на останні європейські рекомендації з лікування АГ, монотерапія для більшості пацієнтів втрачає клінічне значення, тому будь-які діуретики здебільшого використовуються в рамках комбінованої терапії.

При застосуванні в дозах 2,5-5 мг/добу торасемід знижує діастолічний артеріальний тиск (АТ) <90 мм рт. ст. у 70-80% пацієнтів. Антигіпертензивна ефективність торасеміду схожа на таку тіазидів і споріднених сполук. Отже, низька доза торасеміду є альтернативою тіазидам і тіазидоподібним діуретикам як антигіпертензивна терапія. У разі призначення торасеміду в дозі 2,5-10,0 мг/добу об’єм виділеної рідини, а також екскреція натрію та хлоридів зростають лінійно, залежно від дози. Однак унікальність дії торасеміду полягає в тому, що при збільшенні його дози екскреція калію практично не змінюється [1]. У дозі 10 мг/добу торасемід зумовлює таку саму екскрецію натрію, як фуросемід у дозі 40 мг/добу, при цьому значно меншою мірою впливаючи на втрату калію [2]. Проте для зниження АТ доза 10 мг/добу не використовується, оскільки вона не дає приросту зниження АТ порівняно з дозою 5 мг/добу, але при цьому має місце чітке збільшення діурезу. Важливо зазначити, що торасемід у субдіуретичних дозах не має пікового діуретичного ефекту, тому для нього не є характерним розвиток так званого синдрому рикошету (постдіуретична компенсаторна затримка натрію після посиленого виведення діуретика), котра є типовою при використанні фуросеміду.

У разі прийому 2,5-5 мг торасеміду АТ знижується поступово, без клінічно значущого збільшення діурезу. Це досягається за рахунок трьох основних антигіпертензивних механізмів: вазодилатації, зокрема внаслідок блокади кальцієвих каналів, зниження об’єму циркулюючої крові та збільшення екскреції натрію. Максимальний антигіпертензивний ефект досягається через 12 тиж прийому препарату та зберігається тривалий час; кількість пацієнтів, які відповіли на терапію, серед осіб з АГ 1-2 ступеня становить 60-90% [3].

Клінічні дослідження

Антигіпертензивний ефект торасеміду був підтверджений у декількох плацебо-контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем.

Згідно з даними 12-тижневого подвійного сліпого дослідження, в 147 хворих на АГ за антигіпертензивною дією торасемід у дозі 2,5-5 мг/добу достовірно перевершував плацебо [3]. Діастолічний АТ нормалізувався в 46-50% хворих, які отримували торасемід, й у 28% учасників групи плацебо.

У багатоцентровому відкритому дослідженні за участю 5102 пацієнтів з АГ порівнювали вплив торасеміду у вигляді монотерапії та в комбінаціях з іншими антигіпертензивними препаратами на пульсовий АТ – незалежний фактор ризику смерті при серцево-судинних захворюваннях [9]. Після 6 міс на тлі прийому торасеміду в обох групах (як у разі монотерапії, так і при використанні комбінації) пульсовий АТ достовірно знижувався [10].

Важливим із клінічного погляду є рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове дослідження [6], в якому порівнювали антигіпертензивну ефективність торасеміду (2,5 мг/добу) й індапаміду (2,5 мг/добу) у хворих на АГ із діастолічним АТ ­100-110 мм рт. ст. За недостатнього зниження АТ через 4 тиж допускалося подвоєння дози порівнюваних препаратів. До кінця дослідження в більшості пацієнтів в обох групах відзначено нормалізацію АТ. Серйозних побічних ефектів ані у хворих, які отримували торасемід, ані в пацієнтів, які застосовували індапамід, не відзначено, але в групі індапаміду рівень калію в крові виявився на 0,4 ммоль/л нижчим порівняно з групою торасеміду. Слід зауважити, що при збільшенні дози індапаміду до 5 мг/добу реєструвалося статистично достовірне підвищення в крові рівнів сечової кислоти та глюкози, тобто на відміну від торасеміду індапамід при збільшенні дози втрачає свою метаболічну нейтральність.

В інших дослідженнях торасемід у дозі 2,5-5 мг/добу порівнювали з гідрохлортіазидом і хлорталідоном у дозі 25 мг/добу. Дослідники виявили однакову антигіпертензивну активність вищезазначених препаратів [7].

Застосування торасеміду дає змогу знизити частоту таких ускладнень довготривалого прийому діуретиків, як гіпокаліємія та метаболічні порушення. Так, вплив торасеміду на рівень електролітів порівнювався з комбінацією гідро­хлортіазиду з калійзберігальним діуретиком тріамтереном [8]. Протягом 48 тиж терапії торасемідом у дозі 2,5 мг/добу не спостерігалося змін середніх показників рівня калію в плазмі.

У цьому самому дослідженні було вивчено вплив різних доз торасеміду на вуглеводний і ліпідний обмін у разі тривалого застосування; достовірних змін рівня глюкози, холестерину ліпопротеїнів низької та високої щільності при використанні ані 5 мг, ані 10 мг торасеміду не виявлено. Протягом 48 тиж лікування торасемідом у дозі 2,5 мг/добу не спостерігалося змін середніх показників рівня калію в плазмі.

Як призначати торасемід при АГ?

Терапію слід розпочати з призначення 2,5 мг торасеміду (½ таблетки препарату ­Трифас Cor) на добу. Якщо через 12 тиж нормалізація АТ при щоденному застосуванні ½ таб­летки препарату не відбувається, то добова доза може бути підвищена до 5 мг (1 таблетка препарату ­Трифас Cor). За початкових високих показників АТ, а також у разі обмеженої функції нирок можна розраховувати на додаткове зниження АТ шляхом підвищення дози [15].

Варто звернути увагу, що ефективність торасеміду значно вища за умови призначення препарату перед сном (зниження на 11,2 та 8,0 мм рт. ст. середньодобового систолічного та діастолічного АТ відповідно) порівняно з прийомом препарату зранку (зниження на 6,2 та 3,7 мм рт. ст. систолічного та діа­столічного АТ відповідно) [4]. Крім того, при вечірньому призначенні препарату контроль рівня АТ досягається в 64% пацієнтів проти 24% у разі ранкового прийому (p<0,001) [4]. Тому сьогодні вважається, що торасемід у терапії АГ краще призначати ввечері, оскільки вечірній прийом препарату дає змогу краще конт­ролювати рівень АТ, ніж ранковий, який більшою мірою регулює виведення натрію [5].

З огляду на те що для лікування резистентної АГ потрібне одночасне призначення декількох антигіпертензивних препаратів, торасемід можна успішно комбінувати з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, блокаторами рецепторів ангіотензину, антагоністами кальцію, β-блокаторами й навіть із тіазидними діуретиками.

Висновки

  • Торасемід (­Трифас) у дозах 2,5-5 мг 1 раз на добу є ефективним засобом для щоденного лікування АГ; для зниження АТ препарат краще призначати ввечері.
  • Механізм гіпотензивної дії торасеміду відрізняється від такого інших петльових діуретиків і більшості тіазидних і тіазидоподібних сечогінних засобів.
  • Однією з важливих переваг торасеміду в терапії АГ є відсутність негативного впливу на рівень сечової кислоти.
  • Торасемід у дозі 2,5 мг не має негативного впливу на показники ліпідного та вуглеводного обміну.
  • Торасемід може широко використовуватися в комбінованій терапії АГ.

Література

1. Barr W.H. et al. Torasemide dose-proportionality of pharmacokinetics and pharmaco­dynamics // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. New York: Gustav-Fischer-Verlag Stuttgart, 1990. Vol. 8. № 1. P. 29-37.
2. Bolke T., Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use // Drugs of Today. 1994. Vol. 30. Issue 8. P. 1-28.
3. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide // Drugs. 1991. Vol. 41. Suppl. 3. P. 80-91.
4. Hermida R.C. et al. Comparison of the effects on ambulatory blood pressure of awakening versus bedtime administration of torasemide in essential hypertension. Chronobiol. Int. 2008; 25 (6): 950-70.
5. Calvo C. et al. Cronoterapia con torasemida en pacientes hipertensos: aumento de la duración y la eficacia terapéuticas con su administración a la hora de acostarse. Med. Clin. (Barc). 2006; 127 (19): 721-729.
6. Spannbrucker N. et al. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension // Arzneimittelforschung. 1988. Vol. 38. № 1A. P. 190-193.
7. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hyper­tension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993. Vol. 7. Suppl. 1. P. 63-68.
8. Achhammer I, Eberhard R (1990) Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertensive patients with 2.5 mg torasemide/day or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide/day. In: Krück F, Mutschler E, Knauf H (eds) Torasemid: Clinical pharmacology and therapeutic applications. Fischer, Stuttgart New York (Progress in pharmacology and clinical pharmacology, vol 8/11, pp 211–220).
9. Temelkova-Kurktschiev T.S. et al. Pulse pressure is a strong predictor of cardio-­vascular risk: data of the risk factors in impaired glucose tolerance for atherosclerosis and diabetes and the Sofia Metabolic Syndrome studies // Folia Med. (Plovdiv). 2009. V. 51. No 1. P. 34-41.
10. Coca A.; the PULPRES. Effect of torasemide in monotherapy or associated to other antihypertensive drugs on pulse pressure in essential hypertension // Am. J. Hypertens. 2002. V. 15. No S3. P. 113A‑114A.
11. Fortuno A.S. et al. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasocon-striction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1999; 34 (1): 138.
12. Spieker C. et al. Assessment of intracellular sodium and calcium in essential hypertension during diuretic treatment. Arzneimittelforschung. 1988; 38 (1A): 188-90.
13. López B. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turn over in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43 (11): 2028-35.
14. López B. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50 (9): 859-67.
15. Трифас® Cor. Інструкція до застосування лікарського засобу. Р.п. № UA/2540/01/02 від 06.02.2020.
16. Williams B. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2018 Sep 1; 39 (33): 3021-3104.

Підготував Павло Антоненко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (485), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

16.11.2020 Кардіологія Пілотне дослідження анксіолітичного препарату Лодиксем у пацієнтів із гостро декомпенсованою серцевою недостатністю

Тривожні розлади нерідко супроводжують перебіг серцево-судинних захворювань і стають дедалі вираженішими в міру їх прогресування. Тривога також є частим супутником пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). У недавньому метааналізі 38 досліджень K. Easton і співавт. (2015) підрахували, що 32% пацієнтів із СН відчувають підвищений рівень тривожності, а 13% пацієнтів відповідають критеріям тривожного розладу. На пізніших стадіях СН поширеність тривоги збільшується. Тривожний розлад діагностують приблизно у 20% пацієнтів із декомпенсованою СН, які для підтримки функції лівого шлуночка потребують імплантації допоміжних пристроїв [5, 6]....

16.11.2020 Кардіологія Пацієнт зі шлуночковими аритміями та патологією щитоподібної залози: ризики й підводні камені терапії

Відновлення ритму у хворих зі шлуночковими тахіаритміями – це не лише питання комфорту пацієнта. Часто це збереження життя, адже саме цей вид порушення ритму серця є основним предиктором розвитку раптової серцевої смерті (РСС) (Bayés de Luna A. et al., 1989). Золотим стандартом медикаментозної антиаритмічної терапії (ААТ) при шлуночкових аритміях, як відомо, є аміодарон (Priori S.G. et al., 2015). Проте цей препарат варто з обережністю призначати хворим із патологією щитоподібної залози (ЩЗ), а при тривалому застосуванні необхідно забезпечити пацієнтові якісний моніторинг функціонального стану ЩЗ. Для України це особливо актуально, оскільки в нас останніми роками спостерігається постійне зростання частоти тиреоїдної патології (Ткаченко В.І. та співавт., 2018)....

15.11.2020 Кардіологія Нутрицевтики в лікуванні дисліпідемій

22-25 вересня в онлайн-режимі відбувся XXI Національний конгрес кардіологів України, в якому взяли участь провідні вітчизняні та зарубіжні фахівці. З огляду на значну поширеність серцево-судинних захворювань (ССЗ) атеросклеротичного генезу велику увагу було приділено питанням первинної профілактики цієї патології. Модифікація способу життя та корекція кардіоваскулярних факторів ризику є першим кроком у лікуванні пацієнтів із дисліпідемією, але дотримання дієтичних рекомендацій не завжди дозволяє нормалізувати рівні ліпідів. Чи існує спосіб посилити заходи зі зміни способу та що зазначено в міжнародних рекомендаціях щодо цього? Вичерпні відповіді на ці запитання були надані в рамках симпозіуму «Нутрицевтики в лікуванні дисліпідемій»....

15.11.2020 Кардіологія Модифікація кардіоваскулярних факторів ризику у світлі новітніх тенденцій

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються значним тягарем охорони здоров’я як у світі, так і в Україні. Модифікація кардіоваскулярних факторів ризику (ФР) є оптимальним шляхом запобігання розвитку серцево-судинної патології та смертності. Найпоширенішими кардіоваскулярними ускладненнями є артеріальна гіпертензія (АГ) та дисліпідемії. Незважаючи на досягнення сучасної фармакології, проблеми щодо зменшення ФР ССЗ залишаються, особливо в групах пацієнтів із тяжкою супутньою патологією, резистентною АГ (РАГ) тощо. Водночас після оприлюднення нових європейських рекомендацій із менеджменту хворих на дисліпідемії досягнення цільових рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) стало неабияким викликом для лікарів-практиків....