Торасемід у лікуванні артеріальної гіпертензії

Торасемід є першим представником нового покоління петльових діуретиків із класу сульфанілпіридинів, який за спектром фармакологічних ефектів принципово відрізняється від петльових діуретиків першого покоління. Оскільки в офіційній інструкції одним із показань до застосування торасеміду в дозі 5 мг є есенціальна гіпертензія, метою публікації стало вивчення питання ефективності та безпеки застосування цього петльового діуретика в лікуванні пацієнтів саме з артеріальною гіпертензією (АГ).

Фармакокінетично-фармакодинамічні переваги

Торасемід добре всмоктується при пероральному прийомі, максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 1-2 год. Біодоступність препарату становить ­80-90%, що істотно вище, ніж у фуросеміду. Вона не змінюється залежно від стану пацієнта, тоді як у фуросеміду спостерігається дуже велика її варіабельність. Варто зазначити, що біодоступність торасеміду не залежить від прийому їжі, а також у торасеміду триваліший період напіввиведення (3-4 год) порівняно з фуросемідом (1 год). Тривалість анти­гіпер­тензивної дії торасеміду становить 24 год, якщо препарат призначається не зранку, а звечора.

На відміну від усіх інших петльових діуретиків торасемід певною мірою діє як блокатор рецепторів ангіотензину II та завдяки цьому знижує активність ренін-ангіотензин-­альдостеронової системи (РААС) [11], що проявляється:

• усуненням спазму периферичних судин;
• зменшенням умісту іонів Са²⁺ в міоцитах судинної стінки та зниженням чутливості до катехоламінів, що, відповідно, не спричиняє підвищення активності симпато­адреналової ­системи [12];
• уповільненням фібротичних процесів у міокарді, судинній стінці та нирках [13, 14].

Ця особливість торасеміду пом’якшує низку небажаних ефектів активації РААС, які відіграють ключову роль у прогресуванні АГ.

Антиальдостероновий ефект торасеміду забезпечує досягнення суворішого конт­ролю АТ й уповільнює прогресування уражень органів-мішеней (останні значною мірою опосередковані надлишком альдостерону, що спостерігається в пацієнтів з АГ). Саме на цій властивості препарату ґрунтуються рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC, 2018) використовувати торасемід у комплексній терапії резистентної АГ [16].

Особливості антигіпертензивного ефекту

Раніше недіуретичні дози торасеміду (2,5-5 мг/добу) використовували для лікування АГ як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими антигіпертензивними засобами. Сьогодні, з огляду на останні європейські рекомендації з лікування АГ, монотерапія для більшості пацієнтів втрачає клінічне значення, тому будь-які діуретики здебільшого використовуються в рамках комбінованої терапії.

При застосуванні в дозах 2,5-5 мг/добу торасемід знижує діастолічний артеріальний тиск (АТ) <90 мм рт. ст. у 70-80% пацієнтів. Антигіпертензивна ефективність торасеміду схожа на таку тіазидів і споріднених сполук. Отже, низька доза торасеміду є альтернативою тіазидам і тіазидоподібним діуретикам як антигіпертензивна терапія. У разі призначення торасеміду в дозі 2,5-10,0 мг/добу об’єм виділеної рідини, а також екскреція натрію та хлоридів зростають лінійно, залежно від дози. Однак унікальність дії торасеміду полягає в тому, що при збільшенні його дози екскреція калію практично не змінюється [1]. У дозі 10 мг/добу торасемід зумовлює таку саму екскрецію натрію, як фуросемід у дозі 40 мг/добу, при цьому значно меншою мірою впливаючи на втрату калію [2]. Проте для зниження АТ доза 10 мг/добу не використовується, оскільки вона не дає приросту зниження АТ порівняно з дозою 5 мг/добу, але при цьому має місце чітке збільшення діурезу. Важливо зазначити, що торасемід у субдіуретичних дозах не має пікового діуретичного ефекту, тому для нього не є характерним розвиток так званого синдрому рикошету (постдіуретична компенсаторна затримка натрію після посиленого виведення діуретика), котра є типовою при використанні фуросеміду.

У разі прийому 2,5-5 мг торасеміду АТ знижується поступово, без клінічно значущого збільшення діурезу. Це досягається за рахунок трьох основних антигіпертензивних механізмів: вазодилатації, зокрема внаслідок блокади кальцієвих каналів, зниження об’єму циркулюючої крові та збільшення екскреції натрію. Максимальний антигіпертензивний ефект досягається через 12 тиж прийому препарату та зберігається тривалий час; кількість пацієнтів, які відповіли на терапію, серед осіб з АГ 1-2 ступеня становить 60-90% [3].

Клінічні дослідження

Антигіпертензивний ефект торасеміду був підтверджений у декількох плацебо-контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем.

Згідно з даними 12-тижневого подвійного сліпого дослідження, в 147 хворих на АГ за антигіпертензивною дією торасемід у дозі 2,5-5 мг/добу достовірно перевершував плацебо [3]. Діастолічний АТ нормалізувався в 46-50% хворих, які отримували торасемід, й у 28% учасників групи плацебо.

У багатоцентровому відкритому дослідженні за участю 5102 пацієнтів з АГ порівнювали вплив торасеміду у вигляді монотерапії та в комбінаціях з іншими антигіпертензивними препаратами на пульсовий АТ – незалежний фактор ризику смерті при серцево-судинних захворюваннях [9]. Після 6 міс на тлі прийому торасеміду в обох групах (як у разі монотерапії, так і при використанні комбінації) пульсовий АТ достовірно знижувався [10].

Важливим із клінічного погляду є рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове дослідження [6], в якому порівнювали антигіпертензивну ефективність торасеміду (2,5 мг/добу) й індапаміду (2,5 мг/добу) у хворих на АГ із діастолічним АТ ­100-110 мм рт. ст. За недостатнього зниження АТ через 4 тиж допускалося подвоєння дози порівнюваних препаратів. До кінця дослідження в більшості пацієнтів в обох групах відзначено нормалізацію АТ. Серйозних побічних ефектів ані у хворих, які отримували торасемід, ані в пацієнтів, які застосовували індапамід, не відзначено, але в групі індапаміду рівень калію в крові виявився на 0,4 ммоль/л нижчим порівняно з групою торасеміду. Слід зауважити, що при збільшенні дози індапаміду до 5 мг/добу реєструвалося статистично достовірне підвищення в крові рівнів сечової кислоти та глюкози, тобто на відміну від торасеміду індапамід при збільшенні дози втрачає свою метаболічну нейтральність.

В інших дослідженнях торасемід у дозі 2,5-5 мг/добу порівнювали з гідрохлортіазидом і хлорталідоном у дозі 25 мг/добу. Дослідники виявили однакову антигіпертензивну активність вищезазначених препаратів [7].

Застосування торасеміду дає змогу знизити частоту таких ускладнень довготривалого прийому діуретиків, як гіпокаліємія та метаболічні порушення. Так, вплив торасеміду на рівень електролітів порівнювався з комбінацією гідро­хлортіазиду з калійзберігальним діуретиком тріамтереном [8]. Протягом 48 тиж терапії торасемідом у дозі 2,5 мг/добу не спостерігалося змін середніх показників рівня калію в плазмі.

У цьому самому дослідженні було вивчено вплив різних доз торасеміду на вуглеводний і ліпідний обмін у разі тривалого застосування; достовірних змін рівня глюкози, холестерину ліпопротеїнів низької та високої щільності при використанні ані 5 мг, ані 10 мг торасеміду не виявлено. Протягом 48 тиж лікування торасемідом у дозі 2,5 мг/добу не спостерігалося змін середніх показників рівня калію в плазмі.

Як призначати торасемід при АГ?

Терапію слід розпочати з призначення 2,5 мг торасеміду (½ таблетки препарату ­Трифас Cor) на добу. Якщо через 12 тиж нормалізація АТ при щоденному застосуванні ½ таб­летки препарату не відбувається, то добова доза може бути підвищена до 5 мг (1 таблетка препарату ­Трифас Cor). За початкових високих показників АТ, а також у разі обмеженої функції нирок можна розраховувати на додаткове зниження АТ шляхом підвищення дози [15].

Варто звернути увагу, що ефективність торасеміду значно вища за умови призначення препарату перед сном (зниження на 11,2 та 8,0 мм рт. ст. середньодобового систолічного та діастолічного АТ відповідно) порівняно з прийомом препарату зранку (зниження на 6,2 та 3,7 мм рт. ст. систолічного та діа­столічного АТ відповідно) [4]. Крім того, при вечірньому призначенні препарату контроль рівня АТ досягається в 64% пацієнтів проти 24% у разі ранкового прийому (p<0,001) [4]. Тому сьогодні вважається, що торасемід у терапії АГ краще призначати ввечері, оскільки вечірній прийом препарату дає змогу краще конт­ролювати рівень АТ, ніж ранковий, який більшою мірою регулює виведення натрію [5].

З огляду на те що для лікування резистентної АГ потрібне одночасне призначення декількох антигіпертензивних препаратів, торасемід можна успішно комбінувати з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, блокаторами рецепторів ангіотензину, антагоністами кальцію, β-блокаторами й навіть із тіазидними діуретиками.

Висновки

• Торасемід (­Трифас) у дозах 2,5-5 мг 1 раз на добу є ефективним засобом для щоденного лікування АГ; для зниження АТ препарат краще призначати ввечері.
• Механізм гіпотензивної дії торасеміду відрізняється від такого інших петльових діуретиків і більшості тіазидних і тіазидоподібних сечогінних засобів.
• Однією з важливих переваг торасеміду в терапії АГ є відсутність негативного впливу на рівень сечової кислоти.
• Торасемід у дозі 2,5 мг не має негативного впливу на показники ліпідного та вуглеводного обміну.
• Торасемід може широко використовуватися в комбінованій терапії АГ.

Література

1. Barr W.H. et al. Torasemide dose-proportionality of pharmacokinetics and pharmaco­dynamics // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. New York: Gustav-Fischer-Verlag Stuttgart, 1990. Vol. 8. № 1. P. 29-37.
2. Bolke T., Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use // Drugs of Today. 1994. Vol. 30. Issue 8. P. 1-28.
3. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide // Drugs. 1991. Vol. 41. Suppl. 3. P. 80-91.
4. Hermida R.C. et al. Comparison of the effects on ambulatory blood pressure of awakening versus bedtime administration of torasemide in essential hypertension. Chronobiol. Int. 2008; 25 (6): 950-70.
5. Calvo C. et al. Cronoterapia con torasemida en pacientes hipertensos: aumento de la duración y la eficacia terapéuticas con su administración a la hora de acostarse. Med. Clin. (Barc). 2006; 127 (19): 721-729.
6. Spannbrucker N. et al. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension // Arzneimittelforschung. 1988. Vol. 38. № 1A. P. 190-193.
7. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hyper­tension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993. Vol. 7. Suppl. 1. P. 63-68.
8. Achhammer I, Eberhard R (1990) Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertensive patients with 2.5 mg torasemide/day or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide/day. In: Krück F, Mutschler E, Knauf H (eds) Torasemid: Clinical pharmacology and therapeutic applications. Fischer, Stuttgart New York (Progress in pharmacology and clinical pharmacology, vol 8/11, pp 211–220).
9. Temelkova-Kurktschiev T.S. et al. Pulse pressure is a strong predictor of cardio-­vascular risk: data of the risk factors in impaired glucose tolerance for atherosclerosis and diabetes and the Sofia Metabolic Syndrome studies // Folia Med. (Plovdiv). 2009. V. 51. No 1. P. 34-41.
10. Coca A.; the PULPRES. Effect of torasemide in monotherapy or associated to other antihypertensive drugs on pulse pressure in essential hypertension // Am. J. Hypertens. 2002. V. 15. No S3. P. 113A‑114A.
11. Fortuno A.S. et al. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasocon-striction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1999; 34 (1): 138.
12. Spieker C. et al. Assessment of intracellular sodium and calcium in essential hypertension during diuretic treatment. Arzneimittelforschung. 1988; 38 (1A): 188-90.
13. López B. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turn over in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43 (11): 2028-35.
14. López B. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50 (9): 859-67.
15. Трифас^® Cor. Інструкція до застосування лікарського засобу. Р.п. № UA/2540/01/02 від 06.02.2020.
16. Williams B. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2018 Sep 1; 39 (33): 3021-3104.

Підготував Павло Антоненко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (485), 2020 р.