Нікорандил у лікуванні стабільної стенокардії

09.10.2020

Стаття у форматі PDF

Ішемічна хвороба серця (ІХС) є одним із найпоширеніших кардіоваскулярних захворювань. Останнім часом досягнуто суттєвого прогресу в лікуванні ІХС завдяки появі нових препаратів і дедалі частішому застосуванню інвазивних процедур коронарної реваскуляризації. Проте залишається актуальним проведення адекватної медикаментозної терапії стабільної ІХС, спрямованої на купірування та профілактику симптомів, підвищення переносимості фізичних навантажень і покращення якості життя пацієнтів. Нікорандил ( Нікорель®, Acino, Швейцарія), що поєднує властивості антиангінального препарату й кардіопротекторні ефекти, широко застосовується в лікуванні стабільної стенокардії. У запобіганні нападам стенокардії він так само ефективний, як нітрати тривалої дії та традиційні антиангінальні засоби. На відміну від нітратів нікорандил забезпечує збалансовану артеріальну й венозну дилатацію, опосередковану двома окремими антиангінальними механізмами. Крім того, нікорандил не асоціюється з толерантністю й ефектом рикошету, а також може покращувати прогноз пацієнтів.

Механізм дії

Нікорандил має два антиангінальні механізми: він діє як донатор оксиду азоту (NO; так само, як нітрати) й активатор АТФ-залежних калієвих каналів (K+АТФ-каналів). NO включається в сигнальний шлях циклічного гуанозинмонофосфату в непосмугованих м’язових клітинах судин, спричиняючи периферичну й коронарну вазодилатацію. Вплив нікорандилу на K+АТФ-канали зумовлює гіперполяризацію та закриття вольтаж-залежних кальцієвих каналів L-типу в непосмугованих м’язових клітинах судин із подальшою дилатацією коронарних і периферичних мікросудин.

Гемодинамічні ефекти

Гемодинамічні ефекти нікорандилу пояснюються збалансованим розвантаженням шлуночків шляхом зменшення перед- і післянавантаження та покращенням коронарного кровотоку завдяки зниженню резистентності коронарних артерій. У пацієнтів із коронарним атеросклерозом нікорандил розширює коронарні артерії на 10-20%, переважно завдяки нітратоподібній дії. Коронарна дилатація, зумовлена нікорандилом, виникає як у нормальних, так і в уражених судинних сегментах із потенційно більшим порівняно з ніт­ратами ефектом на стенозовані ділянки. В одному з досліджень нікорандил у дозі 40 мг, призначений перорально чи сублінгвально, значно знижував кінцево-­діастолічний тиск у лівому шлуночку через 15 хв після прийому, при цьому загальна периферична резистентність зменшилася на 19%. Слід зазначити, що нікорандил безпосередньо не впливає на серцеву провідність і скоротливість.

Негемодинамічні ефекти та зниження кардіоваскулярного ризику

Вважають, що кардіопротекторні ефекти нікорандилу забезпечуються дією на K+АТФ-канали за допомогою активації шляхів, задіяних в ішемічному прекондиціюванні. Відкриття K+АТФ-каналів під впливом нікорандилу імітує ефекти вивільнення ендогенного аденозину, тим самим скорочуючи потенціал дії кардіоміоцитів, зменшуючи пере­вантаження Са2+ та енергетичні потреби клітин. Окрім ішемічного прекондиціювання, нікорандил запобігає ушкодженню внаслідок ішемії-реперфузії, зменшуючи активацію мітохондріальних пор mPTP і захищаючи міокардіоцити від апоптозу за сигнальним шляхом PI3K/Akt. Нікорандил також чинить захисний ефект стосовно ендотеліальної функції та сприяє стабілізації атеросклеротичних бляшок у коронарних артеріях.

Дані численних рандомізованих контрольованих досліджень свідчать, що лікування нікорандилом може покращувати довготривалий прогноз пацієнтів. Уперше цю перевагу препарату було продемонстровано в дослідженні IONA, в якому 5126 пацієнтів зі стабільною стенокардією рандомізували для прийому нікорандилу 20 мг або плацебо із середнім періодом спостереження 1,6±0,5 року. Резуль­тати показали значне зниження комбінованої кінцевої точки (смерть від ІХС, нефатальний інфаркт міокарда (ІМ) та незапланована госпіталізація через стенокардію) в групі нікорандилу порівняно з контролем (13,1 vs 15,5% відповідно; відносний ризик (ВР) 0,83; р=0,014), і цей ефект спостерігався незалежно від вихідних характеристик пацієнтів.

Переконливі докази щодо прогноз-модифікувальних ефектів нікорандилу були отримані в JCAD – багатоцентровому проспективному дослідженні, де порівнювали клінічні результати 2558 пацієнтів із ≥75% стенозом епікардіальної артерії, котрі лікувалися чи не лікувалися нікорандилом. У підсумку було продемонстровано зниження загальної смертності на 35% (ВР 0,65; р=0,0008) і ризику кардіальної смерті на 56% (ВР 0,44; р<0,0001) у групі нікорандилу (рис. 1). Також є свідчення, що нікорандил може знижувати ризик шлуночкових і надшлуночкових аритмій у пацієнтів із нестабільною стенокардією.

Клінічна ефективність

Ефективність нікорандилу в лікуванні стенокардії напруження вивчалася в низці клінічних досліджень. У відкритих, плацебо-контрольованих і порівняльних дослідженнях було продемонстровано зниження частоти епізодів стенокардії та покращення переносимості фізичних навантажень після лікування нікорандилом. У плацебо-контрольованому дослідженні час до виникнення стенокардії при виконанні проби з фізичним навантаженням збільшився на 38% через 2 год і на 23% через 12 год після 2 тиж терапії нікорандилом. Метааналіз 20 проспективних конт­рольованих досліджень показав, що нікорандил загалом є так само ефективним, як і стандартні антиангінальні препарати.

Отримано позитивні дані щодо ефективності нікорандилу порівняно з нітратами тривалої дії, блокаторами кальцієвих каналів і β-блокаторами. У дослідженні SNAPE спостерігали зіставне покращення часу до виникнення стенокардії та часу до депресії сегмента ST у ході симптом-­лімітувальної проби на велотренажері після 4 тиж лікування нікорандилом або ізосорбіду мононітратом. Подвійне сліпе рандомізоване дослідження SWAN, яке проводилося у 25 клінічних центрах Австрії та Швейцарії, показало однакові ефективність і переносимість нікорандилу й амлодипіну в пацієнтів із симптомною стабільною стенокардією.

При стенокардії, зумовленій спазмом коронарних артерій, препаратами вибору вважаються блокатори кальцієвих каналів, але така стенокардія також може успішно лікуватися нітратами чи нікорандилом. Нещодавні дані з реєстру Японської асоціації коронарного спазму свідчать, що найнижча частота великих серцевих подій у пацієнтів із хронічною вазоспастичною стенокардією спостерігається при застосуванні нікорандилу порівняно з відсутністю лікування, прийомом нітратів або комбінованою терапією (рис. 2). Загалом у пацієнтів із мікросудинною стенокардією нітрати мають обмежену ефективність через відносно слабкий судинорозширювальний ефект на малі резистивні судини. Нікорандил чинить вираженішу дію на коронарну мікроциркуляцію, а отже, може мати ­переваги в ­пацієнтів із мікросудинною стенокардією, включно з хворими з мікро­судинним спазмом.

Фармакокінетика та дозування

Нікорандил швидко та практично повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті, досягаючи максимальної плазмової концентрації за 30-60 хв і рівноважного стану після 4-5 днів терапії. Їжа дещо затримує абсорбцію, проте не зменшує її. Нікорандил не підлягає ефекту первинного проходження через печінку та в дозах 5-40 мг демонструє лінійну фармакокінетику. Антиангінальний ефект препарату зберігається приблизно 12 год, отож нікорандил приймають двічі на добу. Важливо, що фармакокінетика нікорандилу суттєво не залежить від віку, наявності хронічних захворювань печінки чи нирок.

Лікування нікорандилом зазвичай розпочинають із дози 10 мг (або 5 мг у пацієнтів, схильних до головного болю) двічі на день. Щоб уникнути побічних ефектів, особливо у хворих похилого віку, препарат слід застосовувати в найнижчій ефективній дозі. У більшості пацієнтів терапев­тична доза дорівнює 10-20 мг двічі на день, максимальна доза становить 30 мг двічі на день. На відміну від нітратів толерантність до нікорандилу не розвивається, ймовірно, завдяки подвійному механізму дії. Також нікорандил не спричиняє рикошетної стенокардії.

Висновки

Нікорандил – ефективний препарат для лікування стабільної стенокардії, рекомендований європейськими настановами як засіб другої лінії. Застосування нікорандилу є особливо доцільним у пацієнтів, які добре переносять сублінгвальні нітрати короткої дії. Якщо порівняти з іншими антиангінальними препаратами другої лінії, як-от ранолазин чи івабрадин, нікорандил має подібну ефективність, отож обирати з-поміж цих засобів слід з урахуванням супутніх захворювань, протипоказань та особистих потреб пацієнта. Суттєвим обмеженням нітратів є розвиток толерантності. Останню можна частково долати за допомогою певних схем терапії, що передбачають безнітратні інтервали, але ризик нічної та рикошетної стенокардії залишається. У цьому сенсі важливою перевагою нікорандилу над нітратами тривалої дії є відсутність толерантності. Крім того, докази, отримані у великих проспективних дослідженнях, свідчать про здатність нікорандилу покращувати віддалений прогноз пацієнтів. Отже, нікорандил сьогодні відіграє велику роль у лікуванні стабільної стенокардії, спричиненої обструктивною хворобою коронарних судин, а також мікросудинної стенокардії та спазму епікардіальних коронарних артерій.

Стаття друкується в скороченні.

Список літератури див. в онлайн-версії статті на health-ua.com.

Tarkin M.J., Kaski J.C. Cardiovasc. Drug Ther. 2016; 30 (4): 367-378.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

UA-NICO-PUB-092020-002

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (485), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

16.11.2020 Кардіологія Пілотне дослідження анксіолітичного препарату Лодиксем у пацієнтів із гостро декомпенсованою серцевою недостатністю

Тривожні розлади нерідко супроводжують перебіг серцево-судинних захворювань і стають дедалі вираженішими в міру їх прогресування. Тривога також є частим супутником пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). У недавньому метааналізі 38 досліджень K. Easton і співавт. (2015) підрахували, що 32% пацієнтів із СН відчувають підвищений рівень тривожності, а 13% пацієнтів відповідають критеріям тривожного розладу. На пізніших стадіях СН поширеність тривоги збільшується. Тривожний розлад діагностують приблизно у 20% пацієнтів із декомпенсованою СН, які для підтримки функції лівого шлуночка потребують імплантації допоміжних пристроїв [5, 6]....

16.11.2020 Кардіологія Пацієнт зі шлуночковими аритміями та патологією щитоподібної залози: ризики й підводні камені терапії

Відновлення ритму у хворих зі шлуночковими тахіаритміями – це не лише питання комфорту пацієнта. Часто це збереження життя, адже саме цей вид порушення ритму серця є основним предиктором розвитку раптової серцевої смерті (РСС) (Bayés de Luna A. et al., 1989). Золотим стандартом медикаментозної антиаритмічної терапії (ААТ) при шлуночкових аритміях, як відомо, є аміодарон (Priori S.G. et al., 2015). Проте цей препарат варто з обережністю призначати хворим із патологією щитоподібної залози (ЩЗ), а при тривалому застосуванні необхідно забезпечити пацієнтові якісний моніторинг функціонального стану ЩЗ. Для України це особливо актуально, оскільки в нас останніми роками спостерігається постійне зростання частоти тиреоїдної патології (Ткаченко В.І. та співавт., 2018)....

15.11.2020 Кардіологія Нутрицевтики в лікуванні дисліпідемій

22-25 вересня в онлайн-режимі відбувся XXI Національний конгрес кардіологів України, в якому взяли участь провідні вітчизняні та зарубіжні фахівці. З огляду на значну поширеність серцево-судинних захворювань (ССЗ) атеросклеротичного генезу велику увагу було приділено питанням первинної профілактики цієї патології. Модифікація способу життя та корекція кардіоваскулярних факторів ризику є першим кроком у лікуванні пацієнтів із дисліпідемією, але дотримання дієтичних рекомендацій не завжди дозволяє нормалізувати рівні ліпідів. Чи існує спосіб посилити заходи зі зміни способу та що зазначено в міжнародних рекомендаціях щодо цього? Вичерпні відповіді на ці запитання були надані в рамках симпозіуму «Нутрицевтики в лікуванні дисліпідемій»....

15.11.2020 Кардіологія Модифікація кардіоваскулярних факторів ризику у світлі новітніх тенденцій

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються значним тягарем охорони здоров’я як у світі, так і в Україні. Модифікація кардіоваскулярних факторів ризику (ФР) є оптимальним шляхом запобігання розвитку серцево-судинної патології та смертності. Найпоширенішими кардіоваскулярними ускладненнями є артеріальна гіпертензія (АГ) та дисліпідемії. Незважаючи на досягнення сучасної фармакології, проблеми щодо зменшення ФР ССЗ залишаються, особливо в групах пацієнтів із тяжкою супутньою патологією, резистентною АГ (РАГ) тощо. Водночас після оприлюднення нових європейських рекомендацій із менеджменту хворих на дисліпідемії досягнення цільових рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) стало неабияким викликом для лікарів-практиків....