Метформін: ефективний і безпечний протидіабетичний препарат із кардіопротекторними властивостями

15.11.2020

Стаття у форматі PDF

У пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу провідною причиною смерті є кардіоваскулярні захворювання. З огляду на це важливо, щоби протидіабетичні препарати не лише знижували рівень глюкози в крові, а й захищали від кардіальних і судинних подій. Останніми роками з’являється дедалі більше свідчень, що саме таким препаратом є метформін.

23 вересня в рамках 56-го (віртуального) конгресу Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) за підтримки фармацевтичної компанії Merck KGaA відбувся симпозіум, присвячений кардіопротекторним властивостям метформіну (Глюкофаж, Глюкофаж XR) у пацієнтів із діабетом.

Зі вступним словом до учасників симпо­зіуму звернувся ­професор ­Ґунтрам ­Шернтханер (клініка ­Рудольфстіфтунг, ­Віденський уні­верситет, Австрія). Він зазначив, що метформін має понад 60 років ефективного та безпечного використання й дотепер є найбільш застосовуваним у світі глюкозознижувальним препаратом у пацієнтів із ЦД 2 типу. Метформін є ефективним у зниженні глікованого гемоглобіну (HbA1c), забезпечує помірне зниження маси тіла та при цьому не підвищує ризику гіпоглікемії. В усіх сучасних настановах рекомендовано призначати метформін у першій лінії терапії ЦД 2 типу. Кардіопротекторні властивості метформіну було продемонстровано в численних спостережних дослідженнях у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС), серцевою недостатністю (СН) і хронічною хворобою нирок. Нещодавній метааналіз 26 досліджень із загальною участю 815 839 пацієнтів показав, що лікування метформіном асоціюється зі значним зниженням загальної смертності на 26%. На думку Ґ. Шернтханера, метформін не має замінюватися монотерапією інгібіторами натрій-­глюкозного транспортного протеїну-2 (SGLT‑2) або агоністами глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP‑1), натомість його доцільно комбінувати з цими препаратами на ранніх стадіях ЦД 2 типу для ефективного захисту пацієнтів від кардіоваскулярних ускладнень.

Професор ­Кліффорд ­Бейлі (Університет Астона, м. Бірмінгем, Велика Британія) розповів про вплив метформіну на великі кардіоваскулярні події (major adverse cardiovascular events, MACE).

Використання метформіну як препарату першої лінії фармакотерапії ЦД 2 типу обґрунтоване його високою глюкозознижувальною ефективністю за відсутності значної гіпоглікемії чи збільшення маси тіла. Метформін також зменшує інсулінорезистентність, знижує базальну гіперінсулінемію та, як було продемонстровано в проспективних конт­рольованих спостережних дослідженнях і аналізах великих баз даних, асоціюється зі зниженням довготривалого кардіоваскулярного ризику. Наприклад, у дослідженні UKPDS у пацієнтів з уперше діагностованим ЦД 2 типу й надмірною масою тіла після 10,7 року лікування метформіном знижувався ризик інфаркту міокарда на 39%, коронарної смерті – ​на 50%, інсульту – ​на 41% і смерті від будь-яких причин – ​на 36% порівняно з відсутністю фармакотерапії. Зниження цих ризиків було суттєвішим порівняно з інтенсивною терапією з використанням похідних сульфонілсечовини (ПСС) або інсуліну. Спостережні дослідження та бази даних також надали ­послідовні докази довготривалого зниження кардіоваскулярного ризику та покращення виживаності в пацієнтів із ЦД 2 типу, котрі отримували метформін, порівняно з лише дієтою, ПСС, акарбозою або інсуліном.

У дослідженні E. Svensson і співавт. (2017) пацієнти, котрі досягли HbA1c <6,5% протягом перших 6 міс лікування метформіном, мали нижчу загальну смертність упродовж подальших 10 років порівняно з хворими, котрі не мали такого раннього контролю. Це підтверджує цінність ефективного раннього застосування метформіну для запобігання MACE протягом подальших років.

C. L. Roumie та співавт. (2019) порівняли вплив метформіну та ПСС на MACE в пацієнтів із діабетом і зниженою функцією нирок (n=49 478). Частота MACE в групах моно­терапії метформіном і ПСС сягала 23,0 та 29,2 на 1000 пацієнтів на рік відповідно, що відповідало статистично значущому зниженню ризику MACE при лікуванні метформіном на 20%.

Аналіз реєстру REACH (16 691 пацієнт із діабетом і встановленим атеротромбозом) засвідчив значно нижчу частоту кардіо­васкулярної смертності та смертності від будь-яких причин у пацієнтів із СН, які отримували метформін. Зв’язок зі зниженою смерт­ністю спостерігався в усіх підгрупах, зокрема у хворих віком понад 65 років і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв/1,72 м2 (Roussel R. et al., 2010).

Аналіз 11 спостережних досліджень показав, що в пацієнтів із ЦД 2 типу та застійною СН метформін знижував ризик госпіталізацій через погіршення СН на 13% і загальну смертність на 22% (Crowley M. J. et al., 2017).

У нещодавньому систематичному огляді з метааналізом було встановлено, що метформін значно покращує виживаність пацієнтів із СН як зі зниженою, так і зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка; цей захисний ефект спостерігався також у хворих, які отримували β-блокатори або інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (Halabi A. et al., 2020).

Y. Han і співавт. (2019) за допомогою мета­аналізу даних 40 досліджень (1 066 408 пацієнтів) оцінили захисний потенціал метформіну у хворих на ІХС. Результати показали, що лікування метформіном знижує кардіоваскулярну, загальну смертність і частоту кардіоваскулярних подій на 19, 33 та 17% відповідно. Аналіз підгруп виявив, що метформін знижує загальну смертність у пацієнтів з інфарктом міокарда на 21% та у хворих на СН – на 16%.

У дослідженні SAVOR-TIMI 53, в якому вивчали кардіоваскулярні наслідки в пацієнтів із ЦД 2 типу та високим кардіоваскулярним ризиком, застосування метформіну асоціювалося зі значно нижчою загальною смертністю, навіть після поправки на клінічні параметри та біомаркери.

Отже, метформін продемонстрував здатність знижувати ризик MACE та покращувати виживаність у широкій популяції пацієнтів із ЦД 2 типу. Відповідно до настанов Американської діабетичної асоціації (2020), метформін є препаратом вибору для стартової фармакологічної терапії ЦД 2 типу. Після початку лікування метформін рекомендовано приймати якомога довше за умови хорошої переносимості та відсутності протипоказань; інші препарати, включно з інсуліном, варто додавати до метформіну.

Про механізми захисної дії метформіну на рівні міокарда докладно розповів професор ­Генрік ­Віггерс (клініка Орхуського університету, Данія).

Визначальними характеристиками діабетичного серця є гіпертрофічне ремоделювання, активація запрограмованої смерті кардіоміоцитів і вразливість до ішемічно-реперфузійного пошкодження. На сьогодні встановлено низку механізмів, за допомогою котрих метформін може протидіяти цим порушенням.

При зниженні серцевої функції, асоційованому з ЦД 2 типу, активація контрольованих AMPK (аденизинмонофосфат-активованою протеїнкіназою) метаболічних шляхів дає змогу кардіоміоцитам адаптуватися до умов зниженого вироблення енергії. Метформін шляхом активації AMPK і сигнального шляху PI3K/Akt значно покращує захоплення глюкози кардіоміоцитами, завдяки чому відновлює внутрішньоклітинний енергетичний метаболізм і захищає кардіоміоцити від ліпо­токсичного апоптозу.

У дослідженнях in vitro було встановлено, що фармакологічна активація AMPK може запобігати гіпертрофії серцевого м’яза завдяки інгібуванню синтезу протеїнів. Остан­ній регулюється двома ключовими сигнальними шляхами: eEF2 (еукаріотичний фактор елонгації-2) та р70S6 (рибосомальний протеїн-6) кіназою. Метформін-індукована активація AMPK пригнічує синтез протеїну шляхом збільшення рівня фосфорильованого (неактивного) білка eEF2 та зниження фосфорилювання р70S6-кінази.

Ще один механізм, який пояснює корисні ефекти метформіну при діабетичній кардіо­міо­патії, полягає в покращенні функції мітохонд­рій кардіоміоцитів. При експериментальній СН, індукованій ішемією міокарда, призначення метформіну в низьких дозах протягом 4 тиж значно покращувало функцію та структуру лівого шлуночка й підвищувало виживаність на 47%. Цей ефект був пов’язаний із підвищенням фосфорилювання AMPK, а також експресії eNOS (eндотеліальної синтази оксиду азоту) та PGC‑1α (коактиватор‑1α γ-рецептора, що активується проліфератором піроксисом). eNOS і PGC‑1α є важливими регуляторами біогенезу та функцій мітохондрій; їх активація покращує окисний метаболізм у кардіоміоцитах, зокрема підвищує синтез АТФ і відновлює нормальне співвідношення синтез АТФ / використання кисню.

В умовах ішемії міокарда підвищується експресія індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS) у кардіоміоцитах, ендотеліальних клітинах і макрофагах. Вважають, що цей фермент може брати участь у розвитку пізніх ускладнень інфаркту міокарда, як-от застійної СН. Також доведено, що надмірний синтез NO під дією iNOS погіршує систолічну й діастолічну функції лівого шлуночка. Метформін може блокувати надлишкове утворення NO, завдяки чому здатен зменшувати продукцію кардіотоксичного пероксинітриту; цей ефект частково опосередковується фосфорилюванням AMPK. Слід зазначити, що активність iNOS регулюється на рівні генної експресії передусім прозапальними цитокінами, як-от інтерлейкін‑1β (IL‑1β). У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що метформін шляхом активації AMPK пригнічує синтез IL‑1β в активованих макрофагах. Також варто зауважити, що метформін знижує активність трансформувального фактора росту (TGF‑1β), який у міокарді виконує профібротичну функцію.

При ЦД 2 типу важливими механізмами, що спричиняють порушення релаксації серцевого м’яза, є інтерстиційне накопичення колагену та його неензиматичне глікування. Метформін незалежно від глюкозознижувального ефекту здатен зменшувати синтез колагену в міокарді завдяки пригніченню сигнального шляху TGF‑1β/Smad3.

Неензиматичне глікування білків відіграє визначальну роль у розвитку структурних і функціональних змін діабетичного серця. Унаслідок цього процесу утворюються т. зв. кінцеві продукти глікування (КПГ), які перманентно накопичуються в білках із тривалим періодом життя, як-от колаген у міокарді та судинах, і незворотно змінюють їхню структуру, що підвищує жорст­кість і погіршує релаксацію. Метформін зменшує утворення КПГ за допомогою механізму, пов’язаного з безпосередньою нейтралізацією проміжних продуктів глікування. Продемонстровано, що лікування метформіном може відновлювати діастолічну функцію міокарда, про що свідчить нормалізація кінцево-діастолічного тиску й кінцево-діастолічного об’єму.

Захисний ефект метформіну на серцевий м’яз також опосередковується інгібуванням апоптозу кардіоміоцитів. При експериментальній СН метформін уже після 4 тиж лікування значно зменшував кількість загиблих кардіоміоцитів, покращував лівошлуночкову функцію та гемодинамічні параметри.

Активація AMPK, збільшення утворення аденозину та запобігання відкриттю мітохонд­ріальних пор mPTP під час реперфузії захищає міокард від ішемічно-реперфузійного пошкодження. Порівняння наслідків інфаркту міокарда в пацієнтів із ЦД 2 типу при лікуванні метформіном (порівняно з іншими гіпоглікемічними стратегіями) показало, що метформін асоціюється з меншим об’ємом інфаркту, визначеним за піковими рівнями тропоніну Т і креатинкінази в крові; цей ефект зберігався й після поправки на інші відомі фактори, що визначають об’єм інфаркту, як-от вік, стать, стан коронарного кровотоку після черезшкірного втручання чи попереднього інфаркту міокарда (Li J. et al., 2014).

Отже, з огляду на результати численних досліджень і метааналізів, які продемонстрували здатність знижувати ризик MACE та покращувати загальну виживаність, метформін розглядають як ефективний і безпечний препарат першої лінії терапії ЦД 2 типу, що має додаткові кардіопротекторні властивості й може покращувати довго­тривалий прогноз пацієнтів. На сьогодні встановлено низку молекулярних механізмів захисної дії метформіну на рівні міокарда, що не залежать від гіпоглікемічного ефекту; вивчення цих механізмів триває.

Підготувала Ірина Кузнєцова

UA-GLUC-PUB-102020-059

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (488), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

24.01.2021 Ендокринологія Цукровий діабет і хронічний коронарний синдром

До атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АССЗ) належать ішемічна хвороба серця (ІХС), цереброваскулярні захворювання та патологія периферичних артерій. Висока частота серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет (ЦД) є однією з основних проблем системи охорони здоров’я. Зокрема, ІХС в Україні посідає провідне місце в структурі причин смертності. Результати нещодавніх досліджень свідчать, що частота госпіталізації хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) у 2 рази вища в пацієнтів із ЦД порівняно з особами, котрі не мають цього захворювання в анамнезі (American Diabetes Association – ​ADA, 2019)....

24.01.2021 Ендокринологія Уридин у лікуванні діабетичної полінейропатії: чи всі можливості ми використовуємо?

Цукровий діабет (ЦД) належить до найрозповсюдженіших хронічних захворювань нашого часу, збільшення кількості таких хворих у всьому світі набуло характеру неінфекційної епідемії. За даними International Diabetes Federation (IDF), нині кількість пацієнтів із ЦД у світі перевищує 420 млн, а у 2040 р., за прогнозами, цей показник становитиме >642 млн (IDF Diabetes Atlas, 2017). Одним із найпоширеніших ускладнень ЦД є діабетична полінейропатія (ДПН), що проявляється больовим синдромом, порушенням чутливості, зниженням сили дистальних м’язів ніг, порушенням рівноваги з падіннями, формуванням виразок стопи, розладами сну. Це ускладнення дуже важко піддається лікуванню, тому потребує пошуку нових терапевтичних підходів. Одним із перспективних засобів лікування ДПН є уридин....

24.01.2021 Ендокринологія Предіабет і цукровий діабет: стратегії, що допомагають зупинитися вчасно

За даними, наведеними в IDF Diabetes Atlas (2019), станом на 2019 рік один з 11 дорослих віком 20-79 років (загалом 463 млн осіб), мав цукровий діабет (ЦД). У кожного 2-го хворого (приблизно 232 млн осіб) діабет не діагностовано. Порівняно з показниками 2017 року кількість дорослих, які мають підвищений ризик виникнення ЦД 2 типу, зросла на 22 млн. 10% глобальних витрат у системі охорони здоров’я – 760 млн доларів – припадає на ЦД. Тому з упевненістю й сумом можна констатувати, що епідемія коронавірусної інфекції, в умовах якої ми наразі живемо, не єдина глобальна проблема системи охорони здоров’я. Ускладнює ситуацію й те, що 3 з 4 пацієнтів із ЦД мешкають у країнах із низьким/середнім рівнем економічного розвитку, де своєчасній діагностиці та лікуванню перешкоджають фінансові причини й особливості менталітету....

24.01.2021 Ендокринологія Рекомендації ADA (2021): що нового у веденні пацієнтів із цукровим діабетом?

Свої перші стандарти медичної допомоги хворим на цукровий діабет (ЦД) Американська діабетична асоціація (ADA) опублікувала ще в 1989 році, коли доказова медицина тільки зароджувалася. Ці дебютні рекомендації містили всього 4 сторінки тексту й 10 джерел літератури та ґрунтувалися переважно на думці експертів. Сьогодні стандарти ADA – ​об’ємна й докладна клінічна настанова, розроблена на підставі даних сотень клінічних випробувань і метааналізів і визнана однією з найавторитетніших у світі рекомендацій у галузі діабетології. Важливою відмінністю настанов ADA є їх регулярне оновлення з урахуванням нових даних доказової медицини. За традицією ми знайомимо наших читачів з основними нововведеннями в рекомендаціях ADA....