Атипові антипсихотики у стратегії лікування резистентних депресій

Стаття у форматі PDF

Застосування антидепресантів (АД) нині є основою лікування депресивних розладів різного ґенезу. Водночас, незважаючи на широку популярність АД у сучасній медицині – ​не лише у психіатрії, але також неврології та загальномедичній практиці, за їхнього призначення виникає низка важких для розв’язання проблем, що впливають на результати фармакотерапії. Серед них слід зазначити складність вибору АД при конкретному клініко-синдромологічному варіанті патологічного процесу, визначення тривалості лікування, термінів його припинення та/або переведення на інший препарат, проблему адекватного зіставлення результатів клінічних випробувань із критеріями щоденної клінічної практики й пошуку оптимального поєднання АД з іншими ліками психотропної та соматотропної дії в умовах комплексної терапії. Останнім часом одним із провідних питань не тільки в лікуванні депресивних розладів, але й у клінічній психофармакології загалом стала фармакорезистентність при застосуванні АД, яка заслуговує на окремий розгляд.

Що перешкоджає ефективній терапії депресії?

На сьогодні основною метою лікування депресій є досягнення повної ремісії, яка є провідною умовою повноцінної соціальної реабілітації хворих. В арсеналі лікаря останніми роками з’явилося чимало нових високоефективних АД, що мають різноманітні механізми дії та впливають на різні ланки патогенезу депресій. Безсумнівно, це сприяло суттєвому поліпшенню безпеки фармакотерапії. Проте дотепер не існує эдиного медикаменту, що гарантував би повну редукцію симптоматики після проведеного курсу адекватного лікування. 

Терапевтична відповідь на перший АД становить тільки 50‑70%, а приб­лизно 60% хворих після першого такого курсу не досягають ремісії [45]. У значної кількості пацієнтів спостерігається частковий ефект лікування (редукція симптоматики на 25‑49%) або зберігаються резидуальні симптоми, які заважають відновленню преморбідного рівня соціальної активності [37].

Згідно з сучасними критеріями, депресія вважається резистентною, якщо протягом двох послідовних курсів (по 3‑4 тижні кожний) монотерапії фармакологічно різними АД у дозах, еквівалентних 200 мг іміпраміну або 200‑300 мг амітриптиліну, клінічної відповіді немає або вона недостатня [11]. Якщо на початку епохи АД, при застосуванні перших трициклічних антидепресантів (ТЦА) у 1960-х рр., показник резистентнос­ті становив 20‑30% від загальної кількості пролікованих хворих, то вже до кінця XX сторіччя він підвищився до 25‑35% і продовжує зрос­тати [17]. Це свідчить про роль клінічного патоморфозу депресивних розладів у збільшенні кількості осіб із депресією. Нарешті, чималу роль відіграють власне клінічні фактори переважно суб’єктивного (неправильний вибір дози препарату, тривалості курсу, недотримання пацієнтами схеми лікування тощо) або об’єктивного (несприятливий перебіг захворювання, наявність супутньої патології, конкурентна взаємодія АД з іншими препаратами в умовах поліпрагмазії) характеру.

Ці фактори, проаналізовані в низці узагальнювальних публікацій і клінічних ситуа­цій, безумовно, мають визначальне значення у розвитку резистентності та лікуванні депресивних розладів [2, 5, 11, 29]. Однак хотілося б звернути увагу ще на один дуже важливий механізм формування резистентності до АД, як-от фармакологічний. Він пов’язаний з особливостями механізмів дії препаратів даної групи і появою системних адаптаційно-­компенсаторних змін нейромедіаторних систем унаслідок тривалого застосування. 

Донедавна у клінічній психіатрії цьому аспекту приділяли невиправдано мало уваги, тоді як у психофармакології він вже давно  інтенсивно вивчається. Проте саме аналіз фармакологічних механізмів розвитку динаміки рецепторних структур ЦНС в умовах терапії АД дозволяє обґрунтовано підходити до вибору першого АД та визначення подальшої стратегії подолання резистентності.

Як відомо, хронічне застосування АД за рахунок блокади зворотного захоплення біогенних амінів – ​серотоніну та норадреналіну (провідного механізму дії переважної більшос­ті засобів даної групи) викликає активацію амінергічних систем мозку. Це зумовлює розвиток феномена десенситизації, тобто компенсаторного зменшення кількості постсинаптичних рецепторів. Даний універсальний фармакологічний феномен, що має адаптивний характер, є основою клінічного антидепресивного ефекту, який формується через 10‑14 днів після початку приймання препарату. Однак останніми роками все більше уваги приділяють вивченню комплексної системної трансформації нейромедіаторних процесів у мозку, що «запускається» активацією амінергічних процесів, і денситизації постсинаптичних рецепторів як її початкової ланки. Саме розуміння зазначених процесів сприяло розробці ефективних альтернативних стратегій подолання резистентності до АД, про що мова йтиме далі.

Оскільки згадані серотонінові та адренорецептори локалізуються на пресинаптичних терміналях і тілах нейронів дофамін-, ГАМК-, холінергічної, нейропептидної природи, їхня зміна стимулює формування комплексу нейро­трансмітерної перебудови вже на гетерорецепторному рівні. Ця перебудова може приз­водити до послаблення або навіть блокади очікуваного антидепресивного ефекту [4, 48]. Як підсумок, у деяких пацієнтів через індивідуальні особливості морфофункціональної організації нейротрансмітерних процесів, переважну залученість тієї чи іншої медіаторної системи в патогенезі депресій (добре відомі  клінічні «серотоніндефіцитні» й «адренодефіцитні» варіанти депресій) та/або неадекватний вибір препарату виникає «ланцюгова реакція» нейрохімічних змін у мозку. Вона може нівелювати позитивні зсуви в рецепторних структурах на первинному рівні, відповідальні за розвиток власне антидепресивного ефекту. Таким чином, клінічним вираженням розглянутої схеми є розвиток резистентності до того чи іншого АД, що потребує в низці випадків принципово іншого клініко-фармакологічного підходу.

Стратегії досягнення належного ефекту при лікуванні АД

На сьогодні за відсутності або недостатності відповіді на лікування першим АД використовують три провідні терапевтичні стратегії:
переведення на інший АД;

• додавання до схеми лікування іншого АД (комбінована терапія);
• додавання до схеми лікування препарату з інших фармакологічних груп (додаткова терапія, або аугментація).

При переведенні на інший АД після першого неефективного курсу монотерапії у третині випадків не спостерігалося досягнення ремісії, а після другого – ​показники значно погіршувалися [37]. Загалом відзначається широкий діапазон параметрів результативності даної стратегії з точки зору досягнення ремісії – ​від 10 до 80% [24]. Це не дозволяє однозначно рекомендувати зазначену лікувальну тактику в клінічній практиці.

Перспективнішою в цьому плані виглядає комбінована терапія, що дозволяє поєднувати переваги двох АД з одного або різних класів. Водночас брак чітко визначених критеріїв вибору тієї чи іншої комбінації АД суттєво утруднює практику застосування даної стратегії. До того ж у низці масштабних дос­ліджень не виявлено переваг сумісного використання ліків перед монотерапією щодо швидкості настання ремісії чи її виразності – ​як в осіб із гострим депресивним епізодом, так і в межах протирецидивного лікування [38, 39]. Окрім того, в цій ситуації зростав ризик розвитку побічних ефектів різних АД.

Тому останніми роками все більшу увагу дослідників і клініцистів привертає третя із зазначених вище стратегій оптимізації лікування депресій: додаткова терапія, або ауг­ментація. Її теоретичним підґрунтям виступає можливість впливу на принципово інші шляхи патогенезу депресивних розладів, які мало або зовсім не залучені при застосуванні АД. Із цією метою були апробовані (зі змінним успіхом) різноманітні засоби: літій, гормони – ​трийодтиронін та тестостерон, β-блокатори, буспірон, ω‑3-кислоти, нестероїдні протизапальні препарати тощо. Однак найбільшої популярності на основі широкої доказової бази набула аугментація антидепресивної терапії за допомогою атипових антипсихотиків (ААП) [2, 6, 24, 40, 50].

Як відомо, ААП, на відміну від конвенційних препаратів даної групи (аміназин, галоперидол), характеризуються більш різноманітним рецепторним профілем дії з погляду застосування при депресіях (окрім впливу на дофамінові D₂-рецептори, їм також притаманна виразна спорідненість до серотонінових рецепторів 5-HT_2А, 5-HT_2В, 5-HT_2С та дофамінових D₃/D₄), дією на нейротрофічні фактори, нейропластичність тощо [24]. Зазначені механізми тією чи іншою мірою задіяні у патогенезі депресивних розладів. До того ж ААП властива топографічна селективність дії щодо мезолімбічної та мезокортикальної дофамінергічних систем мозку при суттєво меншому ефекті на нігростріарну систему, що напряму пов’язано з їхніми сприятливішими характеристиками стосовно безпеки. Саме комбінацією дофамін- і серотонінергічних механізмів у поєднанні з впливом на процеси нейропластичності можна пояснити ефективність ААП при депресивних розладах та перспективи використання у стратегії аугментації [6].

Препарати для аугментації

На даний час найбільшу популярність у цьому контексті завоювали три препарати: сульпірид, кветіапін та арипіпразол.

Сульпірид достатньо широко застосовують у психіатричній практиці як інструмент корекції поєднаних тривожно-депресивних, тривожно-фобічних та інших розладів, особливо при депресіях із проявами анергії. Водночас його вплив безпосередньо на депресивну симптоматику в межах стратегії ауг­ментації, а також дуже часті при маскованих депресіях іпохондричні прояви достатньо суперечливий, на відміну від виразнішої анксіо­літичної та антифобічної дії [14, 42]. 

Крім того, хоча сульпіриду властивий сприятливіший профіль безпеки порівняно з конвенційними антипсихотиками, при його застосуванні спостерігаються такі клінічно значущі побічні явища: з боку ЦНС – ​знач­не збуд­жен­ня, дискінезії (ранні та пізні), акатизія, рідше – ​екстрапірамідна симптоматика, серцево-судинної системи – ​часта виразна гіпотензивна реакція, рідше – ​порушення провідності та аритмії. Також нерідко зустрічаються сонливість, інсомнія, запаморочення, диспепсичні розлади. Однак найчастішою причиною скасування терапії сульпіридом слід визнати ендокринні та метаболічні порушення, пов’язані з його впливом на D₂-рецептори в гіпоталамо-гіпофізарній системі [41, 43]. Результатом цього є частий розвиток синдрому гіперпролактинемії, асоційованого з комплексом серйозних порушень функцій організму, як-от галакторея, гінекомастія, водний та електролітний дисбаланс, сексуальна дисфункція (порушення менструального циклу, фригідність, імпотенція), остео­пороз, збільшення маси тіла, автоімунні порушення, підвищений ризик розвитку новоутворень [3, 20].

Тому призначення сульпіриду як засобу аугментації при депресіях потребує ретельної оцінки співвідношення ризику й користі та не показане певним категоріям пацієнтів із супутньою неврологічною і соматичною патологією (як-от хвороба Паркінсона, гіперкінези, судомні розлади, психоорганічний церебральний судинний, метаболічний синдром, артеріальна гіпер- і гіпотензія), а також особам похилого і старечого віку. Тобто сульпірид пов’язаний із суттєвими обмеженнями для широкого використання у практичній психіатрії.

Із поміж інших ААП у стратегії аугментації також досить широко застосовують кветіапін, зокрема за наявності поєднаних тривожних та інсомнічних порушень [18, 44]. Однак майже всю доказову базу ефективності препарату в цьому аспекті отримано в короткострокових дослід­жен­нях (до восьми тижнів) без аналізу результатів протирецидивної терапії. При використанні кветіапіну також вельми часто спостерігалася відмова від подальшого лікування через побічні ефекти, передусім пов’язані з надмірною седацією, сонливістю, головним болем, антихолінергічною дією (як-то сухість у роті, затримання сечовипускання, загострення закритокутової глаукоми, порушення когнітивних функцій, делірій) [28]. 

Загалом достатньо обґрунтованою є точка зору, за якою застосування кветіапіну як інструменту аугментації більшою мірою спрямоване на корекцію супутніх проявів (тривожності, ажитації, порушень сну), ніж власне на депресивне «ядро» симптомокомплексу [24, 27].

Тож реальна ефективність кветіапіну в стратегії аугментації, особливо при довготривалому застосуванні, лишається спірною. До того ж наявність виразних несприятливих явищ, що асоційовані з основними фармакологічними властивостями, обмежує можливості його використання в межах зазначеної лікувальної тактики.

Тому останніми роками все більшого інте­ресу набуває аналіз можливостей у лікуванні депресивних розладів препарату арипіпразол – ​одного з найбільш незвичайних і перспективних представників ААП.

Унікальність механізмів дії та клініко-фармакологічних ефектів арипіпразолу зумовила те, що його виділяють як антипсихотик третього покоління [19]. Арипіпразол поєднує властивості антагоніста та часткового агоніста дофамінових D₂/D₃-рецепторів, антагоніста серотонінових 5-HT_2А-рецепторів і агоніста 5-HT_1А-рецепторів. За рахунок цього арипіпразол здатний діяти як екзогенний регулятор дофамінергічної активності, завдяки чому блокує її підвищений рівень, але зберігає фізіологічні параметри нейро­трансмісії дофаміну [31]. На додачу, арипіпразол взаємодіє з D₂-рецепторами в межах тільки мезолімбічної та мезокортикальної систем, практично не зв’язуючись із ними у нігростріатній та гіпоталамо-гіпофізарній. Це визначає високий ступінь його безпеки з погляду розвитку екстрапірамідних, нейро­ендокринних та метаболічних порушень. Відсутність спорідненості до холінорецепторів у ЦНС мінімізує ризик розвитку анти­холінергічних ефектів. 

Нарешті, арипіпразол практично позбавлений негативного впливу на серцево-судинну систему. Крім того, арипіпразол – ​єдиний ААП, здатний знижувати рівень пролактину в крові за рахунок топографічної селективності дії на D₂-рецептори і відсутності спорідненості до них у гіпоталамо-гіпофізарній системі [19].

Особливо слід підкреслити не характерний для ААП сприятливий нейрокогнітивний ефект при застосуванні арипіпразолу, що зумовлений активацією біосинтезу мозкового нейротрофічного фактора (BDNF) у гіпокампі, а також стимуляцією процесів нейропластичності та нейрогенезу [30]. Враховуючи наявність когнітивних порушень як одного із провідних компонентів клінічної картини депресій і слабкі можливості їхньої корекції за допомогою АД та інших ліків, використовуваних у стратегії аугментації, зазначена властивість арипіпразолу заслуговує на особливу увагу в неврології.

Механізми дії арипіпразолу

Які ж саме механізмами можуть опосередковувати антидепресивну дію арипіпразолу?

Згідно з нинішніми уявленнями (які, втім, залишаються достатньо дискусійними), в основі ефективності арипіпразолу при депресіях лежать такі властивості:

1. Частковий агонізм щодо D₂/D₃-рецепторів. При послабленні катехоламінергічних процесів у ЦНС і, зокрема, зниженні вивільнення та рецепторного зв’язування дофаміну як однієї з провідних ланок патогенезу депресій (передусім таких симптомів, як ангедонія, апатія, астенія тощо) він сприяє активації дофамінергічних впливів у ЦНС – ​важливого механізму тимоаналептичної дії [16, 24].
2. Блокада 5-HT_2А-рецепторів. Це сприяє активації катехоламінергічних процесів, зокрема, підвищує вивільнення дофаміну в стріатумі (з чим пов’язана і мінімізація ризику розвитку побічних екстрапірамідних ефектів) та норадреналіну в префронтальній корі [19]. Антагонізм до 5-HT_2А-рецепторів розглядається також як важливий компонент анксіолітичної дії при тривожно-депресивних розладах, оскільки гіперактивація зазначеного підтипу серотонінових рецепторів є одним із характерних нейрохімічних феноменів у патогенезі тривоги [32].
3. Активація 5-HT_1А-рецепторів. Даний процес сприяє регуляції балансу активності дофаміну і серотоніну в префронтальній корі та підкіркових структурах, а також забезпечує реалізацію нейропротекторної дії (захист нейронів від ішемії та реакцій глутаматзалежної ексайтотоксичності) [23, 24]. Це особливо важливо для нейронів гіпокампа і може безпосередньо визначати сприятливий когнітивний профіль арипіпразолу.

Таким чином, фармакологічні механізми дії арипіпразолу, що лежать в основі його клінічних ефектів при депресії, характеризуються комплексною, мультимодальною, збалансованою дією щодо різноманітних моноамінергічних рецепторних структур у ЦНС, задіяних у патогенезі депресивних і тривожних розладів. У поєднанні з вищезазначеним впливом на нейротрофічні та нейропластичні процеси в мозку арипіпразол характеризується своєрідним «портретом» серед інших ААП, що стало підґрунтям його широкого застосування у стратегії аугментації терапії депресій [33].

Арипіпразол став першим представником ААП, офіційно схваленим Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) як препарат вибору в стратегії аугментації терапії депресивних розладів [33]. Він також включений до настанови з лікування депресій Національної служби охорони здоров’я Великої Британії (NHS) [10]. У вітчизняному протоколі з ведення пацієнтів із депресією є рекомендація щодо використання з метою аугментації комбінації АД та ААП, а саме арипіпразолу, що нині розглядається як оптимальний варіант у даній ситуації [13].

Застосування арипіпразолу при депресіях як засобу аугментації, насамперед у поєднанні з АД групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, має широку доказову базу на основі проведених рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробувань, переважно у терапії гострого депресивного епізоду курсом 6-8 тижнів [25, 33, 40, 46, 47]. Клінічну ефективність аналізували з використанням шкал MADRS, SDS, CGI-S, CGI-CB після виявлення недостатньої ефективності монотерапії АД упродовж восьми тижнів. Було продемонстровано дос­товірно вищу ефективність арипіпразолу порівняно із плацебо вже на шостому тижні лікування. Згідно з основним критерієм – ​балом за шкалою MADRS – ​у різних дослід­жен­нях показники клінічної відповіді при застосуванні арипіпразолу та плацебо становили 25‑35 і 10‑17% відповідно. Це є переконливим свідченням ефективності лікування і підтверджено оцінкою за іншими шкалами.

Особливо слід виділити антидепресивну дію арипіпразолу в пацієнтів із тривожно-­депресивними та іпохондричними розладами, за яких монотерапія антидепресантами часто виявляється недостатньо ефективною [21, 25]. Також арипіпразол продемонстрував свою ефективність при депресіях різного ступеня виразності, зокрема тяжких клінічних формах [40]. При цьому арипіпразол проявляв аугментувальну дію не лише в осіб із частковою відповіддю на моно­терапію АД, але й у ситуаціях, коли ефект був відсутній, або внаслідок монотерапії спостерігалося погіршення стану хворих [24, 34]. На додаток, важливою є наявність довгострокового ефекту аугментації арипіпразолом при проведенні протирецидивного лікування терміном до одного року, що не виявлено, зокрема, у рисперидону [14].

Окрім того, арипіпразол характеризується одними з найсприятливіших параметрів безпеки серед усіх ААП. Загалом слід зазначити, що критерій безпеки у багатьох випадках є вирішальним при виборі того чи іншого ААП [49]. Арипіпразолу не властиві такі серйозні побічні явища інших ААП, як екстрапірамідні розлади, нейроендокринні порушення, серцево-судинні події, антихолінергічні ефекти. Серед можливих ускладнень терапії арипіпразолом – ​порушення сну, тривожність, головний біль, диспепсичні розлади. Перші успішно коригуються супутнім введенням анксіолітиків, а другі – ​прийманням препарату після їжі та повільним титруванням дози [7]. Також можливий розвиток акатизії та у поодиноких випадках – ​збільшення маси тіла, що переважно не є клінічно значущим феноменом і може коригуватися зменшенням дози препарату [33].

Отже, можна виділити кілька груп пацієнтів із депресією, для яких арипіпразол особ­ливо показаний і є препаратом вибору:

• пацієнти похилого і старечого віку;
• особи з серцево-судинною патологією;
• пацієнти з метаболічним синдромом, цукровим діабетом, гіпертригліцеридемією, гіперпролактинемією;
• хворі з виразним нейрокогнітивним дефіцитом.

Важливими клінічними питаннями є виз­начення тривалості курсу терапії арипіпразолом і оптимальної дози препарату в неврологічній практиці. У більшості клінічних досліджень як кінцеву точку оцінки ефективності обирали термін лікування вісім тижнів, а загальні рекомендації щодо періоду терапії коливаються в межах 6‑12 тижнів. Проте з урахуванням ризику розвитку рецидивів, ефективності арипіпразолу як протирецидивної терапії та параметрів безпеки, доцільною є пропозиція щодо термінів ауг­ментації арипіпразолом від 3 до 6 місяців із моменту настання ремісії з наступною оцінкою клінічної ситуації [24].

При виборі дозового режиму загальним принципом має бути застосування мінімальної ефективної дози як цільової. У більшості досліджень такою дозою вважається 5 мг/добу з можливим її підвищенням до 10 мг/добу [35]. Оскільки строгої залежності доза/ефект у межах стратегії аугментації для ААП не виявлено, вирішальним фактором у даному випадку стає переносимість препарату. Побічні реакції при використанні арипіпразолу загалом є дозозалежними, тож мінімізація дози забезпечує мінімальний ризик їхнього розвитку.

На завершення неможливо не згадати про фармакоекономічний ефект застосування арипіпразолу при депресіях. Середні витрати на лікування арипіпразолом є суттєво нижчими, ніж кветіапіном або оланзапіном. До того ж використання арипіпразолу сприяє зменшенню випадків госпіталізацій і скороченню термінів перебування у стаціонарі порівняно з таким кветіапіну [26].

Висновки

Отже, впровад­жен­ня арипіпразолу в фармакотерапію депресивних розладів дозволяє суттєво підвищити її ефективність за досить численних випадків неефективності або недостатньої ефективності монотерапії АД та відкриває нові можливості стратегії ауг­ментації. Серед препаратів арипіпразолу, що представлені в Україні, особливо слід відзначити віт­чизняний препарат Фрейм^® (ПАТ «Фармак») у формі таблеток, що містять 10 або 15 мг арипіпразолу. 

Фрейм виробляється за повної відповідності світовим стандартам та є одним із найдоступніших препаратів арипіпразолу на вітчизняному фармринку. З урахуванням необхідності тривалого приймання лікарського засобу при терапії депресій, це стає одним із визначальних чинників широти його використання. У межах стратегії аугментації можливе застосування таблетки Фрейму по 10 мг шляхом її поділу для отримання стартової рекомендованої дози 5 мг.

Насамкінець важливо підкреслити, що можливості ААП, зокрема, арипіпразолу в терапії депресивних розладів розкриті далеко не повністю. Детального клінічного вивчення заслуговують, наприклад, спектр когнітивних ефектів даного препарату, особ­ливості його дії при коморбідності із неврологічними та соматичними захворюваннями, шляхи оптимізації тривалості лікування тощо. У цьому контексті накопичення максимально широкого досвіду застосування препарату Фрейм у вітчизняній клінічній практиці може сприяти майбутнім успіхам у фармакотерапії однієї з найпоширеніших форм патології сучасного суспільства.

Список літератури знаходиться в редакції

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (54) 2020 р.