Діабетична кардіоміопатія

Термін «діабетична кардіоміопатія» (ДКМП) – одне з найдискусійніших питань. До мінімальних критеріїв діагностики ДКМП відносять діастолічну дисфункцію лівого шлуночка (ДДЛШ) та/або зменшену фракцію викиду (ФВ) ЛШ, гіпертрофію ЛШ (ГЛШ) та інтерстиціальний фіброз. Отже, ДКМП – шлуночкова дисфункція, що спостерігається у хворих на цукровий діабет (ЦД), яка приєднується та/або прогресує незалежно від ішемічної хвороби серця (ІХС), захворювань клапанного апарату міокарда чи артеріальної гіпертензії (АГ).

Американська колегія кардіологів, Американська асоціація серця, Європейське товариство кардіологів і Європейська асоціація з вивчення діабету (2013) визначили ДКМП як клінічний стан шлуночкової дисфункції, що з’являється за відсутності атеросклерозу вінцевих судин та АГ у хворих на ЦД. На ранніх стадіях ДКМП має субклінічний період, який характеризується структурними та функціональними порушеннями, включаючи ГЛШ, фіброз і порушення клітинної сигналізації (рис.).

Класифікація

Умовно виокремлюють форми ураження серця при ЦД: ДКМП (некоронарогенний генез); ІХС (коронарогенний); також розрізняють метаболічну чи метаболічно-ішемічну стадію (ДКМП); метаболічно-ішемічну стадію (ІХС); інфаркт міокарда (ІМ); дистрофічний коронаросклеротичний кардіосклероз; кардіоваскулярну автономну нейропатію (КАН) (табл. 1). КАН є вторинною в патогенезі ДКМП, отже, кардіоваскулярні тести й інші методи дослідження вегетативного дисбалансу, що використовуються в діагностиці КАН, є недоцільними щодо верифікації ДКМП.

Інструментальні методи діагностики

Ехокардіографія (ЕхоКГ). Наразі цей неінвазивний підхід вважається золотим стандартним діагностичним інструментом для виявлення структурних порушень серця, що забезпечує надійну ідентифікацію порушень діастолічного наповнення та ГЛШ, отже, ранніх стадій ДКМП.

Традиційна доплер-ЕхоКГ використовувалася до появи недоплерівського зображення міокарда у 2D-режимі; цей метод дає змогу виявляти діастолічну та систолічну (за зниженням ФВ) дисфункцію; застосовується для аналізу накопичення епікардіальної жирової тканини у хворих на ДКМП.

Тканинна доплерографія (ТД). У близько 50% пацієнтів із нещодавно діагностованим ЦД 2 типу (за допомогою ТД) виявлено ДКМП на ранніх стадіях.

ЕхоКГ із контрастуванням. Ця процедура базується на підвищеній відбивній здатності внутрішньовенних контрастних речовин (мікробульбашок) за рахунок диференційного відображення утримуваного газу.

Доплер-ЕхоКГ орієнтована на зміну акустичних властивостей за умови розвитку фіброзу. Зниження індексу циклічної варіації дає змогу діагностувати ранній фіброз, а також ГЛШ.

3D-ЕхоКГ дозволяє отримувати повний набір пірамідальних даних у реальному часі. У хворих на ЦД 2 типу верифіковано деформацію правого шлуночка (ПШ), передсердь і ДДЛШ.

Спекл-трекінг ЕхоКГ виявляє зміни деформації міокарда в трьох просторових напрямах. Зменшення глобальних поздовж­ніх і циркулярних деформацій у безсимптомних хворих на ЦД 2 типу підтвердило взаємозв’язок діабетичної мікроангіопатії та деформації міокарда. Поздовжня деформація та посилення торсійної деформації мають вирішальне значення для діагностики захворювань міокарда.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) дає змогу проводити розширені кардіологічні, ангіографічні дослідження будь-яких судинних басейнів, включаючи детальну візуалізацію й оцінку особливостей будови камер серця і судин з їх просторовим співвідношенням і вивченням структури міокарда.

Кардіоваскулярна МРТ серцево-судинної системи також може бути корисною для діагностики ДКМП.

Градієнтна Ехо-МРТ дозволяє верифікувати порушення розмірів і функції ПШ у чоловіків із неускладненим ЦД 2 типу.

Фазово-контрастна МРТ (ФК-МРТ). Завдяки проведенню ФК-МРТ у хворих на ЦД 1 типу, а також компенсованих хворих на ЦД 2 типу верифікується ДДЛШ.

МРТ із радіоактивним фармпрепаратом (міткою) дала змогу виявити вищу торсію ЛШ у хворих на ЦД 1 типу, фізіологічною ФВ і масою ЛШ. За допомогою МРТ з міткою в поєднанні з 3D-ЕхоКГ верифіковано зменшення циркулярних і поздовжніх деформацій та частоти деформацій в пацієнтів із ЦД.

Мультиспіральна комп’ютерна томографія (МСКТ). МСКТ можна оцінювати як перспективний інструмент для діагностики ІХС шляхом оцінки кальцифікації вінцевої артерії та атеро­склерозу; ДДЛШ.

Ядерна візуалізація. Ядерні методики включають одно­фотонну емісійну КТ (ОФЕКТ), позитронно-емісійну томографію (ПЕТ), МРТ, а також МСКТ. Ядерні методи обстеження дозволяють отримати інформацію про кровопостачання міокарда (ішемію) та його життєздатність (наявність рубця).

ОФЕКТ. Технологія дає змогу формувати 3D-зображення (на відміну від сцинтиграфії), що використовує той самий принцип створення γ-фотонів, але створює лише 2D-проєкцію.

G-ОФЕКТ може бути особливо корисною для пацієнтів із ЦД, оскільки метаболізм радіофармпрепарату залежить від біохімічних змін, виявлених при захворюванні.

ПЕТ використовується для діагностики ДКМП, зокрема у хворих з ожирінням або вираженою ДДЛШ та ІХС. У безсимптомних хворих на ЦД 2 типу виявлено підвищення метаболізму жирних кислот у міокарді.

Біомаркери

Прогіпертрофічні біомаркери міокарда

Визначення натрійуретичних пептидів (NP), що включає передсердний NP, NP мозку та NT-proBNP, використовується як біомаркер СН. Зміни вмісту NT-proBNP у крові придатні для скринінгу порушень функціонального стану ЛШ, прогнозування «мовчазної» ішемії міокарда. Підвищений рівень NT-proBNP спостерігається у хворих на ЦД із ДДЛШ і некомпенсованим ЦД (HbA_1c >7%), але не в безсимптомних пацієнтів із ЦД і ДДЛШ. Повідомляється, що NT-proBNP відіграє прогностичну, а не діагностичну роль у пацієнтів із ЦД.

Кардіотрофін‑1 (КТ‑1). Вищі рівні КТ‑1 у крові хворих на ЦД 2 типу позитивно корелюють із базальною глікемією та ГЛШ. Збільшення КТ‑1 у крові спостерігається в пацієнтів з порушенням толерантності до глюкози чи нещодавно діагностованим ЦД, а низький уміст верифіковано у хворих з ожирінням. Однак експресія КT‑1 не є винятковою для міокарда; високий рівень КT‑1 виявлено також при інших кардіоміопатіях (КМП), зокрема при ішемії.

Біомаркери порушень скоротливої функції міокарда

Тропоніни пов’язані зі скоротливістю міокарда при різних КМП. Цей багатопротеїновий комплекс складається з тропоніну I (TnI), C (TnC), T (TnT) і виявляється в усіх посмугованих м’язах. У новонароджених від жінок, хворих на ЦД, виявили значну кореляцію між рівнем TnI у крові та зменшенням діастолічного діаметра ЛШ і збільшенням міжшлуночкової перетинки. Циркуляція TnT також висока в немовлят, народжених від матерів, хворих на ЦД 1 типу. Крім того, моделювання ДКМП супроводжується помітним зростанням концентрації TnT у крові.

Простеатозні біомаркери

Нагромадження ліпідів у міокарді може бути захисною реакцією організму з метою забезпечення запасу палива для подальшого окиснення та запобігання впливу токсичних ліпідних метаболітів, як-от цераміди. Проте дисбаланс зберігання ліпідів versus, окиснення ліпідів при ДКМП може зумовити механічну дисфункцію ЛШ. Отже, кардіальні чинники простеатозу можуть давати корисну інформацію щодо ранньої ідентифікації ДКМП.

Серцевий білок, який зв’язує жирні кислоти (h-FABP). Ушкодження міокарда (ІМ, СДЛШ або хронічна СН – ХСН) супроводжуються збільшенням умісту h-FABP у крові. Крім того, верифіковано кореляцію між рівнем h-FABP у крові та станом ІР у м’язах міокарда.

Епікардіальна жирова тканина може вивільняти автокринні та паракринові ефектори. In vitro ці чинники, ­отримані у ­хворих на ЦД 2 типу, зумовлюють дисфункцію процесів скорочення міо­карда, ІР у первинній культурі кардіоміоцитів (КМЦ). ­Зокрема, активін А й ангіопоетин‑2 стимулюють інсулін-опосередковане фосфорилювання протеїнкінази В (Akt). У пацієнтів із ЦД 2 типу рівень активіну А у крові зворотно пов’язаний з метаболізмом глюкози в міокарді та позитивно пов’язаний зі співвідношенням маса / об’єм ЛШ, що відображає потенційну негативну роль цієї молекули у приєднанні ДКМП. Виявлено значну асоціацію між субклінічним коронарним атеросклерозом, МС, ДДЛШ і товщиною ЕЖК.

Маркери ремоделювання позаклітинного матриксу (ПКМ)

Ремоделювання ПМК (здебільшого за рахунок зміни структури та складу позаклітинної матриці) спричиняє погіршення діастолічної функції ЛШ і збільшення жорсткості його стінок. Ремоделювання має велике значення в розвитку ХСН зі збереженою ФВ, а також у прогресуванні СДЛШ.

Матриксні металопротеїнази. Фібробласти серця для підтримки адекватного балансу між відкладенням ПКМ і деградацією продукують інгібітори ММП. Тканинні інгібітори ММП (TIMП) здатні пригнічувати MMП і змінювати MMП/TIMП, що може вказувати на ступінь деградації ПКМ. У пацієнтів із ЦД 2 типу спостерігається зв’язок між підвищеним рівнем N-термінального пропептиду проколагену 1 типу та ДДЛШ, а також експресією ММП‑2 в крові паралельно із фіброзом серця і ДДЛШ.

Маркери фіброзу та запальних процесів

Трансформуючий фактор росту-β (TGF-β). В умовах ДКМП TGF-β асоціюється з вираженістю фіброзу міокарда. TGF-β активує сигналізацію Smad-білків для збільшення експресії білків ПКМ. Пригнічення TGF-β при експериментальному діабеті супроводжується покращенням показників ДДЛШ, що свідчить про центральну роль сигналізації TGF-β у патогенезі ДКМП. У мишей з діабетом 2 типу Smad‑3 – посередник TGF-β, також пов’язаний із ГЛШ, фіброзом і ДДЛШ. Окрім того, незалежно від рівня глюкози, спостерігається збільшення вмісту TGF-β, яке пов’язане з накопиченням колагену в ЛШ, жорсткістю міо­карда та ДДЛШ.

Галектин‑3 (Gal‑3). Ймовірно, що Gal‑3 бере участь у процесах відновлення КМЦ, забезпечуючи взаємодію TGF-β, інтер­ферону-γ, ангіотензину-ІІ й альдостерону, а також у глікуванні внутрішньоклітинних протеїнів. Gal‑3 та стимулюючий фактор росту (ST‑2) відображають ступінь ушкодження тканин міокарда; є потужнішим прогностичним параметром несприятливого прогнозу в пацієнтів із СН. Отже, Gal‑3 може бути біомаркером діагностики та лікування ДКМП.

ST‑2 у пацієнтів із ХСН має прогностичну цінність при одно­часному використанні визначення вмісту NP і є однаково корисним для прогнозу у хворих з низькою і фізіологічною ФВ. Імовірно, що існує зв’язок між sST2 і розтягненням міокарда, фіброзом, несприятливим ремоделюванням серця, хронічним запаленням низької інтенсивності (ХНІЗ), порушеною гемо­динамікою та судинними захворюваннями.

Отже, наразі інтенсивно вивчаються маркери апоптозу, ремоделювання сполучнотканинного ПКМ і ХНІЗ, які дають змогу не тільки точніше встановлювати діагноз, а й визначати ризик розвитку чи прогресування ХСН. Однак досі не досягнуто чіткого консенсусу щодо клінічної ролі будь-якого з цих біомаркерів.

Лікування діабетичної кардіоміопатії

Раціональне харчування та фізична активність. Корекція ожиріння. Обмеження вживання солі до 2-4 г/добу. До дієтичних принципів належать отримання необхідної кількості енергії в поєднанні із фізіологічним раціоном харчування. Традиційна середземноморська дієта (Греція та Південна Італія) пов’язана з низькою смертністю внаслідок ускладнень серцево-­судинних захворювань (ССЗ), зменшенням захворюваності на ЦД 2 типу, низькою частотою спектра хронічних захворювань. Дієта сприяє зниженню артеріального тиску (АТ), позитивним змінам ліпідного спектра крові; має багато спільного з DASH- й OmniHeart-дієтою.

Дотримання рекомендацій щодо стилю життя (фізична активність, зменшення індексу маси тіла (ІМТ) тощо) покращує чутливість до інсуліну. Дозоване фізичне навантаження зменшує гіперінсулінемію і сприяє тенденції до нормалізації ліпідного обміну, що поєднується зі зменшенням ІМТ.

Оптимізація контролю глікемії. Досягнення стану компенсації ЦД визнається як первинна мета в попередженні приєднання та/або прогресування ССЗ.

Корекція метаболічних порушень у міокарді. ІР впливає на функцію міокарда шляхом зниження транспорту глюкози й окиснення вуглеводів; збільшення використання вільних жирних кислот (ВЖК); пригнічення транспорту Ca²⁺ в сарколемі; порушення структури та функції регуляторних скоротливих білків міофібрил. Зменшення утворення міокардом енергії при ЦД спричиняє пригнічення окиснення глюкози та переважне окиснення ВЖК у міокарді й посмугованих м’язах, що підвищує чутливість міокарда до ішемії, зумовлює значні порушення гомео­стазу Ca²⁺, погіршення функцій міокарда. Дисфункція міокарда передує формуванню хронічної гіперглікемії. Отже, порушення метаболізму клітин (а не системна гіперглікемія) є відповідальним за розвиток дисфункції міокарда.

Існує необхідність у нових і ефективних альтернативних терапевтичних методах зниження захворюваності на ХСН у пацієнтів із ЦД 2 типу (табл. 2). В цьому аспекті перспективним є вивчення змін енергетичних субстратів як потенційної мішені для використання фармакологічних засобів з метою поліпшення метаболізму в міокарді.

Модулятори метаболізму

Метаболічні препарати (порівняно з класичними гемодинамічними агентами) не мають безпосередніх гемодинамічних, інотропних або хронотропних ефектів, але захищають міокард від ішемії та сприяють антиангінальному ефекту завдяки збільшенню метаболізму глюкози внаслідок пригнічення ­β-окиснення ВЖК.

Триметазидин покращує функцію систоли та діастоли ЛШ у хворих на ЦД 2 типу, ІХС із порушеною функцією ЛШ, знижує загальну смертність і покращує ФВ ЛШ, зменшує симптоми ХСН, знижує ІР та рівень NT-proBNP у плазмі крові.

Пергекселін сприяє пригніченню метаболізму ВЖК; його призначення хворим із СН зумовлює суттєве покращення показників ФВ ЛШ, VO_2max і якості життя. Клінічне використання цього препарату обмежене внаслідок можливості розвитку гепато­токсичності та периферичної нейропатії.

Ранолазин є фармакологічним агентом з потенціалом модулятора метаболізму. Однак ступінь пригнічення метаболізму ВЖК обмежується фізіологічними показниками; ранолазин може сприяти пролонгації QTс.

L-карнітин (2 г/добу) сприяє зменшенню концентрації ліпопротеїнів (ЛП)(а) у крові; його включення до режиму харчування пацієнтів з уперше виявленим ЦД 2 типу зумовлює аналогічні зміни; комбінування L-карнітину із симвастатином (20 мг/добу) супроводжується значнішим зменшенням умісту ліпідів порівняно з моно­терапією статинами. Отже, L-карнітин може використовуватися як один із компонентів ліпід-модифікуючої терапії у хворих на ЦД 2 типу, спрямованої на зменшення концентрації ЛП(а).

Обмеження надходження позаклітинного Са²⁺ до клітин

Блокатори Са²⁺-каналів. Найбільш патогенетично обґрунтованим щодо корекції енергосистем клітини є використання блокаторів Ca²⁺-каналів, однак останні усувають лише вторинні ланцюги порушення окисного фосфорилювання в мітохондріях.

Блокатори β-адренергічних рецепторів (β-АБ) здатні зменшувати частоту виникнення епізодів «мовчазної» ішемії міо­карда та покращувати прогноз у хворих на ЦД 2 типу з ІХС. Однак β-АБ посилюють ризик гіпоглікемії, приховують її прояви, уповільнюють відновлення рівня постгіпоглікемічної гіпер­глікемії, виявляють негативний ефект на ліпідний спектр крові, можуть провокувати розвиток гострої CН. Вищезазначені небажані явища спостерігаються при призначенні неселективних β-АБ. Селективні β-АБ позбавлені цих побічних ефектів.

Модуляція оксидантного стресу

Альфа-ліпоєва кислота (α-ЛК). Одним із провідних пато­генетичних механізмів ССЗ при ЦД 2 типу є оксидантний стрес (ОС); отже, необхідність призначення антиоксидантів очевидна. Широкий терапевтичний потенціал відзначений в α-ЛК (­Тіогама^®), що зумовлює патогенетичну обґрунтованість використання цього фармакологічного агента.

Бенфотіамін. ГІ, ІР, хронічна гіперглікемія негативно впливають на метаболізм тіаміну. З метою досягнення тривалого терапевтичного ефекту необхідно проводити фармакологічну корекцію препаратами, що здатні підвищувати концентрацію тіаміну в ­клітинах. Такий ефект забезпечується бенфотіаміном – жиророзчинним похідним тіаміну; бенфотіамін зумовлює підвищення активності транскетолази та перешкоджає активації патофізіологічних механізмів шляхом переорієнтації напряму метаболізму фруктозо‑6-фосфату та гліцеральдегід‑3-фосфату, здатний сприяти корекції нейронального й судинного дефіциту, що має знач­ний терапевтичний потенціал для лікування ССЗ. Бенфотіамін містять препарати Бенфогама^® 300 і Mільгама^®.

Омега‑3 поліненасичені жирні кислоти (ω‑3 ПНЖК). ω‑3 ПНЖК можуть стимулювати продукцію оксиду азоту (NO), що збільшує вазодилатацію великих артерій і судин, отже, знижує діастолічний АТ (ДАТ), а також зумовлювати збільшення ФВЛШ. ω‑3 ПНЖК позитивно впливають на рівень електричного порогу, за якого викликається фібриляція шлуночків, сприяють зниженню вмісту тромбоксану В₂, покращенню кровотоку та зниженню «жорсткості» стінки судин. Окрім того, ω‑3 ПНЖК змінюють провідність іонних каналів у мембранах КМЦ, чим запобігають розвитку аритмії. Ймовірно, що ω‑3 ПНЖК впливають на ритм серця завдяки їх включенню до мембран КМЦ.

Сульфорафан – органічна сполука рослинного походження, що є найхарактернішим ізотіоцианатом; ефективна в комплексному лікуванні ЦД 1 та 2 типів, є активатором фактора‑2, зв’язаного з еритроїдним ядерним чинником (Nrf2), що регулює експресію кількох антиоксидантних білків. Лікування сульфорафаном зумовлює зменшення вироблення активних форм кисню в артеріолах «діабетичних» мишей, послаблення ремоделювання та дисфункцію міокарда, спричинених дієтою з високим умістом жиру.

Коензим Q₁₀ сприяє зниженню систолічного АТ і ДАТ у хворих на ЦД, оскільки діє як судинорозширювальний засіб. Окрім того, використання дієти з коензимом Q₁₀ при моделюванні діабету 1 та 2 типів супроводжується зменшенням ХНІЗ, фіб­розу та ГЛШ.

Магній. Припускають, що гіпомагніємія сприяє таким станам ІР, як АГ, МС і ЦД 2 типу. Дефіцит Mg²⁺ посилює секрецію катехоламінів, ліполіз, збільшення рівня ВЖК, що може зумовити збільшення синтезу та секрецію ліпопротеїнів низької щільності, тріацилгліцеринів (ТГ) і підвищену концентрацію ТГ у плазмі крові. Магній серед низки лікарських засобів, представлених сьогодні в Україні, містить препарат Магнерот^®.

Перспективні шляхи в лікуванні діабетичної кардіоміопатії

Пептиди-міметики, мішенями для котрих є L-тип Ca²⁺-каналів

Наразі проводяться експериментальні дослідження щодо потенційних терапевтичних підходів лікування ДКМП. Ураховуючи істотну роль внутрішньоклітинного дисбалансу Ca²⁺ у скоротливій дисфункції міокарда, були випробувані пептиди-­міметики, мішенями для котрих є L-тип Ca²⁺-каналів (LTCC). Експериментально доведено, що молекулярний шаперон LTCC Cavβ2 регулює Ca²⁺-канали на рівні плазматичної мембрани. Отже, можливість корекції порушень життєвого циклу LTCC сприятиме позитивним змінам порушеної скоротливості міокарда. Цей тип пептиду-міметика є позитивним модулятором Ca²⁺, а отже, збільшує ризик аритмогенезу.

Некодуючі мікроРНК і довгі некодуючі РНК (днкРНК)

Експресія міРНК зазнає змін у «діабетичному» серці. Модуляція міРНК може бути відповіддю на кілька патофізіологічних ланцюгів, включаючи гіперглікемію, ГІ, ОС і ХНІЗ. Нормоглікемія в «діабетичних» мишей не в змозі попередити зміни міРНК у міокарді, спричинені гіперглікемією. Можна припустити, що ДКМП і зміни міРНК, пов’язані з нею, можуть прогресувати, незважаючи на нормалізацію рівня глюкози в крові.

Вміст міРНК‑1 (найвагомішої міРНК у серці) постійно збільшується від ранніх проявів до пізніших фаз ДКМП. МікроРНК‑1 негативно регулює експресію серин / треонін-протеїнкінази Pim 1 і регулятора апоптозу Bcl‑2, які є антиапоптичними й кардіо­протекторними білками. ЦД корелює зі зниженою експресією міРНК‑30c і міРНК‑181a та надмірною експресією генів p53 й p21 міокарда в пацієнтів із ЦД; у КМЦ «діабетичних» тварин – із гіпертрофією КМЦ і апоптозом, індукованими високим умістом глюкози в режимі харчування. Гіперглікемія зменшує експресію міРНК‑146a в ендотеліоцитах міокарда, а ендотеліально-залежна надмірна експресія міРНК‑146a послаблює патологічне ремоделювання в «діабетичному» серці та зменшує інтенсивність ХНІЗ. Отже, ця міРНК може бути потенційною терапевтичною мішенню в лікуванні «діабетичного» фіброзу міокарда та пов’язаної з ним серцевої дисфункції.

Продемонстровано важливе значення днкРНК у фізіологічних процесах розвитку міокарда та при виникненні захворювань серця. Зокрема, встановлено, що деякі днкРНК можуть бути чинниками ГЛШ. ЦД корелює з аберантною експресією цих молекул, а їхня корекція при ДКМП супроводжується покращенням функції міокарда та зменшенням апоптозу КМЦ. Пошуки ефективних шляхів впливу на стан міРНК і днкРНК можуть стати багато­цільовим механізмом корекції, що зумовлює одночасну регуляцію важливих шляхів і залучає їх до модуляції патофізіологічних ланок, які беруть участь у патогенезі ДКМП.

Отже, нові терапевтичні підходи, зокрема вплив на генно-­інженерному рівні щодо корекції функціонального стану некодуючих мікроРНК і довгих некодуючих РНК (що наразі досліджуються експериментально), є перспективним новим напрямом лікування хворих на ДКМП. Однак необхідні подальші дослідження, щоби сформувати реальний прикладний потенціал у клінічній практиці.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (489), 2020 р.