Огляд настанов Європейського товариства колопроктології щодо ведення гемороїдальної хвороби

Гемороїдальна хвороба (ГХ) залишається одним із найчастіших аноректальних розладів, а її поширеність коливається від 4,4 до 45% (Lohsiriwat V., 2012; Riss S. et al., 2012; Haas P.A., Haas G.P., 1990). У 2020 р. за участю Європейського товариства колопроктології (European Society of Coloproctology, ESCP) опубліковано нові настанови, створені з метою формування міжнародних мультидисциплінарних рекомендацій високої якості для діагностики та лікування ГХ. Настанови містять 6 розділів з описом симптомів, діагностики, класифікації, базового лікування, амбулаторних процедур, хірургічних втручань та особливих ситуацій. Ключові вказівки щодо ведення пацієнтів із ГХ надано у вигляді 34 рекомендацій, із повною версією котрих можна ознайомитися за посиланням https://www.escp.eu.com/images/ guidelines/documents/ESCP-Guidelines-Haemorrhoidal-Disease-2019-02.pdf.

І. Симптоми, діагностика та класифікація базуються здебільшого на думці експертів.

1. Попередній діагноз ГХ установлюється на підставі анамнезу та клінічних проявів за умови виключення інших захворювань, як-от рак прямої кишки й неспецифічні запальні хвороби кишечнику (НЗХК).

2. Для виключення іншої аноректальної патології потрібно провести огляд і об’єктивне обстеження.

3. Діагностика, оцінка тяжкості ГХ і виключення іншої анальної патології потребують проведення візуалізаційних процедур із застосуванням жорсткого аноскопа, проктоскопа чи ректоскопа, що дають змогу оглянути весь анальний канал.

4. Якщо під час збору анамнезу чи об’єктивного обстеження виявлено найменші ознаки колоректального раку чи НЗХК, слід застосовувати відповідні (між)національні рекомендації щодо цих станів.

5. Об’єктивне обстеження проводять у лівому боковому положенні, що полегшує діагностику та створює комфорт для пацієнта. Альтернативами є літо­томічне та коліно-ліктьове положення.

6. Після встановлення попереднього діагнозу ГХ можна розпочати базове лікування. Пацієнтів із рефрактерними симптомами варто скерувати на подальше лікування.

7. Для документації та класифікації ГХ найчастіше застосовують класифікацію Goligher, яка використовується й для індивідуального вибору оптимального варіанта терапії.

Нещодавно запропоновано інші класифікації, ­зокрема PATE, Single Pile Haemorrhoid Classification (Gaj F., Trecca A., 2007; Elbetti С. et al., 2015), але вони менш придатні для клінічного використання порівняно з класифікацією Goligher. Доказів щодо переваг однієї класифікації над іншою не знайдено.

ІІ. Базове лікування. На амбулаторному етапі в пацієнтів можуть бути такі аноректальні симптоми, як крово­теча, біль, пролапс, свербіж та/або забруднення. Після встановлення діагнозу геморою та виключення колоректального раку чи НЗХК пацієнта необхідно насамперед заспокоїти, а також слід зазначити, що хірургічне лікування не є обов’язковим. Першим кроком у веденні всіх класів ГХ є поради та базове лікування, котре полегшує симптоми й запобігає випаданню, що включають вправи в туалеті, модифікацію дієти (високий уміст клітковини, достатнє споживання води, здорове харчування), а також місцеві фармакологічні засоби (насамперед флеботоніки з групи флавоноїдів). Важливо також впливати на очікування пацієнтів щодо контролю симптомів. Невід’ємною частиною базового лікування є стимуляція фізичної активності.

8. Слід заохочувати пацієнта до здорового способу життя, зокрема достатнього споживання води, здорового харчування та фізичної активності (думка експертів).

9. Доцільно порадити вправи в туалеті, котрі передбачають правильне положення тіла під час дефекації, уникнення тривалих актів дефекації чи напруження під час випорожнення (думка експертів).

10. Для полегшення симптомів і зменшення кровотечі можна розглядати застосування проносних засобів (низький рівень доказів).

Лише 1 систематичний огляд оцінював використання проносних засобів, як-от дієта з високим умістом клітковини, наповнювачі (висівки; ісфагула/псиліум – ​­висівки подорожника блошиного); стимулювальні проносні (сенна, бісакодил) і пом’якшувальні засоби (рідкий парафін, олії насіння), осмотичні речовини (лактулоза, гідроксид магнію, сорбіт, лактитол). Огляд містив 7 рандомізованих клінічних досліджень (РКД), до котрих були залучені 378 пацієнтів (Alonso-Coello P. et al., 2005).

11. Флеботоніки сприяють зменшенню симптомів (низький рівень доказів).

Застосування флеботоніків аналізують 2 систематичні огляди: перший містить 14 РКД із залученням 1514 пацієнтів (Alonso-Coello P. et al., 2006), інший – ​24 РКД, до кот­рих було залучено 2344 хворих (Perera N. et al., 2012).

12. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) і ненаркотичні аналгетики можна призначати для усунення болю (думка експертів).

Немає наукових даних, які оцінювали би НПЗЗ, кортизон і його похідні для лікування геморою.

III. Амбулаторні процедури. За відсутності бажаного зменшення симптомів від базового лікування слід розглянути подальші процедури, що можна провести в амбулаторних умовах, – ​перев’язка резиновою смужкою (RBL), ін’єкційна склеротерапія (SCL) або інфрачервона коагуляція (IRC). Вони менш інвазивні, швидші та дешевші, а також дають меншу кількість та/або менш серйозні ускладнення. Проте пацієнтам із ГХ 3-4 ступенів і циркулярним випадінням можна проводити первинні хірургічні втручання – ​гемороїдектомію, степлерну гемороїдопексію (SH) або перев’язку гемороїдальної артерії під контролем доплерографії (DG-HAL) у поєднанні з мукопексією. Виправданим для геморою 3 ступеня з випадінням вважається повторне RBL. Однак за відсутності покращення після RBL і за умови циркулярного пролапсу часто необхідне хірургічне лікування. Амбулаторні процедури можна також проводити пацієнтам із ГХ 3-4 ступенів, коли первинна операція протипоказана чи є небажаною для пацієнта.

13. Для обрання амбулаторної процедури (RBL, SCL та IRC) слід проінформувати хворого та спільно прий­мати рішення, враховуючи переваги пацієнта, доступність процедур і можливість подальших процедур (думка експертів).

14. Проведення RBL показане пацієнтам із ГХ 1-3 ступенів; за потреби – ​повторно (помірний рівень доказів).

Лише 1 метааналіз порівнював RBL, IRC і SCL: 3 обсерваційні дослідження (ОД) порівнювали RBL із хірургічною гемороїдектомією, 6 ОД – ​ручну дилатацію з хірургічною гемороїдектомією, 1 РКД і 1 ОД – ​SCL з IRC, 1 РКД і 3 ОД – ​SCL із RBL і 3 РКД – ​RBL з IRC (MacRae Н., McLeod R., 1997). Інший метааналіз (3 РКД, n=216) порівнював RBL із гемороїдектомією (Shanmugam V. et al., 1997). Два РКД, що загалом включали 105 пацієнтів, порівнювали RBL і SH (Shanmugam V. et al., 2010; Peng B. et al., 2003). 1 РКД за участю 372 пацієнтів порівнювало RBL і DG-HAL (Brown S. et al., 2016).

15. За кровоточивого геморою 1 ступеня доцільно використовувати IRC (низький рівень доказів).

П’ять РКД, що загалом включали 680 пацієнтів, порівнювали RBL та IRC (Ricci M. et al., 2008; Marques C. et al., 2006; Poen A. et al., 2000; Templeton J. et al., 1983; Ambrose N. et al., 1983).

16. Ін’єкційну SCL можна застосовувати для пацієнтів із ГХ 1-2 ступенів (низький рівень доказів).

Три РКД, які загалом включали 608 пацієнтів, порівнювали RBL і SCL (Kanellos I. et al., 2003; Gartell P. et al., 1985; Greca F. et al., 1981).

IV. Хірургічне лікування показане за відсутності ефекту від базової терапії та/або амбулаторних процедур, а також пацієнтам із ГХ 3-4 ступенів. До хірургічних методів відносять гемороїдектомію, SH та/або мукопексію з DG-HAL або без неї.

17. Для обрання хірургічного лікування необхідно проінформувати хворого та спільно приймати рішення, враховуючи переваги пацієнта, доступність процедур і можливість подальших процедур (думка експертів).

18. Застосування DG-HAL (у поєднанні з мукопексією) можливе в пацієнтів із ГХ 2-3 ступенів та/або за відсутності ефекту від амбулаторних процедур (низький рівень доказів). Оскільки ефективність використання доплерографії є сумнівною, можна розглянути лише мукопексію (дуже низький рівень доказів).

Два РКД оцінювали ефективність доплерографії в поєднанні з мукопексією та лікування під візуальним конт­ролем із подальшою мукопексією (Aigner F. et al., 2016; Gupta P. et al., 2011). Два систематичні огляди порівнювали DG-HAL і SH: перший включав 28 досліджень, у т. ч. 6 РКД, і 2904 пацієнти (Pucheret Р. et al., 2013), інший – ​3 РКД і 150 хворих (Sajid M. et al., 2012). Мукопексію з ­DG-HAL і гемороїдектомію порівнював 1 метааналіз, який включав 4 РКД і 316 пацієнтів (Xu L. et al., 2016), та 1 РКД за участю 60 хворих (Bursics A. et al., 2004).

19. Застосування SH можливе в пацієнтів із ГХ 2-3 ступенів та/або за відсутності ефекту від амбулаторних процедур (низький рівень доказів).

20. Гемороїдектомію можна проводити пацієнтам із ГХ 2-3 ступенів або за відсутності покращення після амбулаторних процедур (помірний рівень доказів).

21. Гемороїдектомію можна проводити пацієнтам із ГХ 4 ступеня (помірний рівень доказів).

Гемороїдектомію та SH порівнювали в 3 метааналізах, 4 систематичних оглядах і 1 РКД (Nisar et al., 2004; Jayaraman et al., 2007, 2006; Tjandra, Chan, 2007; Burch et al., 2009; Giordano et al., 2009; Yang et al., 2013; Lee et al., 2013).

V. Особливі випадки.

Тромбований геморой. Аношкірне з’єднання містить зовнішнє гемороїдальне венозне сплетення, де можуть з’являтися періанальні тромбози чи гематоми, що супроводжуються сильним болем і набряком. У цих випадках тромбовані судини покриті шкірою та не супроводжуються випадінням слизової. Таке явище називають «періанальним тромбозом», що відрізняється від тромбованого геморою – ​іншого можливого ускладнення ГХ. Останнє з’являється на 2-4 стадіях. Ці настанови розглядають лише питання тромбованого геморою.

22. У разі тромбованого геморою після інформування хворого варто приймати спільне рішення на підставі переваг пацієнта, доступності процедур і можливості подальших процедур (думка експертів).

Дуже мало досліджень із високим рівнем доказовості вивчали цю проблему, не знайдено також жодного систе­матичного огляду, присвяченого такому ускладненню.

23. У пацієнтів із тромбованим гемороєм можна розглядати базову терапію – ​вправи, проносні засоби, НПЗЗ і ненаркотичні аналгетики (думка експертів). Можна також розглядати призначення флеботоніків (дуже низький рівень доказів). В окремих випадках можна пропонувати хірургічне лікування (дуже низький рівень доказів).

Немає наукових даних, які оцінювали би НПЗЗ у лікуванні тромбованого геморою. Для контролю больового синдрому можна призначати аналгетики. Лише 1 РКД за участю 134 пацієнтів оцінювало ефективність пер­оральних флавоноїдів при гострих гемороїдальних кризах порівняно з плацебо (Giannini І. et al., 2015).

24. Хірургічні процедури (SH, гемороїдектомію) можна розглядати для лікування пацієнтів із тромбованим гемороєм (дуже низький рівень доказів).

Три РКД порівнювали SH і гемороїдектомію: перше випробування відбувалося за участю 80 пацієнтів (Lai Н. et al., 2007), друге – ​35 хворих (Brown S. et al., 2001), третє – ​41 пацієнта (Wong J. et al., 2008).

Імунодефіцит. Пацієнти з ослабленим імунітетом мають високий ризик аноректального сепсису та поганого загоєння тканин після будь-якого втручання. Саме тому слід уникати операції чи проводити її лише після ретельного розгляду (Morandi E. et al., 1999). Перед будь-яким втручанням варто проводити антибіотикопрофілактику.

25. Амбулаторні процедури (в т. ч. RBL і SCL) вважаються безпечними в імунокомпрометованих пацієнтів, але для остаточного висновку бракує доказів (дуже низький рівень доказів).

Лише окремі дослідження оцінювали безпечність проведення SCL у пацієнтів із синдромом набутого імуно­дефіциту та ВІЛ‑інфікованих. Одне ОД включало 22 пацієнти з ВІЛ, яким проведено SCL (Morandi E. et al., 1999), інше – ​76 хворих із гемороєм, серед яких 36 були ВІЛ‑­позитивними (Scaglia M. et al., 2014). Ще 1 ОД оцінювало те, чи є ця процедура безпечною в окремих ВІЛ‑інфікованих пацієнтів (Moore B., Fleshner P., 2001).

Вагітність. Через підвищення тиску в порожнині малого таза геморой загалом і тромбований геморой досить часто трапляються у вагітних, хоча їх поширеність точно не встановлена. За даними одного з досліджень, тромбований геморой з’являється у 8% жінок під час останнього триместру вагітності й у 20% одразу після пологів (Abramowitz L., 2008). Опитування 165 акушерів доводить, що 42% скеровують таких жінок до спеціалістів (Gaj F., Trecca A., 2006). Здебільшого після пологів спостерігається спонтанне зникнення симптомів. Отже, основною метою терапії є усунення гострих симптомів шляхом модифікації харчування та способу життя (Abramowitz L., 2011).

26. У вагітних і породіль можна розглядати призначення базисного лікування: послаблювальних і місцевих засобів, флеботоніків й аналгетиків (думка експертів).

Лише 1 огляд, який включав 2 дослідження та 150 вагітних, вивчав ефективність орального застосування флавоноїдів гідроксіетилрутозидів для покращення мікро­циркуляції та венозної недостатності порівняно з плацебо (Quijano C., Abalos E., 2005). Два дослідження оцінювали ефективність комбінації кортикостероїда та місцевого анестетика Procto-foam-HC® у 292 вагітних (Ebrahimi N. et al., 2011; Vohra S. et al., 2009). Одне ОД за участю 495 вагітних порівнювало ефективність теп­лих сидячих ванн із додаванням 20 г комерційної солі 3 р/добу (n=284) з місцевим кремом, який містив анестетик і кортикостероїд і застосовувався 2 р/добу (Shirah B. et al., 2018).

27. Вагітним і породіллям із тромбованим гемороєм, які не відповідають на базисну терапію, можна пропонувати хірургічні процедури (думка експертів).

Лише 1 когортне дослідження оцінювало ефективність гемороїдектомії у 25 вагітних із ГХ (Saleeby R. et al., 1991).

Запальні захворювання кишечнику. Геморой не­часто трапляється в цій популяції пацієнтів (Lewis R., Maron D., 2010). Однак анальні проблеми можуть недооцінюватися через те, що основна увага зосереджена на інших проблемах, пов’язаних із цією патологією.

28. У пацієнтів із НЗХК можна розглядати амбулаторні процедури та/або хірургічне лікування за відсутності ознак активної хвороби (думка експертів).

Одне проспективне дослідження за участю 86 пацієнтів із хворобою Крона порівнювало амбулаторні та хірургічні втручання (D’Ugo S. et al., 2013). Інше ретро­спективне дослідження (Cracco N., Zinicola R., 2014) включало 11 ретроспективних випробувань за участю 135 пацієнтів із НЗХК.

Опромінення. Променева терапія має важливу роль у лікуванні злоякісних пухлин, які з’являються в порожнині малого таза, а саме карциноми передміхурової залози, сечового міхура, прямої кишки та гінекологічних злоякісних пухлин.

29. Амбулаторні та/або хірургічні процедури загалом не можна розглядати в пацієнтів, які пройшли променеву терапію в ділянці таза (думка експертів).

У сучасній літературі немає доказів щодо наслідків лікування геморою в пацієнтів, які пройшли курси променевої терапії. Проте в окремих статтях зазначається, що хірургічне лікування в таких хворих може мати катастрофічні наслідки. Понад ¾ пацієнтів, які отримували променеву терапію тазової ділянки, мають гострі аноректальні симптоми та майже 20% страждають від радіаційного проктиту в пізній фазі (Hayne D. et al., 2001).

Порушення згортання крові. Основним методом лікування пацієнтів із порушеннями системи згортання крові є консервативні заходи.

30. У разі планування амбулаторної чи хірургічної процедури необхідно дотримуватися адекватних термінів відміни антикоагулянтів відповідно до національних настанов (дуже низький рівень доказів).

Один ретроспективний огляд ідентифікував 364 пацієнтів, яким на тлі антитромботичної терапії (AT) проведено RBL (Nelson R., Thorson A., 2009). Одне контрольоване дослідження за участю 37 осіб із ГХ порівнювало результати SCL у пацієнтів на тлі AT з тими, котрі не отримували АТ (Yano T. et al., 2013). Інше ретроспективне когортне дослідження порівнювало пацієнтів із симптоматичним гемороєм з АТ і без неї (n=36 і n=70 відповідно), котрим проводили DG-HAL (Atallah S. et al., 2016).

VI. Інші хірургічні втручання (закрита/відкрита гемороїдектомія, LigaSure^® тощо).

31. Можна проводити як закриту, так і відкриту гемороїдектомію без застосування енергетичних пристроїв. Закрита гемороїдектомія супроводжується менш вираженими болем і кровотечею (низький рівень доказів).

Метааналіз, який включав 5 РКД і 318 пацієнтів, порівнював LigaSure^® із закритою гемороїдектомією за Ferguson (Xu L. et al., 2015).

32. Хірургічні енергетичні пристрої (LigaSure^® і Harmonic scalpel^®) можна використовувати для гемороїдектомії (низький рівень доказів).

Один метааналіз, який включав 8 досліджень і 468 пацієнтів, порівнював гемороїдектомію з і без застосування Harmonic scalpel® (Mushaya C. et al., 2014).

33. Інші процедури (із застосуванням лазерної та радіо­частотної абляції) можна використовувати чи розглядати (низький рівень доказів).

Три РКД, які загалом включали 160 пацієнтів, порівнювали наслідки інтрагемороїдальної коагуляції з використанням діодного лазера 980-нм із гемороїдектомією (Naderan M. et al., 2017; Maloku H. et al., 2014; Giamundo P. et al., 2011).

34. Ректальну резекцію з використанням степлерного пристрою (в т. ч. із трансанальною степлерною ректальною резекцією, STARR) не слід застосовувати для лікування геморою (низький рівень доказів, знижений експертами).

Три РКД, які загалом включали 691 пацієнта, порівнювали SH із процедурою STARR (Corsale I. et al., 2014; Zanella S. et al., 2014; Boccasanta P. et al., 2007). Одне РКД, яке включало 425 пацієнтів, порівнювало клінічні та функціональні результати STARR, що проводилося двома степлерами (Renzi A. et al., 2011).

Обговорення. Для геморою 1-2 ступенів методом вибору є RBL, оскільки після такого втручання спостерігається значно краща реакція порівняно з хворими, котрим проводили SCL та/або IRC. Окрім того, після застосування RBL спостерігається значно менша кількість рецидивів, аніж після SCL або IRC. Натомість IRC може бути процедурою першого вибору при лікуванні кровоточивого геморою 1 ступеня, оскільки супроводжується меншим болем і зумовлює менше ускладнень (Ambrose N. et al., 1983). При порівнянні RBL, IRC і SCL відзначено однакову частоту ускладнень (Walker A. et al., 1990; Johanson J., Rimm A., 1992; Charua Guindic L. et al., 2005). При геморої 3-4 ступенів методом вибору залишається гемороїдектомія, оскільки забезпечує більшу ефективність, аніж SH, особливо в пацієнтів із ГХ 4 ступеня (Watson A. et al., 2016).

Процедуру DG-HAL із мукопексією можна розглядати в пацієнтів із ГХ 2-3 ступенів. Однак ця техніка потребує подальшого вивчення. На сучасному етапі додатковий ефект доплерометрії є сумнівним, оскільки 2 дослідження продемонстрували значно більшу кількість ускладнень і позапланових післяопераційних подій у групі, де застосовувався такий метод, порівняно з групою, де проводили лише мукопексію (Aigner F. et al., 2016; Gupta P. et al., 2011).

На сьогодні опубліковано декілька національних настанов, включаючи рекомендації Американського хірургічного товариства колопроктології (Davis B. et al., 2018), а також італійські (Altomare D. et al., 2006) та французькі (Higuero T. et al., 2016) рекомендації щодо ведення ГХ, але загальна методологічна якість цих рекомендацій не є оптимальною. У більшості настанов не повідомляється про оглядові питання та методи формулювання рекомендацій. З ініціативи AGREE Enterprise вперше розроблено інструмент, який зменшує мінливість якості практичних настанов (Dans A., Dans L., 2010; Burls A., 2010; Brouwers M. et al., 2010). Саме такі інструменти застосовувалися для створення цих настанов (Collaboration A., 2003; Levin R., Ferrara L., 2011; Andrews J. et al., 2013).

Серед потенційних обмежень автори настанов указують на незначну роль пацієнтів у їх розробленні. Як членів GDG запрошено 2 пацієнтів, але вони не змогли відвідати жодного засідання. Розробники також попросили пацієнтів із Нідерландів, Великої Британії, Німеччини, Італії та Франції ознайомитися з фінальною версією та надати свої відгуки. Проте хворі не мали суттєвих коментарів, які могли би вплинути на зміни в настановах. У найближчому оновленні планується членство пацієнта в GDG, а до цих настанов додано окремий розділ інформації для хворого з описом різних методик.

До участі також запрошено всіх міжнародних представників ESCP. Більшість представників відповіли, що не зай­малися лікуванням ГХ або мають недостатньо ­досвіду для співпраці. За їхньою рекомендацією запрошено медичних працівників із глибоким розумінням ГХ та/або розробкою настанов за методом «сніжної кулі». Така стратегія дала змогу створити спеціальну групу експертів, обізнаних у цій галузі, хоча й у меншій кількості, ніж планувалося, що також можна вважати обмеженням.

Третім обмеженням є мінімальний огляд економічних аспектів, адже фінансове відшкодування для ГХ різне в різних країнах, тому складно зазначити оптимальний економічний варіант для кожної з них. Отже, вирішено додати огляд опублікованих економічних даних, що могло би допомогти вирішувати такі питання на місцевому рівні.

Четвертим обмеженням є те, що вибір оптимального методу лікування для кожної стадії ГХ залишається суперечливим через брак доказів високого рівня. Незважаючи на те що за останнє десятиліття проведено чимало досліджень, лише деякі з них мають високу якість. З’являються нові процедури, котрі часто мають низьку доказову базу. Це означає, що потрібні нові дослідження із суворішим дотриманням методології їх проведення й оцінки. Крім того, створення оптимальних настанов щодо лікування обмежує відсутність уніфікованих клінічних наслідків, методів оцінки та звітності, а також неможливість порівняння досліджень (Shanmugam V. et al., 2005; Shao W. et al., 2008; Simillis C. et al., 2015). Нещодавно у співпраці з ESCP було розроблено Основний набір клінічних наслідків (van Tol R. et al., 2019).

Окрім того, клініцисти та дослідники пропонують зважати на клінічний результат із погляду пацієнта, що може бути дуже корисним для прийняття рішень (Bredart A. et al., 2014; Black N., 2013; Marshall S. et al., 2006). Такий підхід забезпечує краще розуміння впливу терапії на якість життя хворого, що допомагає в обранні методики лікування (Wijsenbeek M. et al., 2016) та надає наукові докази для розроблення настанов з урахуванням точки зору пацієнта (Dirksen C., 2014; Barry C. et al., 2000; Kinnersley P. et al., 1999). Для розроблення таких інструментів оцінки запропоновано низку шкал оцінки тяжкості симптомів (Pucher P. et al., 2015; Nyström P.-O. et al., 2010; Watson A. et al., 2017; Rorvik H. et al., 2019), які не отримали широкого визнання в клінічних і дослідницьких колах, що може бути пов’язано з відсутністю надійної перевірки та/або надмірною складністю процедури. Із 2020 р. планується регулярне оновлення настанов (включно з усіма пошуковими запитами й оцінкою будь-яких досліджень, які відповідають тематиці).

За матеріалами: van Tol R. R., Kleijnen J., Watson A. J.M. et al.
European Society of Coloproctology: guideline for haemorrhoidal disease.
Colorectal Disease, 2020. The Association of Coloproctology
of Great Britain and Ireland. doi: 10.1111/codi.14975.

Переклала з англ. Ольга Королюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (493), 2020 р.