Практичні аспекти антикоагулянтної терапії у різних категорій пацієнтів

Стаття у форматі PDF

У межах онлайн-конференції з міжнародною участю «Дні аритмології в Києві» 19‑20 листопада 2020 р. відбувся симпозіум «Практичні аспекти застосування прямих пероральних антикоагулянтів». Учасники наукового заходу обговорили доцільність та особливості застосування прямих пероральних антикоагулянтів (ПОАК) для запобігання тромбоемболічним ускладненням у різних категорій пацієнтів з акцентом на доказову базу апіксабану. Представляємо до вашої уваги огляд доповідей, присвячених цій тематиці.

Ефективність та безпека антикоагулянтної терапії у різних груп хворих

Науковий керівник відділу клінічної фармакології та експертно-консультативного центру кардіоонкології ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), д. мед. н. Сергій Миколайович Кожухов поділився даними низки клінічних досліджень ефективності та безпеки антикоагулянтної терапії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (нФП) та венозними тромбоемболіями (ВТЕ), зокрема онкоасо­ційованими. Спікер нагадав, що інсульт – ​найбільш тяжке й поширене ускладнення нФП, що призводить до близько 15% ішемічних інсультів. НФП підвищує ризик інсульту в п’ять разів, який зберігається при асимптомній нФП та зростає з віком (Fuster et al., 2006; Page et al., 2003; Hart et al., 2000).

У настанові Європейського товариства кардіологів (ESC) із діагностики та лікування нФП 2020 р. антикоа­гулянтна терапія та профілактика інсультів являють собою один із трьох основних напрямів ведення пацієнтів із нФП. При цьому як варіанти антикоагулянтної терапії розглядаються антагоністи вітаміну К (АВК) або прямі оральні антикоагулянти (ПОАК) (Hindricks et al., 2020). Застосування АВК, однак, пов’язане з необхідністю контролю та підтримки показника міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у вузьких межах 2,0‑3,0. За даними E.S. Mearns et al. (2014), утримувати МНВ у терапевтичному вікні вдається лише у 56% пацієнтів, що застосовують АВК, тоді як решта мають підвищений ризик інсультів або кровотеч. Відсутність потреби у рутинному контролі коагуляції – ​важлива перевага ПОАК перед АВК.

С.М. Кожухов докладно зупинився на доказовій базі такого ПОАК, як апіксабан (препарат Еліквіс). Лектор нагадав, що у клінічному дослід­жен­ні AVERROES у пацієнтів віком ≥50 років із нФП та ≥1 фактором ризику розвитку інсульту апіксабан був ефективніший за ацетил­саліцилову кислоту (АСК) щодо профілактики інсульту / системної емболії (СЕ): відношення ризиків (ВР) 0,45; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,32‑0,62. Апіксабан також мав переваги перед АСК щодо запобігання смерті з будь-яких причин (ВР 0,79; 95% ДІ 0,62‑1,02). При цьому в пацієнтів, що застосовували апіксабан, не спостерігалося значущого зростання ризику великих кровотеч порівняно із групою АСК (Connolly et al., 2011).

У дослід­жен­ні ARISTOTLE, яке проходило в 40 краї­нах, зокрема й в Україні, в осіб віком ≥18 років із нФП та ≥1 фактором ризику розвитку інсульту апіксабан ефективніше за АВК (варфарин) запобігав інсульту/СЕ (ВР 0,79; 95% ДІ 0,66‑0,95) та знижував смертність з будь-яких причин (ВР 0,89; 95% ДІ 0,80‑0,99). Ризик великих кровотеч у пацієнтів, що отримували апіксабан, був нижчим за такий у групі АВК (ВР 0,69; 95% ДІ 0,60‑0,80). Окрім того, при лікуванні апіксабаном імовірність шлунково-кишкових кровотеч також виявилася меншою (ВР 0,89; 95% ДІ 0,70‑1,15) (Granger et al., 2011).

На додачу, ефективність та безпека різних ПОАК як засобів профілактики інсульту в пацієнтів із нФП відрізняються, тому некоректно говорити про ефекти класу (Lip et al., 2012; Potpara et al., 2012).

Особливу увагу було приділено застосуванню ПОАК у профілактиці та лікуванні ВТЕ, а саме тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Якщо раніше вважалося, що ВТЕ є проблемою переважно хірургічних пацієнтів, то нині очевидно, що значна частка ВТЕ виникає у госпітальній терапевтичній, онко­логічній, кардіологічній практиці. Доповідач нагадав слухачам три варіанти лікування ВТЕ:

• низькомолекулярні гепарини (НМГ) підшкірно (п/ш) один раз на добу упродовж 5‑7 днів із подальшим переходом на АВК, найчастіше – ​варфарин, із контролем МНВ (2,0‑3,0);
• НМГ п/ш один раз на добу тривалим курсом у вагітних та пацієнтів з онкоасоційованими ВТЕ, високим ризиком кровотеч;
• ПОАК.

У клінічному випробуванні AMPLIFY порівнювали ефективність і безпеку апіксабану (в дозі 10 мг двічі на добу з переходом через сім днів на дозу 5 мг два рази на добу протягом шести місяців) та традиційної схеми лікування (НМГ п/ш із переходом через ≥5 днів на АВК протягом шести місяців) у хворих на гостру ВТЕ. Було показано зіставну ефективність досліджуваних методів терапії, але переваги апіксабану щодо безпеки були суттєвими: ризик великих кровотеч при його прийманні був на 69% нижчим, ніж у групі традиційної терапії (Agnelli et al., 2013). Загалом, за даними клінічних досліджень, для кожного з наявних на фармринку України ПОАК імовірність розвитку великих кровотеч є нижчою, ніж для АВК (пряме порівняння ПОАК не проводили) (Schulman et al., 2014; Prins et al., 2013; Agnelli et al., 2013).

Слід зауважити, що часто складно визначити причину ВТЕ. Тому не варто застосовувати такі традиційні терміни, як «спровокована» та «неспровокована» ВТЕ, що пов’язані з тривалістю антикоагулянтної терапії. Необхідний індивідуальний підхід, що передбачає за потреби подовження антикоагулянтної терапії на строк >6 місяців.

Ефективність та безпеку пролонгованого лікування апіксабаном пацієнтів із ВТЕ вивчали у 12-місячному продовженні дослід­жен­ня AMPLIFY – ​AMPLIFY-EXT під конт­ролем плацебо. Учасників розподілили на три групи:

• перша група отримувала профілактичну дозу апіксабану 2,5 мг двічі на добу;
• друга група – ​лікувальну дозу 5 мг два рази на день;
• третя група – ​плацебо.

Тривалий курс антикоагулянтної терапії апіксабаном суттєво знижував ризик повторних ВТЕ та смерті з усіх причин: у дозі 2,5 мг двічі на добу – ​ВР 0,24 (95% ДІ 0,15‑0,40); у дозі 5 мг два рази на день – ​ВР 0,19 (95% ДІ 0,11‑0,33). Одночасно апіксабан не збільшував імовірності великих кровотеч (Agnelli et al., 2013). За результатами досліджень AMPLIFY та AMPLIFY-EXT, може бути рекомендовано таку схему застосування апіксабану в пацієнтів із ВТЕ: 10 мг двічі на добу впродовж семи днів із подальшим переходом на 5 мг двічі на добу щонайменше протягом трьох місяців та за потреби – ​тривалим профілактичним курсом у дозі 2,5 мг два рази на день (Konstantinides et al., 2020).

С.М. Кожухов підкреслив важливість профілактики та лікування ВТЕ в онкологічних пацієнтів. Адже ВТЕ є другою за значимістю причиною смерті у госпіталізованих хворих на рак, і ймовірність ВТЕ в онкопацієнтів, які перенесли оперативне втручання, у 3‑5 разів вища, ніж у таких без раку (Ambrus et al., 1975; Donati et al., 1994). До 50% хворих на рак можуть мати ознаки безсимптомних ТГВ/ТЕЛА (Johnson et al., 1999). Частота розвитку ТГВ та ТЕЛА залежить від локалізації онкопроцесу: найвищий ризик ВТЕ мають пацієнти з раком шлунка, головного мозку (гліома), підшлункової залози (Ay et al., 2009). Наявність ТГВ/ТЕЛА в онкологічного пацієнта збільшує ймовірність його смерті після госпіталізації більш ніж утричі порівняно із хворим на рак без ТГВ/ТЕЛА (Levitan et al., 1999). Тож профілактика та лікування ВТЕ – ​важливі складові ведення онкопацієнтів (Key et al., 2020).

Окрім того, важливою є роль ПОАК у лікуванні онкоасоційованих ВТЕ. У дослід­жен­ні ADAM‑VTE пацієнтів з онкоасоційованими ВТЕ рандомізували у дві групи:

• одна група отримувала апіксабан перорально у дозі 10 мг двічі на добу протягом семи днів із подальшим переходом на 5 мг два рази на добу протягом шести місяців;
• друга група – ​НМГ (дальтепарин) п/ш у дозі 200 ОД/кг протягом 30 днів із переходом на 150 ОД/кг один раз на добу протягом шести місяців.

При застосуванні дальтепарину великі кровотечі спостерігалися в 1,4% пацієнтів, апіксабану – ​були відсутні; ризик рецидивів ВТЕ у групі апіксабану був значно нижчим порівняно з дальтепарином (ВР 0,099; 95% ДІ 0,013‑0,780) (McBane et al., 2020).

У дослід­жен­ні CARAVAGGIO, в якому взяли участь 1170 пацієнтів, апіксабан не поступався НМГ за ефективністю та безпекою у лікуванні онкоасоційованих ВТЕ (Agnelli et al., 2020). На підставі цих даних апіксабан включений у рекомендації Національної комплексної онкологічної мережі США (NCCN, 2020) щодо лікування онкоасоційованих ВТЕ за схемою 10 мг двічі на добу впродовж семи днів із подальшим переходом на 5 мг два рази на день. Як інші ПОАК, апіксабан не рекомендований пацієнтам із виразковими захворюваннями верхніх відділів ШКТ через високий ризик кровотеч (Kraaijpoel et al., 2018).

Також лектор акцентував увагу на профілактиці ВТЕ в онкохворих. Так, госпіталізовані пацієнти з раком, активним або в анамнезі, мають високий ризик ВТЕ, тому обов’язково потребують антикоагулянтної терапії. Хворі, яким проводять оперативне втручання, потребують пері-, інтра- та післяоперативної тромбопрофілактики. Амбулаторним пацієнтам з онкологічними патологіями антикоагулянтну терапію призначають у разі підвищеної імовірності ВТЕ, яку можна оцінити за шкалою Хорана, що враховує локалізацію пухлини, показники крові, наяв­ність ожиріння. Якщо хворий має ≥2 балів за шкалою Хорана, йому рекомендовано антикоагулянтну терапію.

У випробуванні AVERT вивчали доцільність профілактики ВТЕ в амбулаторних пацієнтів, які розпочинають хіміотерапію та мають за шкалою Хорана ≥2 балів. Учасники протягом шести місяців отримували апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу або плацебо. У групі апіксабану ризик ВТЕ був суттєво нижчим порівняно із плацебо (ВР 0,41; 95% ДІ 0,26‑0,65). Хоча ймовірність великих кровотеч у групі апіксабану зростала (ВР 1,89; 95% ДІ 0,39‑9,24), не спостерігалося ані фатальних кровотеч, ані крововиливів у критичні органи (Carrier et al., 2019).

На завершення С.М. Кожухов зазначив, що робочою групою з кардіоонкології Всеукраїнської асоціації кардіологів України 2020 р. були розроблені та опубліковані клінічні рекомендації з профілактики та лікування ВТЕ у хворих на онкопатологію.

Аспекти ведення пацієнтів з інсультом нез’ясованого ґенезу

Про особливості ведення пацієнтів, які перенесли інсульт нез’ясованого поход­жен­ня, зокрема необхідність пошуку в них аритмій серця, розповів лікар-невролог консультативно-діагностичного поліклінічного відділення № 1 ДУ «Інститут серця МОЗ України» (м. Київ), к. мед. н. Василь Васильович Бабенко. Він нагадав слухачам, що залежно від патогенезу ішемічного інсульту виділяють такі підтипи: атеротромботичний (25%), лакунарний (25%), кардіо­емболічний (20%), інсульт з інших причин (5%) та криптогенний – ​з остаточно не встановленим патогенезом, зокрема зумовлений емболією без визначеного джерела – ​інсульт підтипу ESUS (25%). Діагноз ESUS підтверджують за наявності нелакунарного інсульту (d>1,5 см3) в поєднанні з відсутністю атеросклеротичного стенозу >50% екстра- та інтракраніальних артерій, великих джерел кардіоемболії та інших специфічних причин інсульту (як-от артеріїт, дисекція, мігрень/вазоспазм, зловживання психоактивними речовинами).

Як свідчать результати клінічних досліджень EMBRANCE, CRYSTALAF і FIND-AF, однією із провідних причин криптогенних інсультів є нФП. Остання значно погіршує прогноз: у хворих на нФП ризик повторної кардіогенної емболії протягом 14 днів після ішемічного інсульту сягає 1,3% на добу (Seiffge et al., 2019). Близько 50% пацієнтів, причиною інсульту в яких стала нФП, дізнаються про наявність нФП вже після епізоду. Довготривалий ЕКГ-моніторинг (13 місяців) у хворих, в яких було визначено підтип інсульту ESUS, дозволив уперше виявити нФП у 24% (Israel et al., 2017).

Для оцінки ймовірності того, що у пацієнта після перенесеного ішемічного інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА) має місце нФП, було запропоновано використовувати шкалу C2HEST, розроблену для визначення поширеності нФП у популяції (Li et al., 2019). Згідно з C2HEST, ризик того, що в людини є нФП, зростає за наявності ішемічної хвороби серця (ІХС) або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) – ​на 1 бал, АГ – ​на 1 бал, віку ≥75 років – ​на 2 бали, хронічної серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка – ​на 2 бали, тиреотоксикозу – ​на 1 бал. Сума балів 0‑1 свідчить про низький, 2‑3 бали – ​середній, ≥4 балів – ​високий ризик розвитку нФП у пацієнта. Застосування даної шкали рекомендоване як метод оцінки доцільності тривалого моніторингу ЕКГ у настанові ESC (2020) із діагностики та лікування нФП для виявлення нФП в осіб, які перенесли криптогенний інсульт (Hindricks et al., 2020).

У субаналізі дослід­жен­ня ASSERT показано, що в пацієнтів із субклінічною нФП найчастіше спостерігаються короткі пароксизми (від 6 хв до 6 год). Хоча більш ніж у 10% наявні тривалі пароксизми (>24 год), і саме вони асоційовані зі значним ризиком розвитку інсульту або системної тромбоемболії (Van Gelder et al., 2017).

Доцільність застосування апіксабану в пацієнтів, які перенесли інсульт підтипу ESUS та/або мають субклінічну нФП, повинна бути визначена у клінічних дослід­жен­нях, що наразі тривають. Так, у випробуванні ARTESIA в осіб із субклінічною нФП та додатковими факторами ризику порівнюють ефективність апіксабану (5 мг два рази на день) та АСК (81 мг/добу) для запобігання інсульту/СЕ (Lopes et al., 2017). У дослід­жен­ні ATTICUS у хворих після інсульту ESUS із нФП, виявленою за допомогою кардіомоніторингу, вивчають ефективність апіксабану (5 мг двічі на день) порівняно з АСК (100 мг/добу) для запобігання утворенню нових ішемічних пошкоджень у головному мозку (Geisler et al., 2017). У випробуванні ARCADIA у пацієнтів, які нещодавно перенесли інсульт ESUS та мають передсердну кардіоміопатію, порівнюють ефект апіксабану (5 мг двічі на день) та АСК (81 мг/добу) у запобіганні повторним інсультам (Kamel et al., 2019).

В.В. Бабенко звернув увагу слухачів на наявні рекомендації щодо вторинної профілактики інсультів у пацієнтів із нФП. У настанові Американської асоціації серця (AHA), Американської колегії кардіологів (АСС) та Товариства серцевого ритму (HRS) при лікуванні пацієнтів із нФП рекомендоване застосування ПОАК, якщо оцінка за шкалою CHA2DS2-VASc становить ≥2 балів у чоловіків та ≥3 балів у жінок (January et al., 2019). Показник за CHA2DS2-VASc ≥1 бала у чоловіків та ≥2 балів у жінок – ​підстава розглянути можливість призначення ПОАК. 

Ці препарати демонструють переваги перед варфарином для всіх хворих без протипоказань, окрім тих, що мають механічний клапан або мітральний стеноз середнього/тяжкого ступеня. Якщо у пацієнтів наявні хоча б 2 із 3 умов (кліренс креатиніну >133 ммоль/л, вік >80 років, вага <60 кг), апіксабан призначають у зниженій дозі 2,5 мг двічі на добу. Важливо з’ясувати, які саме ліки було призначено хворому, адже деякі препарати (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін, рифампіцин) можуть впливати на рівень ПОАК у плазмі та суттєво знижувати їхню ефективність.

Лектор нагадав слухачам результати дослід­жен­ня ARISTOTLE, в якому вивчали ефективність та безпеку зас­тосування апіксабану або варфарину в пацієнтів із нФП, зокрема після перенесеного інсульту або ТІА. Порівняно з варфарином апіксабан знижував ризик інсульту чи СЕ на 24%, великих кровотеч – ​на 27%, внутрішньочерепних – ​на 63%, смертності – ​на 11% (Easton et al., 2012). Прямих порівняльних досліджень ефективності та безпеки різних ПОАК у профілактиці інсульту або ТІА в осіб із нФП бракує, але наявні дані непрямих порівнянь. Так, у системному огляді на основі синтезу даних 220 публікацій A. Lowenstern et al. (2018) дійшли висновку, що апіксабан і дабігатран перевершують варфарин у профілактиці інсульту або СЕ, тоді як ривароксабан і варфарин мають подібну ефективність. Щодо зниження ризику великих кровотеч, апіксабан є кращим за варфарин, а ривароксабан і дабігатран – ​подібні до варфарину.

Також доступні результати ретроспективного обсерваційного когортного дослід­жен­ня NAXOS, в якому науковці проаналізували базу даних пацієнтів системи державного медичного страхування Франції. Було показано, що застосування апіксабану пов’язане з нижчою частотою великих кровотеч, інсультів і СЕ порівняно з АВK, а також нижчою частотою кровотеч та подібною – ​розвитку інсульту або СЕ порівняно з дабігатраном або ривароксабаном (Steg, 2019).

Насамкінець В.В. Бабенко зауважив, що пацієнти з інсультом підтипу ESUS потребують уваги лікарів різних спеціальностей для встановлення причини тромбоемболії. Виявлення у цих хворих нФП та призначення антикоагулянтної терапії можуть значно поліпшити їхній прогноз.

Особливості дозування ПОАК в осіб із нФП

Олег Йосипович Жарінов, д. мед. н., професор, головний науковий співробітник відділу діагностики патології серця та магістральних судин ДУ «Інститут серця МОЗ України», завідувач кафедри функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), присвятив доповідь проблемі дозування ПОАК у пацієнтів із нФП. Вибір належного дозування та режиму приймання препарату дозволяє досягти оптимального співвідношення ефективності та безпеки для кожної цільової групи пацієнтів. Тож у яких випадках може бути доцільним зниження дози ПОАК?

Для різних ПОАК критерії зменшення дози є різними. Якщо, наприклад, для дабігатрану зниження дозування до 110 мг двічі на добу показане у пацієнтів віком >80 років, то дозу апіксабану в цій групі хворих знижують лише за наявності в них ще принаймні одного параметра, як-то кліренс креатиніну >133 ммоль/л або вага <60 кг.

Спікер зазначив, що у клінічних дослід­жен­нях вплив різних доз ПОАК ретельно вивчають. Прикладом може бути випробування EMANATE, в якому порівнювали ефективність та безпеку різних доз апіксабану та гепарину/АВК в осіб із нФП під час підготовки до проведення електричної кардіоверсії. Антикоагулянти застосовують перед/після процедури навіть у випадках, коли пацієнт має 0 балів за шкалою CHA₂DS₂-VASc. У дослід­жен­ні EMANATE апіксабан застосовували у дозі 5 мг два рази на день за винятком пацієнтів, які відповідали 2 із 3 критеріїв (вміст креатиніну >133 ммоль/л, вік >80 років, вага <60 кг) та отримували препарат по 2,5 мг двічі на добу. Деякі науковці застосовували навантажувальну дозу апіксабану 10 мг, яку потім титрували до 5 мг. Протягом 90 днів в обох групах спостерігалася низька частота інсультів, СЕ, смерті, кровотеч. До того ж серед хворих, що отримували апіксабан, не трапилося жодного інсульту (Ezekowitz et al., 2018).

Професор звернув увагу слухачів на фармакокінетику апіксабану (Leil et al., 2010; Frost et al., 2012; Upreti et al., 2013; Chang et al., 2016):

• немає клінічно значущих відмінностей у фармако­кінетиці апіксабану у здорових чоловіків і жінок, молодих та літніх осіб;
• на ефективність препарату практично не впливає одночасне приймання їжі;
• вплив функції нирок є обмеженим, тож немає потреби корегувати дозу апіксабану з огляду лише на неї;
• не потрібна корекція дози, якщо існує тільки один критерій зниження дозування: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); експозиція апіксабану є порівнянною в осіб із помірним ураженням печінки та здорових волонтерів.

Також слід зауважити, що у пацієнтів із нФП викорис­тання АВК має загальну клінічну користь, незалежно від ризику інсульту (за шкалою CHA2DS2-VASc) чи кровотеч (за шкалою HAS-BLED) (Friberg et al., 2012). Однак у численних дослід­жен­нях ПОАК показали ті чи інші переваги перед АВК. У випробуваннях різних препаратів застосовували відмітні критерії ефективності та безпеки, залучалися різні популяції хворих на нФП, але не можна не відзначити унікальні особливості апіксабану: він зменшував загальну смертність, а також частку пацієнтів, що переривали антикоагулянтну терапію, порівняно з АВК (Potpara et al., 2012).

Апіксабан – ​єдиний ПОАК, який порівнювали у межах досліджень не лише з АВК, але й із АСК: ризик великих кровотеч у пацієнтів, які отримували апіксабан, був нижчим, ніж у групі АВК (ARISTOTLE) та зіставний із таким при використанні АСК (AVERROES). Важливо зазначити, що у випробуванні ARISTOTLE як стандартна доза апіксабану 5 мг два рази на добу, так і знижена – ​2,5 мг двічі на день сприяли кращому профілю ефективності й безпеки, ніж АВК (Granger et al., 2011). Також на тлі приймання обох доз було продемонстровано подібну ефективність та безпеку в пацієнтів старечого віку (≥75 років) (Halvorsen et al., 2014).

Окрім того, спікер зупинився на відмінностях між клінічними дослід­жен­нями ПОАК та реальною клінічною практикою їхнього застосування. У випробуванні GARFIELD, що спиралося на дані світового реєстру пацієнтів із нФП, було виявлено високу частоту призначення ПОАК у нерекомендованих низьких або високих дозах, що впливало на ефективність та безпеку терапії. Частка хворих, які необґрунтовано приймали препарат у високих дозах, була найбільшою для ривароксабану, у низьких – ​апіксабану (Camm et al., 2018).

Нещодавно опубліковані результати дослід­жен­ня A.J. Camm et al. (2020), в якому були визначені предиктори застосування ПОАК у нерекомендованих низьких дозах. Зокрема, це характеристики, які підвищують імовірність того, що пацієнт необґрунтовано отримуватиме ПОАК у низькій дозі. Серед них жіноча стать, вік ≥65 років, цукровий діабет, антитромботична терапія тощо. Особи, які перенесли інсульт або страждали на хронічну хворобу нирок, навпаки, не були схильні до немотивованого зниження дози ПОАК. Лектор навів дані, отримані у Великій Британії: якщо у клінічних дослід­жен­нях, згідно з рекомендаціями, дозу 2,5 мг двічі на добу отримують близько 5% хворих групи апіксабану, то в реальній клінічній практиці – ​понад 36% (Fay et al., 2016).

За даними L.A. García Rodríguez et al. (2019), також отриманими у Великій Британії, апіксабан у низькій дозі приймають 21,6% пацієнтів, яким він призначений. При цьому невмотивовано знижені дози апіксабану призначають значно частіше, ніж високі. Дослід­жен­ня в Польщі показало, що 46,3% хворих на нФП під час виписки з лікарні було призначено ПОАК у зниженій дозі, причому 16,4% – ​необґрунтовано. На апіксабан припадало 30% знижень дози без належної причини, найчастіше у пацієнтів старечого віку (Jelonek et al., 2018).

О.С. Жарінов також навів результати аналізу даних американського реєстру Orbit-AFII, що включає пацієн­тів із нФП. Було виявлено, що 1 із 7 хворих отримує знижену дозу ПОАК, причому в більшості випадків – ​необґрунтовано. Порівняно з пацієнтами, які використовують терапію в належному стандартному дозуванні, серед тих, хто приймає препарат у ​необґрунтовано знижених дозах, ризик тромбоемболічних подій підвищується на 56%, смерті – ​на 161% (Steinberg et al., 2018). Зростання ймовірності смерті внаслідок застосування ПОАК у нерекомендованих дозах – ​як високих, так і низьких, підтверджують результати дослід­жен­ня A.J. Camm et al. (2020). Аналіз даних данського національного реєстру осіб із нФП також показав, що зниження дози апіксабану до 2,5 мг двічі на добу погіршує ефективність лікування (Nielsen et al., 2017).

Проте варто зазначити, що лікар повинен ставитися до пацієнтів індивідуально та, базуючись на рекомендаціях із застосування препарату, брати до уваги особливості кожного хворого. Так, пацієнти від 80 років (такий вік є фактором, що в комплексі з іншими впливає на зниження дози апіксабану) – ​дуже гетерогенна категорія, адже особи після 81 та 95 років можуть потребувати різних підходів. Дослід­жен­ня за участю пацієнтів віком від 65 років показало, що результатом використання апіксабану в рекомендованих дозах є вища концентрація препарату в плазмі, ніж можна очікувати, з огляду на дані клінічних випробувань (Sukumar et al., 2019).

Основна мета застосування ПОАК – ​запобігання інсульту та іншим тромботичним ускладненням у пацієнтів із нФП. Зменшення дози ПОАК заради зниження ризику кровотеч має бути обґрунтованим. Інструментом, рекомендованим у настанові ESC (2020) щодо діагностики та лікування пацієнтів із нФП, є шкала HAS-BLED, яка дозволяє (Hindricks et al., 2020):

• виявити пацієнтів із низьким ризиком, яким можуть бути призначені ПОАК у стандартних дозах;
• визначити частоту медичного спостереження для хворих із підвищеним ризиком;
• проводити модифікацію факторів ризику кровотеч;
• встановити тривалість комбінованої антитромботичної терапії за її потреби (наприклад, після черезшкірного коронарного втручання).

Насамкінець професор О.Й. Жарінов зауважив, що, згдно з даними рандомізованих клінічних досліджень, ефекти від застосування ПОАК у знижених і стандартних дозах є еквівалентними, але оптимального балансу ефективності/безпеки можна досягти при зменшенні дозування лише за визначеними критеріями (Steinberg et al., 2018).

Підготувала Тетяна Ткаченко

Статтю надруковано за підтримки компанії «Пфайзер» PP-ELI-UKR-0114

Спецвипуск «Інсульт», Додаток до № 1 (56), 2021 р.