Эльтромбопаг – новая опция терапии для пациентов с тяжелой апластической анемией

Пероральный агонист рецептора тромбопоэтина эльтромбопаг недавно был одобрен FDA и EMA в США и Европе для применения у пациентов с тяжелой апластической анемией и недостаточной реакцией на иммуносупрессивную терапию. Эльтромбопаг не конкурирует с тромбопоэтином, поскольку связывается с другим сайтом на рецепторе, стимулирует гемопоэтические стволовые клетки и способствует восстановлению кроветворной функции. У 40% пациентов с тяжелой апластической анемией, рефрактерной к предшествующей иммуносупрессивной терапии, лечение эльтромбопагом в дозе ≤150 мг 1 р/день в течение 12-16 недель приводило к гематологическому ответу как минимум 1 клеточной линии. Реакции со стороны 3 линий гемопоэза (тромбоциты, эритроциты, нейтрофилы) были достигнуты почти у половины пациентов. При достижении устойчивого ответа стабилизация гематологических показателей сохранялась даже после прекращения терапии эльтромбопагом. 

Инструкция для медицинского применения

Апластическая анемия является редким заболеванием с неустановленной этиологией у 70-80% больных и характеризуется развитием пантоцитопении и выраженной гипоцеллюлярностью костного мозга с отсутствием абнормальной клеточной инфильтрации и развитием фиброза. В зависимости от возраста отмечается три пика увеличения заболеваемости апластической анемией – у детей 2-5 лет, взрослых пациентов 20-25 лет и пожилых людей старше 60 лет.

При диагностике апластической анемии необходимо исключить различные клональные нарушения, включая МДС, гипоцеллюлярный вариант миелоидной лейкемии или ночную пароксизмальную гемоглобинурию. При тяжелой апластической анемии отмечается снижение содержания клеток до <25% в двух из трех клеточных линий: нейтрофилы – 0,5×10⁹/л, тромбоциты – 20×10⁹/л, а число ретикулоцитов – 20×10⁹/л.

В настоящее время апластическая анемия может быть разделена на наследственную и приобретенную, основываясь на вопросах этиопатогенеза при различных ее вариантах. Наследственная апластическая анемия встречается крайне редко и связана с рядом скелетных аномалий, с пигментными аномалиями кожи и дисплазией костного мозга. Четыре основные причины наследственной апластической анемии – анемия Фанкони, врожденный дискератоз, синдром Швахмана–Даймонда и врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения. Отсутствие этих генетических аномалий не исключает другого наследственного синдрома, такого как синдром недостаточности костного мозга. Исключение данного синдрома необходимо в тех случаях, когда планируется трансплантация костного мозга.

Приобретенная апластическая анемия встречается в 80-90% случаев недостаточности кроветворения. Причины приобретенной недостаточности стволовых клеток включают прямое разрушение стволовых клеток под действием лекарственных средств или химических веществ, воздействием ионизирующего излучения, а также влиянием ряда вирусов. В то же время данные этиологические агенты могут отсутствовать у большинства пациентов, поэтому этиология приобретенной апластической анемии остается невыясненной. При идиопатической апластической анемии наиболее убедительным аргументом в пользу иммунного механизма развития данного заболевания является наличие клинического эффекта от иммуносупрессивной терапии и возобновление процесса после отмены лечения.

Апластическая анемия характеризуется угнетением костного мозга, проявляющимся панцитопенией и прекращением роста и созревания всех клеточных линий в костном мозге. Характерным проявлением данного заболевания является тяжелая анемия, требующая частого переливания эритроцитарной массы и сопровождающаяся серьезными кровотечениями. Поэтому возникает необходимость трансфузии тромбоцитарной массы данной категории больных. Также жизнеугрожающим осложнением может быть развитие тяжелых бактериальных или грибковых инфекций как результат глубокой нейтропении.

Считается, что это заболевание имеет иммуно­опосредованную патофизиологию. Предпочтительной терапевтической опцией при тяжелой апластической анемии, в частности, у молодых пациентов, является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от HLA-совместимого родственного донора. Такое лечение является результативным в плане достижения выздоровления. Тем не менее подходящий донор доступен лишь <30% пациентов. Поэтому в качестве альтернативного метода лечения чаще всего используется иммуносупрессивная терапия (сочетание антитимоцитарного глобулина лошади или кролика с циклоспорином). У 30% пациентов появляется резистентность к иммуносупрессивной терапии.

У больных с тяжелой апластической анемией наблюдаются аномально высокие уровни тромбопоэтина, поэтому применение экзогенного тромбопоэтина или других гемопоэтических факторов роста часто бывает неэффективным. В то же время эльтромбопаг – ​агонист рецептора тромбопоэтина, который увеличивает количество тромбоцитов у здоровых людей, – ​способен стимулировать повышение количества тромбоцитов и у пациентов с тяжелой апластической анемией, рефрактерной к иммунодепрессивной терапии, а также (хотя и в меньшей степени) может вызвать гематологические ответы со стороны эритроцитарного и миелоидного ряда гемопоэза. В результате эльтромбопаг был одобрен в США и странах ЕС для использования по этому показанию [1].

Терапевтическая эффективность

В пилотном исследовании II фазы, в ходе которого 25 пациентов в возрасте ≥18 лет с тяжелой апластической анемией, резистентные к иммуносупрессивной терапии, принимали перорально эльтромбопаг в дозе ≤150 мг 1 р/день в течение 12 недель, были получены положительные результаты (1-й период). Исходя из полученных данных, исследование было расширено за счет включения еще 18 пациентов в возрасте ≥12 лет, получавших терапию в течение 16 недель (2-й период).

Пациенты из любой когорты, ответившие на лечение, были включены в дальнейшее продолжительное исследование (фаза расширения – ​до 37 мес). В ходе этого исследования терапия эльтромбопагом прекращалась у пациентов со стабильным ответом на лечение (то есть тромбоциты >50 000/мкл, гемоглобин >100 г/л и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) >1000/мкл на протяжении >8 недель без поддержки в виде трансфузий).

Таким образом, в исследовании NCT00922883 участвовали пациенты (средний возраст 44 года) с тяжелой апластической анемией и тромбоцитопенией (тромбоциты ≤30 000/мкл), перенесшие как минимум 1 курс иммуносупрессивной терапии на основе антитимоцитарного глобулина, инициированной по крайней мере за 6 мес до включения в исследование. Данные пациенты получали эльтромбопаг на протяжении 3-4 мес, после чего оценивался гематологический ответ (первичная конечная точка). Доза эльтромбопага первоначально составляла 50 мг 1 р/день, а затем увеличивалась на 25 мг/день каждые 2 недели, если ответ со стороны тромбоцитов был недостаточным (увеличение <20 000/мкл), до достижения максимальной дозы 150 мг 1 р/день. Важно отметить, что до включения в исследование 98% пациентов зависели от переливания тромбоцитов, 93% – ​от трансфузий эритроцитарной массы.

Участникам исследования было разрешено по мере необходимости продолжить трансфузии тромбоцитов и эритроцитов, а также терапию циклоспорином. Гематологический ответ на эльтромбопаг определялся, как наличие минимум 1 из следующих критериев:

– увеличение количества тромбоцитов на >20 000 мкл выше исходного уровня или независимость от трансфузий на протяжении ≥8 недель у пациентов, которые первоначально от них зависели;
– повышение гемоглобина на ≥15 г/л без гемотрансфузии у пациентов с начальным уровнем ­гемоглобина <90 г/л либо снижение переливания эритроцитарной массы на ≥4 объемов в последующие 8 недель;
– увеличение количества нейтрофилов на ≥100% при исходном уровне АКН <500/мкл, либо увеличение АКН на >500/мкл.

В ходе пилотного исследования 11 из 25 (44%) пациентов достигли гематологического ответа по крайней мере со стороны 1 из трех клеточных линий, 4 из них достигли ответа со стороны 2 клеточных линий (2 – ​со стороны тромбоцитов и эритроцитов, 2 – ​тромбоцитов и нейтрофилов). У 6 пациентов не отмечалось никакого ответа со стороны каждой клеточной линии в течение первых 12 недель терапии, однако при продолжении лечения тройной гематологический ответ был достигнут. Обращает на себя внимание клинический случай, когда у одного пациента, прекратившего терапию эльтромбопагом после 9 недель лечения из-за неподтвержденной катаракты, был достигнут ответ со стороны тромбоцитов через 12 недель, а затем тройной ответ, который сохранялся в течение >21 мес [1].

К концу 2-го периода исследования гематологический ответ был достигнут у 17 из 43 пациентов (40%), в том числе у 4 пациентов отмечался ответ со стороны 2 клеточных линий (у 3 пациентов – ​со стороны тромбоцитов и нейтрофилов, 1 – ​со стороны тромбоцитов и эритроцитов), а также у 1 – ​тройной ответ. Медиана времени до ответа составила 12 недель (диапазон 8-14 недель). Все ответившие на лечение пациенты получали эльтромбопаг в дозах >100 мг/сут (большинство – ​150 мг/сут). Два пациента, исходно не ответивших на лечение, достигли устойчивого (>4 и >24 мес соответственно) гематологического ответа уже после прекращения терапии эльтромбопагом.

Впоследствии 14 из 17 пациентов продолжили принимать эльтромбопаг на протяжении всего периода расширения исследования, средняя продолжительность терапии составила 12 мес (диапазон 6-37 мес), причем у большинства из них ответ продолжал улучшаться. И 7 пациентов имели клинические результаты со стороны 3 клеточных линий. Три пациента, принимавших максимальную дозу эльтромбопага, перенесли рецидив во время фазы расширения. Пять пациентов со стабильным ответом на протяжении более 16 недель прекратили терапию; медиана продолжительности лечения составила 28,5 мес (диапазон 9-37 мес). Все 5 пациентов сохранили стабильный гематологический ответ на протяжении 1-15 мес (медиана 13 мес) после прекращения лечения.

Единственным выявленным прогностическим фактором ответа на эльтромбопаг был исходный уровень ретикулоцитов (р=0,023) [1].

Переносимость

Терапия эльтромбопагом в целом хорошо переносится. Единственным проявлением токсичности, ограничивающим дозу препарата, является повышение уровня печеночных трансаминаз, которое привело к прекращению лечения у 2 пациентов. Наиболее распространенными побочными эффектами были тошнота, усталость, кашель, диарея и головная боль. Тромбоэмболических событий во время терапии эльтромбопагом не наблюдалось, хотя у 1 пациента, ответившего на лечение, развился тромбоз глубоких вен нижних конечностей спустя 14 мес после прекращения терапии.

Биопсии костного мозга, проводившиеся в течение 3 мес, а затем каждые 6 мес (до 51 мес), не показали признаков увеличения фиброза или ретикулина.

На фоне терапии у 8 пациентов (18,6%) развились клональные цитогенетические аномалии в клетках костного мозга: у 2 (4,7%) – ​диспластические изменения и у 5 – ​аномалии 7-й хромосомы. Исходный риск развития хромосомных аномалий у пациентов с тяжелой апластической анемией колеблется в диапазоне 10-15% в течение 10 лет после постановки диагноза.

По мнению ряда авторов [1], на сегодняшний день неизвестны причины описанных цитогенетических аномалий, связаны ли они с терапией или являются естественным патогенетическим процессом, так как небольшое количество пациентов прошли лечение эльтромбопагом в рамках контролируемых исследований. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, существует ли повышенный риск развития данных цитогенетических аномалий на фоне лечения эльтромбопагом.

В дополнение к предупреждению о гепатотоксичности в инструкции по медицинскому применению препарата эльтромбопага, утвержденной в США, содержатся предупреждения или меры предосторожности, связанные с повышенным риском тромботических или тромбоэмболических событий, а также с развитием или прогрессированием катаракты у пациентов с хроническим гепатитом С и тромбоцитопенией или хронической иммунной тромбоцитопенией. В то же время ни одно из этих событий не наблюдалось у больных с тяжелой апластической анемией во время терапии эльтромбопагом.

Особенности введения и дозы

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 р/день с увеличением на 50 мг каждые 2 недели по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов (50 000/мкл), что может занять до 16 недель. Максимальная доза составляет 150 мг/сут. Пациентам, которые начинают лечение с 25 мг/сут, вначале увеличивают дозу до 50 мг/сут, и уже затем повышают ее с шагом 50 мг.

Эльтромбопаг взаимодействует с поливалентными катионсодержащими антацидами и розувастатином. Кроме того, его усвоение снижается на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров или кальция. Поэтому препарат необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды; промежуток времени между приемом эльтромбопага и других препаратов, таких как антациды или пищевые добавки, содержащие поливалентные катионы, должен составлять не менее 4 ч. Уменьшенную начальную дозу 25 мг 1 р/день следует назначать пациентам восточноазиатского происхождения, а также лицам с ухудшением функции печени (класс Child-Pugh A, B или C). Нет необходимости в коррекции доз у больных с почечной недостаточностью. Снижение дозы до 50 мг/сут в течение 2 недель показано в любой период лечения, если количество тромбоцитов увеличивается в диапазоне между 200 000 и 400 000/мкл. Терапия должна быть приостановлена в течение 1 недели, если количество тромбоцитов превышает 400 000/мкл, с дальнейшим продолжением лечения в дозе на 50 мг ниже, когда количество тромбоцитов снизится до <150 000/мкл. Если количество тромбоцитов остается выше 400 000/мкл после 2 недель лечения при самых низких дозах, терапия эльтромбопагом должна быть прекращена.

У пациентов, достигших стабильного (≥8 недель) гематологического ответа со стороны всех 3 клеточных линий, а также не зависящих от трансфузий, доза препарата может быть уменьшена наполовину. Если ответ остается стабильным при уменьшенной дозе на протяжении 8 недель, лечение может быть прекращено. При последующем рецидиве терапия эльтромбопагом может быть начата вновь в пониженных дозах [1].

Место эльтромбопага в лечении пациентов с тяжелой апластической анемией

Действующие рекомендации по лечению больных с приобретенной апластической анемией представлены на рисунке [2].

Пациенты с тяжелой апластической анемией требуют определенной терапии, направленной на компенсацию недостаточности костного мозга и контроль клинических проявлений и возможных осложнений, связанных с цитопенией. В комплекс терапии апластической анемии входят трансфузионная поддержка клеточными компонентами, лечение нейтропенической лихорадки и назначение гемопоэтических факторов роста. Определенное место в терапии апластической анемии занимает ТГСК и иммуносупрессивная терапия. Оба метода являются эффективными и направлены на снижение или прекращение иммуноопосредованного истощения пула стволовых клеток костного мозга. ТГСК позволяет достичь более быстрого восстановления показателей крови, кроме того, снижается риск развития поздних клоновых гематологических заболеваний. ТГСК остается терапией выбора для молодых пациентов с апластической анемией. По данным литературы, безрецидивная выживаемость у пациентов с алло-ТГСК достигает 75-90%, а риск отторжения трансплантата составляет 4-14% с использованием режима кондиционирования с циклофосфамидом и антитимоцитарным глобулином [3-5]. В то же время эффективность ТГСК различается в зависимости от клинического центра, что связано с вариантом используемой подборки донора, так как это существенно влияет на частоту развития реакции на трансплантат, а также методов профилактики и лечения инфекционных и других осложнений.

Что касается иммуносупрессивной терапии, стандартным режимом является комбинация антитимоцитарного глобулина с циклоспорином. Клинический эффект сохраняется на протяжении 3-4 мес после прекращения лечения. На иммуносупрессивную терапию не отвечают 20-30% пациентов, еще у 10‑30% в будущем может наблюдаться рецидив заболевания [6, 7].

В современных клинических рекомендациях (British Society of Hematology, 2015) как вариант возможного лечения больных с апластической анемией, резистентной к иммуносупрессивной терапии, может быть рассмотрен эльтромбопаг или алемтузумаб, а также высокие дозы циклофосфамида.

Наилучшей терапевтической опцией для больных с тяжелой апластической анемией является ТГСК, однако она ограничена наличием совместимого донора. Пациенты, не ответившие адекватно на иммуносупрессивную терапию или рецидивирующие после нее, могут ответить на 2-й курс иммуносупрессивной терапии с использованием альтернативного антитимоцитарного глобулина, проведенный через ≥3 мес после 1-го курса. Однако частота ответа на 2-й курс колеблется в диапазоне 30-60%, что говорит об острой потребности в эффективной альтернативе [1].

Пероральный прием эльтромбопага в дозе ≤150 мг/сут в течение 12-16 недель приводил к гематологическому ответу по крайней мере со стороны одного из трех клеточных линий у 40% больных с тяжелой апластической анемией, не восприимчивых к предшествующей иммуносупрессивной терапии. При длительном лечении почти 50% пациентов, исходно ответивших на эльтромбопаг, достигли реакции со стороны всех 3 клеточных линий. Стабильные гематологические ответы сохранялись после того, как терапия была прекращена у пациентов, достигших надежного гематологического ответа.

Дальнейшие исследования

В настоящее время в мире проводится ряд клинических исследований, направленных на изучение эльтромбопага при лечении больных с тяжелой апластической анемией [8].

Таким образом, эльтромбопаг является уникальной опцией лечения для пациентов с апластической анемией, резистентной к иммуносупрессивной терапии или рецидивирующей после нее. Даже у этой тяжелой категории пациентов на фоне длительной терапии эльтромбопагом удавалось достичь устойчивого ответа со стороны всех 3 клеточных линий. 

Литература
1. McCormack P.L. Eltrombopag: A Review of Its Use in Patients with Severe Aplastic Anaemia. Drugs (2015) 75: 525-531.
2. Killick S.B. et al. Br J Haematol. 2016; 172(2): 187-207.
3. Myers K.C., Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(3): 279-292.
4. Champlin R.E. et al. Blood. 2007; 109(10): 4582-4585.
5. Kahl C. et al. Br J Haematol. 2005; 130(5): 747-751
6. Schrezenmeier H. et al. Br J Haematol. 1993; 85(2): 371-377.
7. Bacigalupo A. et al. Blood. 2000; 95(6): 1931-1934.
8. https://clinicaltrials.gov

Подготовила Катерина Котенко