Глюкозо- та кардіоцентричний підходи до лікування ЦД 2 типу: поєднуйте, а не обирайте

Декілька десятиліть терапія цукрового діабету (ЦД) 2 типу була зосереджена переважно на контролі показників глікемії. У рандомізованих клінічних дослідженнях такий глюкозоцентричний підхід демонстрував хороші результати щодо профілактики віддалених мікро- та макросудинних діабетичних ускладнень. Водночас в умовах реальної клінічної практики все виявилося не таким безхмарним. Клініцисти дійсно побачили суттєве зниження частоти мікросудинних ускладнень, але серцево-судинна захворюваність і смертність у хворих на ЦД 2 типу все ще залишалися вкрай високими. Дослідження останніх років, які довели кардіоваскулярні переваги низки нових цукрознижувальних препаратів, лягли в основу так званого кардіоцентричного підходу до лікування ЦД 2 типу. Який із підходів є оптимальним? Спробуємо розібратися.

Що не так із глюкозоцентричним підходом?

Контроль глікемії став наріжним каменем у лікуванні ЦД 2 типу після отримання результатів дослідження UKPDS понад 20 років тому. У цьому випробуванні ранній та інтенсивний глікемічний контроль захищав пацієнтів із ЦД 2 типу від розвитку не тільки мікро­васкулярних, а й певною мірою серцево-­судинних ускладнень. ­Цікаво, що цей сприятливий ефект зберігався протягом подальшого 10-річного спостереження, попри однакове лікування основної та контрольної груп після завершення рандомізованого етапу дослідження. Цей феномен дістав назву «метаболічна пам’ять» і ще раз акцентував увагу на необхідності якомога раннього початку інтенсивного контролю глікемії. Згодом іще щонайменше два дослідження (DCCT і Diabetes & Aging Study) підтвердили висновки UKPDS щодо зв’язку між контролем глікемії та ризиком діабетичних ускладнень.

Чому ж такого дива не сталося в реальній клінічній практиці? Насамперед причиною є терапевтична інертність лікарів. У сучасних настановах рекомендується розпочинати лікування більшості пацієнтів із ЦД 2 типу з монотерапії метформіном у поєднанні з модифікацією способу життя. На жаль, монотерапію тривалий час отримують як ті, хто досяг цільових показників глікемії, так і ті, кому не вдалося це зробити, а також ті, хто швидко втратив контроль після тимчасового досягнення цільових показників. І тут знову потрібно згадати феномен метаболічної пам’яті, але вже в негативному аспекті. Поганий контроль глікемії від початку захворювання визначає його гірший перебіг у майбутньому. Вже через декілька років незадовільного глікемічного контролю буде недостатнім просто відновити його: маховик глибоких метаболічних змін на клітинному рівні вже запущено, й лише досягненням нормоглікемії його не зупинити.

Чи є вихід із цієї ситуації? Так, якщо розпочинати лікування ЦД 2 типу з комбінації цукрознижувальних препаратів. Саме такий підхід дає змогу швидше досягти та якомога довше утримувати глікемічний контроль.

Доведені переваги початку лікування ЦД 2 типу з комбінації цукрознижувальних препаратів

Метааналіз 15 короткотривалих (медіана спостереження – 6 міс) рандомізованих клінічних випробувань продемонстрував, що рання комбінована терапія метформіном і будь-яким іншим цукрознижувальним препаратом є ефективнішою в досягненні цільового показника HbA_1c, ніж моно­терапія метформіном.

Ще цікавіші результати були отримані в нещодавно завершеному дослідженні VERIFY, в якому вивчали довготривалу ефективність стартової комбінованої цукрознижувальної терапії (порівняно з ­монотерапією ­метформіном). У цьому 5-річному випробуванні пацієнти зі щойно встановленим діагнозом ЦД 2 типу були рандомізовані в групи монотерапії метформіном і комбінованого лікування метформіном і вілдагліптином. Як первинну кінцеву точку дослідження було обрано час до втрати контролю глікемії (HbA_1c >7%). Як і передбачали дослідники, початкова комбінована терапія забезпечила контроль глікемії на значно більший час, аніж монотерапія метформіном. Частота гіпоглікемічних подій була низькою й не відрізнялася між двома групами, а частота макросудинних подій у групі комбінованої терапії навіть мала тенденцію до зниження.

Отже, ми бачимо переваги комбінованої стартової терапії ЦД 2 типу, в основі якої лежить метформін. Але який цукрознижувальний засіб краще додати до нього? Чи обов’язково це має бути препарат із доведеними кардіоваскулярними перевагами, тобто інгібітор натрійзалежного котранс­портера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2) або агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (арГПП‑1)?

Глюкозо- чи кардіоцентричний підхід?

F. Prattichizzo та співавт. (2020) вважають, що не можна обирати між цими двома підходами; їх варто об’єднувати (рис.). Відмовитися від ідеї глікемічного контролю означає ігнорування мікросудинних ускладнень, які часто є інвалідизувальними та для профілактики яких контроль глікемії є критичним. Але водночас варто думати й про ­необхідність подовження життя хворих на ЦД 2 типу (насамперед за рахунок профілактики серцево-судинних ускладнень). Отже, в будь-якому разі лікування пацієнта з ЦД 2 типу обов’язково має бути спрямованим на досягнення глікемічного контролю та зниження кардіоваскулярного ризику.

Наявна на сьогодні доказова база свідчить про те, що в пацієнтів із низьким кардіо­васкулярним ризиком ефективним (як щодо контролю глікемії, так і щодо зниження ризику макросудинних ускладнень) є застосування інтенсивної цукрознижувальної терапії на основі метформіну. Кардіопротекторні властивості метформіну в пацієнтів із нещодавно діагностованим ЦД 2 типу було продемонстровано в дослідженні UKPDS, у якому цей препарат знизив ризик інфаркту міокарда на 33%, а також загальної смертності на 27%. До метформіну в цієї категорії хворих може бути доданий будь-який інший цукрознижувальний препарат, що найбільше підходить конкретному пацієнту. Це не обов’язково має бути іНЗКТГ‑2 або арГПП‑1, адже їхні кардіо­протекторні властивості було продемонстровано лише в пацієнтів із високим кардіо­васкулярним ризиком або вже наявним серцево-­судинним захворюванням. На сьогодні єдиним дослідженням із вивчення впливу цукрознижувальних препаратів на кардіоваскулярні кінцеві точки, що включало пацієнтів із різним ступенем серцево-­судинного ризику, є випробування EXSCEL з ексенатидом ER. На жаль, воно не продемонструвало достовірних переваг такої терапії щодо зниження частоти серцево-­судинних подій або смертності.

Натомість пацієнту з високим серцево-­судинним ризиком має бути призначена комбінація метформіну з препаратами, котрі мають доведені кардіоваскулярні переваги в цій когорті хворих, тобто іНЗКТГ‑2 чи арГПП‑1. Варто зауважити, що в нових рекомендаціях Американської діабетичної асоціації (ADA, 2021) додавання препаратів іНЗКТГ‑2 чи арГПП‑1 до метформіну рекомендовано для пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком (незалежно від показників глікемії на тлі терапії метформіном).

Чому метформін має залишатися основою лікування ЦД 2 типу?

На думку багатьох експертів галузі, у тому числі F. Prattichizzo, S. Inzucchi, F. Giorgino, метформін має залишатися фундаментальною терапією для більшості пацієнтів із ЦД 2 типу. Пояснити таку думку дуже просто, адже саме цей препарат характеризується надзвичайно високою ефективністю, добре вивченим профілем безпеки та низькою вартістю; він впливає на вуглеводний обмін через низку механізмів, що забезпечує потужну цукрознижувальну дію. Як уже було зазначено, метформін має кардіо­протекторний ефект; окрім того, він характеризується низкою плейотропних ефектів, як-от покращення функції ендотелію, зменшення ризику онкологічних захворювань, збереження когнітивних здібностей тощо.

Висновки

•  Ранній інтенсивний контроль глікемії має вирішальне значення при ЦД 2 типу, оскільки гіперглікемія на початку захворювання збільшує ризик подальших ускладнень (феномен метаболічної пам’яті). 
•  Для збільшення ймовірності досягнення глікемічного контролю та тривалішого його утримання лікування ЦД 2 типу краще розпочинати з комбінованої терапії, основою якої є метформін. 
•  В усіх пацієнтів із ЦД 2 типу варто застосовувати глюкозокардіоцентричний підхід, коли метою є як досягнення цільових показників глікемії, так і зниження ризику серцево-судинних ускладнень. 
•  В осіб із низьким кардіоваскулярним ризиком метформін забезпечує серцево-судинний захист; до нього може бути доданий будь-який інший цукрознижувальний препарат, який відповідає потребам конкретного пацієнта.
•  Лікування пацієнтів із ЦД 2 типу високого серцево-судинного ризику рекомендовано розпочинати з комбінації метформіну й іНЗКТГ-2 або арГПП-1, що мають доведені кардіоваскулярні переваги в цій когорті хворих.

Підготувала Наталя Александрук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (500), 2021 р.