Гемтузумаб озогаміцин у лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу

Стаття у форматі PDF

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) – ​гетерогенне захворювання, яке класифікують на основі морфологічних, цитогенетичних, молекулярних, імунофенотипових ознак, що разом з індивідуальними характеристиками пацієнта (вік, статус за ECOG) впливають на тактику лікування та її результати. CD33 – ​це антиген, який синтезується бластними клітинами у більшості (85-90%) випадків ГМЛ і є ціллю для антигенної терапії (M.-S. De Propris et al., 2011). Гемтузумаб озогаміцин є кон’югатом антитіла з лікарським засобом (antibody-drug conjugate, ADC). Він складається з моноклонального антитіла до антигену CD33 (hP67.6; рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G4, каппа-антитіло, що виробляється культурою клітин ссавців у NS0), ковалентно зв’язаного із цитотоксичним засобом N-ацетил-гамма-каліхеаміцином. Результати досліджень демонструють істотне подовження безрецидивної виживаності та виживаності без подій у хворих на ГМЛ, у схему лікування яких включали гемтузумаб озогаміцин.

Механізм дії гемтузумабу озогаміцину

Протипухлинна активність гемтузумабу озогаміцину (МАЙЛОТАРГ™) зумовлена зв’язуванням ADC із пухлинними клітинами, що експресують антиген CD33, із подальшою інтерналізацією комплексу ADC‑CD33, а також внутрішньоклітинним вивільненням N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду через гідролітичне розщеплення лінкера, за допомогою якого цитотоксичний засіб ковалентно зв’язаний з антитілом. Активація N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду індукує дволанцюгові розриви ДНК з подальшою індукцією зупинки клітинного циклу та апоптотичної загибелі клітин. Показаннями до застосування гемтузумабу озогаміцину є вперше виявлений CD33-позитивний ГМЛ у дорослих і дітей віком від 1 місяця та рецидивуючий або рефрактерний CD33-позитивний ГМЛ у дорослих та дітей віком від 2 років.

Дозування

Підготовка до введення гемтузумабу озогаміцину. Дорослі пацієнти потребують премедикації ацетамінофеном у дозі 650 мг перорально та дифенгідраміном у дозі 50 мг внутрішньовенно за 1 год до застосування препарату МАЙЛОТАРГ™, а також метилпреднізолоном у дозі 1 мг/кг маси тіла чи аналогічним кортикостероїдом в еквівалентній дозі за 30 хв до інфузії препарату МАЙЛОТАРГ™. Крім того, з метою запобігання лізису пухлини необхідно застосовувати відповідні заходи. Пацієнтам із гіперлейкоцитозом (кількість лейкоцитів ≥30×109/л) перед введенням препарату МАЙЛОТАРГ™ рекомендується виконати циторедукцію.

Комбінована терапія. Для дорослих з уперше діагностованим CD33-позитивним de novo ГМЛ у складі комбінованої терапії з хіміотерапією (даунорубіцин + цитарабін) гемтузумаб озогаміцин застосовують за правилом «3+3+3». Рекомендована доза препарату – ​3 мг/м² площі поверхні тіла (не більше 1 флакона 4,5 мг), курс лікування включає 1 цикл індукційної терапії (3-разове введення у 1-й, 4 та 7-й день циклу) та 2 цикли консолідації (1-й день кожного циклу).

Монотерапія. Курс лікування препаратом МАЙЛОТАРГ™ у монотерапії для дорослих із вперше діагностованим CD33-позитивним ГМЛ включає 1 цикл індукційної терапії та до 8 циклів подальшої терапії. У рамках циклу індукційної терапії рекомендована доза препарату МАЙЛОТАРГ™ становить 6 мг/м² (без обмеження 1 флаконом 4,5 мг) у монотерапії у 1-й день циклу та 3 мг/м² (без обмеження 1 флаконом 4,5 мг) у 8-й день. У рамках циклів подальшої терапії рекомендована доза препарату становить 2 мг/м² (без обмеження 1 флаконом 4,5 мг) у режимі монотерапії у 1-й день через кожні 4 тижні. Лікування рецидивуючого або рефрактерного CD33-позитивного ГМЛ включає один курс терапії препаратом МАЙЛОТАРГ™ у дозі 3 мг/м² (не більш ніж 1 флакон 4,5 мг) у 1-й, 4 та 7-й день.

Дослідження ІІІ фази ALFA‑0701

З метою вивчення ефективності та безпеки включення фракційованих доз гемтузумабу озогаміцину до стандартної схеми лікування пацієнтів з ГМЛ за допомогою хіміотерапії (ХТ) було проведено рандомізоване відкрите дослідження ІІІ фази ALFA‑0701. Воно охопило 26 гематологічних центрів Франції. Учасниками дослідження стали 280 пацієнтів (згодом 9 пацієнтів були виключені) віком 50-70 років із раніше не лікованим ГМЛ de novo. Учасники були рандомізовані у співвідношенні 1:1 на дві групи: контрольну (отримували стандартну схему ХТ: у фазу індукції «3+7» даунорубіцин + цитарабін, у фазу консолідації – ​даунорубіцин + цитарабін) та основну (отримували стандартну схему ХТ + гемтузумаб озогаміцин у дозі 3 мг/м² у 1-й, 4, 7-й день терапії індукції та 1-й день наступних двох фаз консолідації). Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без подій (event-free survival), вторинними кінцевими точками – ​виживаність без рецидивів (relapse-free survival), загальна виживаність (ЗВ) та безпека. Дослідження зареєстроване EudraCT, номер 2007-002933-36 (S. Castaigne et al., 2012).

У 2019 р. були опубліковані остаточні результати дослідження.

Ефективність. Медіана ЗВ у групі гемтузумабу озогаміцину була вищою, ніж у контрольній, і становила 27,5 міс (95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​21,4-45,6) та 21,8 міс (95% ДІ 15,5-27,4) відповідно (відношення ризиків – ​ВР – ​0,81; 95% ДІ 0,60-1,09; рис. 1).

Рис. 1. ЗВ у дослідженні ІІІ фази ALFA‑0701

Істотно відрізнялася первинна кінцева точка: медіана виживаності без подій склала 17,3 міс (95% ДІ 13,4-30,0) та 9,5 міс (95% ДІ 8,1-12,0) для основної та контрольної груп відповідно (ВР 0,56; 95% ДІ 0,42-0,76; рис. 2). Таким чином, застосування гемтузумабу озогаміцину знижувало відносний ризик виникнення подій на 44%. Підгруповий аналіз показав, що найбільшу перевагу від застосування гемтузумабу озогаміцину, яке супроводжувалося значно довшою виживаністю без подій, мали пацієнти із сприятливим і проміжним цитогенетичним ризиком перед початком лікування (ВР 0,46; 95% ДІ 0,31-0,68; P<0,0001).

Рис. 2. Виживаність без подій у дослідженні ІІІ фази ALFA‑0701

У групі ХТ + гемтузумаб озогаміцин виживаність без рецидивів також була довшою порівняно з такою у контрольній: медіана виживаності без рецидивів дорівнювала 28,0 міс (95% ДІ 16,3 – ​не оцінюється) та 11,4 міс (95% ДІ 10,0-14,4) відповідно. Таким чином, доповнення ХТ гемтузумабом озогаміцином сприяло зниженню ризику рецидиву на 47% порівняно з лише ХТ.

Безпека. В основній і контрольній групах найчастішими побічними явищами, пов’язаними з лікуванням, були тяжкі інфекції (≥3 ступеня): у 102 (77,9%) та 106 (77,4%) хворих відповідно. Найчастішими гематологічними побічними явищами були кровотечі різного ступеня тяжкості: 118 (90,1%) випадків в основній та 107 (78,1%) – у контрольній групі. Венооклюзивне захворювання було зафіксовано у 6 (4,6%) пацієнтів основної та у 2 (1,5%) хворих контрольної групи (J. Lambert et al., 2019).

Гемтузумаб озогаміцин у клінічних настановах

У березні 2021 р. вийшла нова редакція клінічних настанов Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) – NCCN Guidelines^® «Гострий мієлоїдний лейкоз», версія 3.2021. У розділі, який стосується лікування de novo ГМЛ у пацієнтів ≥18 років, хворим зі сприятливим цитогенетичним ризиком як терапія індукції рекомендуються такі опції:

1. застосування стандартної ХТ (цитарабін 200 мг/м² протягом 7 днів + даунорубіцин 60 мг/м²) + гемтузумаб озогаміцин 3 мг/м² (у разі CD33-позитивного статусу слід віддати перевагу 3-разовому введенню препарату у 1-й, 4, 7-й день терапії індукції);
2. стандартна доза цитарабіну 100-200 мг/м² протягом 7 днів + ідарубіцин 12 мг/м² або даунорубіцин 60-90 мг/м² протягом 3 днів (категорія 1) та ін.

Що стосується пацієнтів із проміжним і несприятливим цитогенетичним ризиком, відповідно до настанов NСCN, в індукційній терапії застосовують:

1. цитарабін 100-200 мг/м² протягом 7 днів + ідарубіцин 12 мг/м² або даунорубіцин 60-90 мг/м² протягом 3 днів;
2. при ГМЛ із проміжним ризиком – ​цитарабін 200 мг/м² протягом 7 днів + даунорубіцин 60 мг/м²; у разі CD33-позитивного статусу застосовують 3 дози гемтузумабу озогаміцину у 1-й, 4, 7-й день терапії індукції;
3. високі дози цитарабіну 2 г/м² через кожні 12 год протягом 6 днів або 3 г/м² через кожні 12 год протягом 4 днів + ідарубіцин 12 мг/м² 6 днів чи даунорубіцин 50 мг/м² 3 дні + етопозид 50 мг/м² у 1-й та 5-й день (1 цикл; категорія 1 для пацієнтів ≤45 років, категорія 2B – ​для інших вікових груп);
4. флударабін 30 мг/м² у 2-6-й день, високі дози цитарабіну 2 г/м² протягом 4 год, починаючи через 4 год після інфузії флударабіну у 4-6-й день, + ідарубіцин 8 мг/м² у 4-6-й день, G-CSF підшкірно щодня у 1‑7‑й дні (категорія 2B).

У пацієнтів із CD33-позитивним статусом підтримуюча терапія крім ХТ включає гемтузумаб озогаміцин 3 мг/м² у 1-й день двох циклів консолідаційної терапії.

Гемтузумаб озогаміцин разом зі стандартною схемою ХТ також рекомендовано у клінічних настановах Європейського товариства медичної онкології (ESMO) пацієнтам з de novo CD33-позитивним CBF-ГМЛ (RUNX1/RUNX1T1 або CBFB/MYH11-позитивний ГМЛ) та є однією з терапевтичних опцій у молодих пацієнтів з CD33-позитивним не-CBF-ГМЛ зі сприятливим або проміжним ризиком (ELN1, ELN2).

У клінічних настановах британського Національного інституту охорони здоров’я і удосконалення медичної допомоги (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) гемтузумаб озогаміцин у комбінації з даунорубіцином і цитарабіном рекомендується у пацієнтів з раніше не лікованим de novo CD33-позитивним ГМЛ.

Висновки

Гемтузумаб озогаміцин – ​новий ефективний інструмент у лікуванні хворих на CD33-позитивний ГМЛ, що істотно подовжує виживаність без подій і виживаність без рецидивів та має сприятливий профіль користь/ризик. Лікарський засіб рекомендований провідними міжнародними медичними спільнотами (NCCN, ESMO, NICE), що є вагомим аргументом для активного впровадження гемтузумабу озогаміцину в українську клінічну практику.

Підготувала Ілона Цюпа

Стаття підготовлена за підтримки компанії «Пфайзер Експорт Бі.Ві.» в Україні.

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (69) 2021 р.