Програма Guardian: мовою доказової медицини про туроктоког альфа

Стаття у форматі PDF

Туроктоког альфа (препарат НовоЕйт, фармацевтична компанія Novo Nordisk, Данія) – ​це рекомбінантний людський фактор коагуляції VIII (FVIII) з усіченим В-доменом без будь-яких інших модифікацій у послідовності амінокислот. Засіб є очищеним білком, який складається з 1445 амінокислот і має молекулярну масу близько 166 кДа. Його виготовляють за допомогою технології рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом’яка й отримують без додавання будь-яких білків людського чи тваринного походження в процесі культивування клітин, очищення або виробництва готового препарату. Туроктоког альфа характеризується фізичною та хімічною стабільністю (за рахунок вмісту метіоніну, сахарози та хлориду кальцію), що дозволяє зберігати препарат до 3 міс при температурі ≤40 °C та до 30 міс при низьких температурах (2-8 °C). Згідно з офіційною інструкцією, термін зберігання препарату НовоЕйт після розведення становить 4 год при кімнатній температурі або при температурі до 40 °C чи 24 год при температурі 2-8 °C.

Туроктоког альфа активно вивчається уже понад 10 років (рис. 1). На сьогодні отримані дані про високу ефективність і безпечність препарату для лікування та профілактики кровотеч у хворих на гемофілію А різних вікових груп. Ми більш детально розглянемо результати досліджень програми Guardian.

Рис. 1. Десятирічна програма дослідження туроктокогу альфа Guardian

Guardian 1, 3

У багатоцентровому дослідженні Guardian 1 взяли участь 150 осіб із 15 країн (до завершення дослідження дійшли 146 хворих). Метою дослідження було оцінити ефективність та безпечність туроктокогу альфа у дорослих (≥18 років) і підлітків (12-18 років) із тяжкою гемофілією А (активність FVIII ≤1%), які раніше отримували лікування (щонайменше 150 днів експозиції (ДЕ) – ​кількість днів, у які пацієнту введено принаймні одну дозу будь-якого препарату FVIII). Критеріями виключення з дослідження були наявність інгібіторів до FVIII в анамнезі, підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень або імунодефіцит при рівні CD4+ лімфоцитів нижче 200 µL^‑1.

Пацієнти отримували профілактичну замісну терапію туроктокогом альфа по 20‑40 МО/кг кожен 2-й день або 20-50 МО кг 3 рази на тиждень протягом у середньому 6 міс (85 ДЕ). У ході дослідження у жодного пацієнта не утворилися інгібітори FVIII, також не було виявлено ознак раннього розвитку інгібіторів і проблем, пов’язаних із безпекою препарату. Усього було зареєстровано 225 побічних явищ у 100 (67%) пацієнтів. Найпоширенішими були події, пов’язані з неправильним застосуванням препарату (неадекватна доза, порушення техніки введення), а також головний біль і назофарингіт. У ході дослідження було зареєстровано 499 епізодів кровотечі, більшість із яких (89%) були контрольованими завдяки 1-2 введенням туроктокогу альфа. Згідно з повідомленнями пацієнтів (оцінка гемостатичного ефекту препарату як добрий або відмінний), рівень ефективності препарату складав 81%. Середньорічна частота кровотеч (СЧК) склала 6,5 на пацієнта на рік (95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​5,3-8,0), медіана СЧК – ​3,7 на пацієнта на рік.

Таким чином, результати дослідження Guardian 1 продемонстрували, що туроктоког альфа є новим безпечним та ефективним препаратом для профілактики та лікування кровотеч у пацієнтів з гемофілією А (S.R. Lentz et al., 2013). Отримані дані поклали початок довготривалого вивчення можливостей молекули у вигляді серії досліджень Guardian.

Ефективність, безпечність і фармакокінетичний профіль туроктокогу альфа у педіатричних пацієнтів вивчали у міжнародному дослідженні Guardian 3, у якому взяли участь 26 центрів 11 країн. У дослідження була включена 31 дитина віком 1-5 років та 32 дитини віком 6-11 років, які раніше отримували лікування будь-яким засобом FVIII (≥50 ДЕ) та в анамнезі яких відсутній факт появи інгібіторів FVIII. Учасники дослідження з метою профілактики кровотеч отримували 25-50 МО/кг туроктокогу альфа через 1 день або 25-60 МО/кг 3 рази на тиждень. У середньому на 4,5 міс припадало 60 ДЕ туроктокогу альфа. Як і в попередньому дослідженні, у жодної дитини не з’явилися інгібітори FVIII та не виникло проблем, пов’язаних із безпекою препарату. За час дослідження розвинулось 120 епізодів кровотеч, які були контрольованими завдяки 1-2 вливанням туроктокогу альфа. У 32 дітей всього було зафіксовано 86 побічних явищ, серед яких найпоширенішими були назофарингіт (у 5 дітей), інфекції верхніх дихальних шляхів (у 5 дітей) та ефекти, пов’язані з некоректним дозуванням, порушенням техніки введення засобу або передозуванням препарату (у 5 пацієнтів). Усі побічні ефекти були легкого або середнього ступеня тяжкості. Ефективність препарату у лікуванні кровотеч становила 92% (гемостатичний ефект засобу оцінений учасниками як добрий або відмінний). СЧК склала 5,3 (95% ДІ 3,9-7,3) на пацієнта на рік, медіана СЧК – ​3,02 на пацієнта на рік (R. Kulkarni et al., 2013).

Guardian 2

У дослідженнях Guardian 1 та 3 туроктоког альфа продемонстрував хороший профіль ефективності та безпеки у дорослих і дітей з гемофілією А. Метою дослідження Guardian 2 стало вивчення довгострокової безпечності й ефективності туроктокогу альфа для профілактики та лікування кровотечі. Профіль безпеки препарату оцінювали за частотою розвитку інгібіторів FVIII, ефективність – ​за СЧК протягом періоду профілактичного застосування препарату, а також за гемостатичним ефектом і кількістю ін’єкцій препарату для лікування кровотечі.

Критеріями включення у дослідження були попереднє отримання лікування, тяжка гемофілія А (активність FVIII ≤1%) та відсутність в анамнезі розвитку інгібіторів FVIII. Загалом у дослідження було включено 214 осіб (213 учасників отримували туроктоког альфа), 130 хворих дійшли до завершення дослідження. Пацієнти, які завершили дослідження Guardian 1 та 3 або дослідження I фази з вивчення фармакокінетики препарату, могли продовжити прийом туроктокогу альфа в рамках Guardian 2. Таких хворих було 201, нових хворих – ​13. Дослідження проводилося у 52 медичних центрах 19 країн.

Для профілактики кровотеч застосовували стандартний режим введення туроктокогу альфа (20-50 МО/кг через 1 день чи 20-60 МО/кг 3 рази на тиждень) або режим із меншою частотою введення (40-60 МО/кг 2 рази на тиждень чи 1 раз через кожні 3 дні) або режим на вимогу. При епізодах кровотечі застосовували дозу 20-50 МО/кг. У ході дослідження можна було виконати перехід на інший режим або змінити дозування препарату.

Під час дослідження не було жодного випадку появи інгібіторів FVIII. Загалом зафіксовано 1260 побічних явищ у 183 (85,9%) пацієнтів, що відповідає 1,7 побічного явища на пацієнта на рік. Найчастішим побічним явищем був назофарингіт (14,6%).

Під час профілактики було зареєстровано 1782 епізоди кровотеч у 170 із 207 пацієнтів. При цьому у дітей кровотечі частіше були травматичними, а у дорослих – ​спонтанними. СЧК склала 2,44 (95% ДІ 2,06-2,89) на пацієнта на рік, медіана СЧК – ​1,37 на пацієнта на рік. Середнє введення туроктокогу альфа з метою профілактики дорівнювало 5094 МО/кг на рік із середнім рівнем разової дози 32,5 МО/кг; відповідні показники для менш частого режиму профілактики становили 5432 МО/кг на рік та 48,2 МО/кг.

У 88,7% випадків кровотечі були легкого та середнього ступеня тяжкості, в 11,2% – ​тяжкі; для зупинки кровотечі 74% пацієнтів було достатньо однієї ін’єкції туроктокогу альфа, 15,5% – ​двох ін’єкцій. Ефективність лікування кровотеч туроктокогом альфа складала 91,4%. Слід зазначити, що у дослідженні також оцінювали різні режими прийому туроктокогу альфа (рис. 2), у тому числі менш частий режим (2 рази на тиждень або 1 раз через кожні 3 дні). У таких пацієнтів СЧК була нижчою (2,01), а ефективність лікування кровотеч – ​94,1%.

Рис. 2. Порівняння результатів при різних режимах прийому туроктокогу альфа (Guardian 2)

Таким чином, Guardian 2 є одним із найбільших клінічних досліджень, проведених на сьогодні у пацієнтів з гемофілією А (загальна кількість пацієнто-років – ​753). За 6 років дослідження у пацієнтів не виявлено фактів розвитку інгібіторів FVIII та непередбачуваних побічних явищ (S.R. Lentz et al., 2018).

У таблиці узагальнені результати досліджень Guardian 1, 2 та 3.

Guardian 4

Наступним кроком програми Guardian стало вивчення ефективності та безпечності препарату у попередньо не лікованих пацієнтів. У дослідженні Guardian 4 взяли участь 58 дітей віком до 6 років з тяжкою гемофілією А (FVIII ≤1%), які раніше не отримували препаратів FVIII (у тому числі туроктоког альфа). Початкова профілактична доза туроктокогу альфа складала 15-50 МО/кг 1 раз на тиждень, її поступово збільшували залежно від клінічного ефекту та місцевого досвіду застосування препарату.

Дослідження проводилося у дві фази. В основній фазі під час 3-го, 4, та 5-го візитів проводився аналіз на наявність інгібіторів FVIII (≥0,6 Бетезда одиниць (БО)/мл), у розширеній фазі оцінювали інші кінцеві точки дослідження. Тому первинною кінцевою точкою дослідження була частота розвитку інгібіторів FVIII в основній фазі, вторинними кінцевими точками (на основі даних основної, розширеної фази або обох) – ​частота виникнення побічних ефектів, у тому числі серйозних, частота розвитку інгібіторів FVIII (≥0,6 БО/мл) та частота виявлення високого титру інгібіторів FVIII (≥5 БО/мл), гемостатичний ефект при лікуванні кровотеч, СЧК протягом періоду профілактики, кількість інфузій, необхідна для зупинки кровотечі, та сумарна кількість використаного туроктокогу альфа.

За результатами дослідження, інгібітори FVIII утворились у 25 (43,9%) із 58 хворих (95% ДІ 30,2-56,8). Інгібітори FVIII були виявлені в основній фазі дослідження протягом 6-24 ДЕ (в середньому – ​14,2 ДЕ після введення першої дози туроктокогу альфа). В одного пацієнта інгібітори FVIII визначили через 101 ДЕ, тому загалом за період дослідження інгібітори утворилися у 26 хворих. Високий титр інгібіторів FVIII виявлено у 16 (61,5%) із 26 осіб. Рівень інгібіторів коливався в межах 5,5-334,0 БО/мл. Слід зазначити, що генетичні мутації високого ризику, які мають статистично значущий вплив на розвиток інгібіторів, виявлені у 24 із 26 хворих з інгібіторами FVIII, у тому числі у 15 з 16 осіб із високим титром інгібіторів.

Що стосується вторинних кінцевих точок, то за час дослідження було зафіксовано 721 побічний ефект. Серед серйозних побічних ефектів найчастішими були розвиток інгібіторів, інфекційні ускладнення, травматичні крововиливи, лихоманка, анемія, травми голови.

Всього зареєстровано 402 епізоди кровотечі у 52 пацієнтів протягом двох фаз дослідження. Гемостатичну реакцію на введення туроктокогу альфа пацієнти оцінили як відмінну або добру у 346 (86,1%) випадках кровотечі. СЧК склала 4,26 (95% ДІ 3,34-5,44) на пацієнта на рік. 227 (56,5%) із 402 епізодів кровотеч були контрольованими завдяки введенню однієї ін’єкції туроктокогу альфа, 22,6% – ​двох, 7,5% – ​трьох ін’єкцій. Кількість днів, у які пацієнти піддавалися впливу туроктокогу альфа в рамках профілактики, становила в середньому 167,7 ДЕ; у середньому було виконано 172,4 ін’єкції туроктокогу альфа на пацієнта. Серед пацієнтів, у яких виявлені інгібітори FVIII, у 21 дитини розпочали терапію індукції імунної толерантності. 18 (85,7%) дітей закінчили дослідження з негативним титром інгібіторів FVIII (H. Yaish et al., 2019).

Guardian 5

Після виходу на ринок препарату НовоЕйт (фармацевтична компанія Novo Nordisk, Данія) було проведене перше постреєстраційне дослідження Guardian 5. У ньому вивчали профіль безпеки лікарського засобу у попередньо лікованих пацієнтів з гемофілією А тяжкого та середнього ступеня (FVIII ≤2%), які на момент включення у клінічне дослідження мали негативний тест на інгібітори FVIII. Первинною кінцевою точкою дослідження була частота появи інгібіторів FVIII (≥0,6 БО/мл), вторинними кінцевими точками – ​частота побічних ефектів, гемостатична відповідь при епізодах кровотечі та під час оперативних втручань, СЧК і сумарна доза використаного туроктокогу альфа.

1 березня 2018 р. отримано результати проміжного аналізу даних 45 пацієнтів із загальною кількістю 4 225 ДЕ (28 пацієнтів ≥100 ДЕ). За цей час у жодного пацієнта не виявлено інгібіторів FVIII, навіть у тих, у кого в анамнезі вони були. За час дослідження також не зафіксовано непередбачуваних побічних ефектів. Рівень успішності лікування кровотеч становив 91,4%. У пацієнтів, які отримували профілактичні ін’єкції туроктокогу альфа, СЧК дорівнювала 3,92 (95% ДІ 2,60-5,92), медіана СЧК – ​3,7 на пацієнта на рік. Серед епізодів кровотеч 72,6% були спонтанними, 27,4% – ​травматичними. Пацієнти, які перенесли оперативні втручання, мали 100% гемостатичну реакцію (C. Escuriola-Ettingshausen et al., 2019).

Guardian 7, 10

Протягом тривалого часу у Китаї та Індії застосовували застарілі методи лікування пацієнтів з гемофілією А, в той час як у решті розвинутих країн світу замісна терапія FVIII уже була стандартною стратегією у пацієнтів без інгібіторів FVIII. Така ситуація пов’язана з низкою факторів: низька обізнаність населення та медичних працівників про хворобу, низька доступність лікування, недосконала система охорони здоров’я тощо. У Китаї часто використовували стратегію лікування пацієнтів з гемофілією А на вимогу, що призвело до значного поширення у них артропатії та інвалідності. Основним засобом для лікування хворих на гемофілію А в Китаї та Індії є концентрати плазми крові, а в Індії й досі можна зустріти випадки застосування свіжозамороженої плазми та кріопреципітатів. Тому впровадження сучасних методів лікування гемофілії А у цих країнах вкрай важливе.

Результати дослідження Guardian 7, яке було проведене в Китаї (за участю 42 дітей молодших 12 років, 26 підлітків старших 12 років і дорослих) показали, що застосування туроктокогу альфа є ефективним і безпечним методом лікування та профілактики кровотеч у пацієнтів із тяжкою гемофілією А. Гемостатична ефективність препарату склала 95,4% (за 24 міс дослідження), медіана СЧК – ​1,18 на пацієнта на рік. За увесь час дослідження не виявлено жодного випадку розвитку інгібіторів FVIII (R. Wu et al., 2020).

У дослідженні Guardian 10, проведеному в Індії, 60 пацієнтам віком від 12 років із тяжкою та середньотяжкою гемофілією А (активність FVIII ≤5%), які раніше отримували лікування будь-яким продуктом FVIII (≥150 ДЕ), був призначений стандартний профілактичний режим туроктокогу альфа (щонайменше 20 ДЕ). За час дослідження не зафіксовано жодного випадку розвитку інгібіторів FVIII. Загалом лише 6 пацієнтів повідомили про 9 побічних ефектів лікування, серед яких найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів (n=4). Упродовж дослідження було зафіксовано 49 епізодів кровотеч у 19 хворих. Гемостатична ефективність туроктокогу альфа при кровотечах склала 81,6% (M. Joseph John et al., 2020).

Guardian 9

Ведення пацієнтів з надлишковою масою тіла й ожирінням є справжнім викликом для медицини. Це пов’язано з тим, що об’єм плазми крові на 1 кг маси тіла в осіб з ожирінням значно менший, ніж у людей з нормальною масою тіла. Зазвичай доза препарату FVIII розраховується на 1 кг маси тіла, тому у пацієнтів з надлишковою масою тіла чи ожирінням можливе його передозування.

Основною метою багатоцентрового дослідження Guardian 9 було оцінити фармакокінетику туроктокогу альфа у попередньо лікованих дорослих пацієнтів із тяжкою гемофілією А (активність FVIII <1%) залежно від ІМТ. У дослідженні оцінювали фармакокінетичний профіль препарату у 35 пацієнтів із 7 країн. Під час другого з шести запланованих візитів хворим вводили туроктоког альфа в дозі 50 МО/кг. Тривалість дослідження становила 28 днів для кожного пацієнта, за виключенням 28-денного скринінгу перед другим візитом, на якому вводився препарат.

Первинною кінцевою точкою дослідження було оцінити активність FVIII у крові через 30 хв після введення туроктокогу альфа (C_30min), вторинними кінцевими точками – ​площа під кривою концентрація – ​час від 0 до нескінченності (AUC_0-inf), поступове відновлення FVIII через 30 хв (IR₃₀), швидкість напіввиведення (_t1/2), кліренс (CL), істинний об’єм розподілу (V_ss). Отримані дані вказують на позитивну асоціацію ІМТ з C_30min, AUC_0-inf, IR₃₀, негативну асоціацію – ​із CL та V_ss, відсутність асоціації з t_1/2.

Таким чином, дослідники виявили, що пацієнти з різним ІМТ мали різні рівні FVIII в крові. Крім того, на рівень FVIII також впливала кількість жирової та м’язової маси. Завдяки отриманим даним дослідники запропонували нову модель (формулу) дозування туроктокогу альфа, що дозволяє досягти рівномірної C_30min незалежно від ІМТ (рис. 3, 4; A. Tiede et al., 2020).

Рис. 3. Нова формула дозування туроктокогу альфа на основі результатів дослідження Guardian 9

Рис. 4. Можлива корекція дози туроктокогу альфа на основі нової моделі

Туроктоког альфа (НовоЕйт) – ​новий, але добре перевірений інструмент у веденні пацієнтів з гемофілією А. Дані цілої низки досліджень неодноразово підтвердили високу ефективність препарату у профілактиці та лікуванні кровотеч у хворих різного віку.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Ілона Цюпа

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (69) 2021 р.