Спінальна м’язова атрофія: реальна терапевтична можливість порятунку

Стаття у форматі PDF

Знання новітніх даних щодо клінічних особливостей та шляхів порятунку пацієнтів зі спінальною м’язовою атрофією (СМА) в контексті сьогодення є одним із базових для лікаря будь-якої спеціальності. Адже клініцист має можливість призначити ефективне лікування, доступне для пацієнта та його родини, яке кардинально змінює перебіг захворювання, що раніше вважалося летальним.

СМА – ​рідкісне прогресуюче нервово-м’язове захворювання, яке виникає внаслідок мутації в гені виживання мотонейронів (SMN1), що призводить до недостатнього рівня продукції білка SMN (Mercuri et al., 2012). У нормі ген SMN1 відповідає за синтез білка SMN, проте в пацієнтів зі СМА він не здатний виконувати цю функцію. Частково синтез білка SMN може бути забезпечений завдяки існуванню гена SMN2, який синтезує трохи інший варіант білка, що є дуже нестабільним (у нормі його максимальна частка становить ~10%), який не здатний задовольнити потреби організму (Bowerman et al., 2017; Артеменко та співавт., 2018; Nery et al., 2019; Mercuri et al., 2018).

Загалом SMN експресується у всіх евкаріотичних клітинах і наявний як у ядрі, так і цитоплазмі. SMN бере участь у низці базових клітинних процесів (Simone et al., 2016; Singh et al., 2017; Flávia, 2019):

• підтримання гомеостазу клітинного середовища;
• процесинг РНК, включно зі збіркою рибонуклепротеїну, сплайсингом, транскрипцією і транспортом матричної РНК (мРНК);
• виживання клітин.

Знижений рівень білка SMN у центральній нервовій системі та периферичних тканинах відіграє ключову роль у патогенезі СМА. Клінічна картина СМА включає ураження низки систем організму, таких як:

1. Нервова – порушення керування соматичною мускулатурою.
2. М’язова – «первинна» слабкість тканини м’язів, вроджені аномалії, сколіоз.
3. Респіраторна – слабкість дихальних м’язів, дихальна недостатність.
4. Ниркова – порушення функції нирок, нефрокальциноз та фіброз, полікістоз нирок.
5. Репродуктивна – гіпофункція яєчок, безпліддя.
6. Судинна – ​дистальні некрози пальців (Belter et al., 2018; Bowerman et al., 2017; Nery et al., 2019).
7. Серцева – аритмія, брадиаритмія, кардіоміопатія, затримка та дефекти розвитку серцевого м’яза (Butchbach et al., 2016; Markowitz et al., 2012; Zaworski et al., 2016).
8. Кісткова – ​дегенерація міжхребцевих дисків, зниження мінеральної щільності кісток та переломи, оскільки білок SMN взаємодіє з фактором стимуляції остеобластів (Jain et al., 2019).
9. Імунна – ​рівень білка SMN знижений у периферичних мононуклеарах і фібробластах (Zaworski et al., 2016).
10. Травна – ​порушення функції ковтання; гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; стеатоз печінки; підвищена схильність до дисліпідемії; панкреатит, аномалії острівцевих клітин: порушення толерантності до глюкози та цукровий діабет; порушення вегетативної іннервації гладкої мускулатури кишечника; порушення моторики шлунково-кишкового тракту, затримка евакуації шлункового вмісту; хронічна судинна недостатність кишечника, закреп (Lipnick et al., 2019; Abati et al., 2020; Farrar et al., 2017).

СМА класифікують на п’ять підтипів (від 0 до 4: менше число вказує на більшу тяжкість), які визначаються відповідно до досягнутої максимальної моторної функції та віку появи симптомів (Mercuri et al., 2012; Yeo et al., 2020). СМА 1-го типу характеризується симптомокомплексом млявої дитини, порушенням ковтання, недостатністю кашльового поштовху, внаслідок чого виникають респіраторні інфекції. Наявність прогресуючої дихальної недостатності призводить до необхідності застосування апаратів штучної вентиляції легень до 12-місячного віку  (Finkel et al., 2014). Без респіраторної підтримки очікувана тривалість життя складає два роки (De Sanctis et al., 2016; Finkel et al., 2014; Kolb et al., 2017).

На сьогодні в Україні зареєстровано два лікарські засоби для фармакотерапії СМА: нусінерсен і рисдиплам. Також у світі для лікування СМА існує онасемноген абепарвовек, який не зареєстровано в Україні.

Нусінерсен – ​синтетичний одноланцюговий олігодезоксинуклеотид, SMN2-орієнтований антисмисловий (антисенс) препарат для інтратекального введення, застосовуваний у дорослих і дітей (FDA, 2016). Онасемноген абепарвовек – ​препарат генно-трансферної терапії на базі вірусного вектора для внутрішньовенного введення пацієнтам віком до двох років із біалельною мутацією в гені SMN1, за наявності до 3 копій гена SMN2 включно (FDA, 2019).

Рисдиплам був схвалений для лікування пацієнтів віком від 2 місяців зі СМА (FDA, 2020). Препарат застосовують у формі рідини для перорального введення; діюча речовина вибірково зв’язується з транскриптами ділянок 7 екзону та інтрону пре-мРНК гена SMN2 (Sivaramakrishnan et al., 2017). Рисдиплам сприяє включенню включенню кодуючої послідовності екзону 7 у транскрипт мРНК, результатом чого є збільшення експресії повноцінної за довжиною мРНК і, відповідно, підвищення вмісту функціонального білка SMN (Ratni et al., 2018).

Загалом наявні чотири дослідження ефективності та безпеки рисдипламу:

• FIREFISH (Study to Investigate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Efficacy of Risdiplam in Infants With Type1 SMA): СМА 1-го типу, немовлята віком 1‑7 місяців (І частина, n=21 – ​завершена, ІІ частина, n=41 – ​триває);
• SUNFISH (Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Efficacy of Risdiplam in Type 2 and 3 SMA Participants): СМА 2-го і 3-го типів, діти і молоді люди віком 2-25 років із використанням плацебо-контролю (І частина, n=51 – вже завершена, ІІ частина, n=180 – ще триває);
• JEWELFISH (Study of Risdiplam in Adult and Pediatric Participants With SMA): СМА 1, 2 і 3-го типів, діти і дорослі віком 6 місяців – ​60 років, пацієнти після попередньої терапії (n=180 – ​триває);
• RAINBOWFISH (Study of Risdiplam in Infants With Genetically Diagnosed and Presymptomatic SMA): пресимптоматична СМА, від народження до 6 тижнів (n=25 – ​триває).

Дослідження FIREFISH

Матеріали та критерії включення/виключення

За дизайном І частина FIREFISH – ​відкрите двоетапне багатоцентрове дослідження рисдипламу в 21 немовляти віком від 1 до 7 місяців із симптоматичною, генетично підтвердженою 5q-автосомно-рецесивною СМА 1-го типу та двома копіями SMN2. Критерії виключення: застосування в анамнезі препаратів етіопатогенетичної терапії СМА.

Режим дозування: пероральний прийом (або череззондове введення) рисдипламу зі збільшенням дози (пошук дозування): початкова доза – ​0,00106 мг/кг один раз на добу, надалі – ​0,0106; 0,04; 0,08; 0,2 і 0,25 мг/кг один раз на добу; ескалація дози базувалася на регулярному перегляді фармакокінетичних показників та даних щодо безпеки з подальшим корегуванням дози для досягнення визначеного протоколом цільового рівня (середня площа під кривою залежності концентрації рисдипламу в плазмі крові від часу протягом 24 год у стабільному стані) 700 нг × год/мл у когорті низької дози та 2000 нг × год/мл – ​високої.

ІІ частина дослідження (підтверджувальна) – визначення ефективності та безпеки дози, обраної в І частині.

Результати

Дозування. Остаточні дози, визначені методом ескалації, становили 0,08 мг/кг один раз на добу в когорті низької дози і 0,2 мг/кг один раз на добу – ​високої. Когорта низької дози включала четверо немовлят: троє отримували препарат у низькій дозі принаймні за 12 місяців до її збільшення до високої та ще одне – ​низьку дозу, але було виключене з дослідження на 19-й день у зв’язку з початком паліативної допомоги через прогресування захворювання. П’яте немовля померло від ускладнень, пов’язаних із хворобою, приблизно через три тижні після зарахування у дослідження і до запланованого збільшення дози. Тому дозу для четвертого немовляти було підвищено приблизно через 2,5 місяці лікування. Четверте немовля і всі згодом зараховані складали когорту високої дози (17 немовлят).

Демографічні та клінічні характеристики пацієнтів на базовому рівні. Віковий діапазон немовлят у дебюті захворювання становив від 28 днів (0,9 місяця) до трьох місяців. Середній вік немовлят при зарахуванні – ​6,7 місяця (діапазон – ​3,3‑6,9 місяця). 

Медіанна базова оцінка за тестом дитячої лікарні Філадельфії для оцінки рухових функцій при нейром’язових захворюваннях у новонароджених (CHOP-INTEND) була 24 бали (від 0 до 64, де вищі показники вказують на кращу моторну функцію) та за шкалою оцінки неврологічного статусу дітей молодшого віку, розробленою в лікарні Хаммерсміт, модуль 2 (HINE‑2) – ​1 бал, що відповідає тяжкому захворюванню (Kolb et al., 2017; Finkel et al., 2017). При цьому ніхто з немовлят не міг сидіти без підтримки, 5 із 21 (24%) отримували респіраторну підтримку, четверо з яких – ​профілактично. На 12-му місяці дослідження середній вік немовлят становив 17,7 місяця.

Концентрація білка SMN у цільній крові. В когорті низької дози концентрація білка SMN у крові зросла до найвищого медіанного значення 4,49 нг/мл (діапазон – ​2,61‑5,55 нг/мл) серед трьох немовлят на 4-му тижні, що вище на 243% від базового показника 1,31 нг/мл (діапазон – ​0,58‑4,82 нг/мл) (табл. 1). У когорті високих доз концентрація білка SMN у крові зросла до найвищого медіанного значення 5,87 нг/мл (діапазон – ​2,84‑8,76 нг/мл) серед 17 немовлят на 4-му тижні, що вище на 131% від вихідного показника 2,54 нг/мл (діапазон – ​1,10‑6,40 нг/мл).

Клінічні результати приймання рисдипламу протягом І частини – ​12 місяців (Baranello et al., 2019):

• 90,5% пацієнтів (19 із 21): троє немовлят у когорті низької дози і 16 – ​високої живі, без потреби у постійній вентиляції (тобто без трахеостомії або двофазної вентиляції з позитивним тиском у дихальних шляхах [BiPAP] ≥16 год/добу безперервно протягом >3 тижнів або без безперервної інтубації >3 тижнів, за відсутності гострої оборотної події або після одужання від неї) (рис. 1);
• 94,7% пацієнтів (18 із 19) були спроможні ковтати самостійно;
• 78,9% пацієнтів (10 із 17) харчувалися перорально;
• у 84,2% пацієнтів (16 із 19) не було кашлю або задухи під час та після їди або пиття;
• 41% пацієнтів (7 із 17) сиділи без підтримки принаймні 5 с за шкалою Бейлі для оцінки розвитку немовлят та малюків, третє видання (BSID-III);
• 88% пацієнтів мали підвищення на ≥4 бали від вихідного рівня показника за шкалою CHOP-INTEND, що свідчить про поліпшення моторної функції;
• 59% пацієнтів (10 з 17) досягли показника ≥40 балів за шкалою CHOP-INTEND.
• 65% пацієнтів сиділи, 59% переверталися на бік, 6% стояли (за HINE‑2) (рис. 2);
• не було пацієнтів, які потребували б постійної вентиляції, трахеотомії або втратили здатність ковтати;
• жодні дані щодо безпеки не призвели до відмови від лікування.

Рис. 1. І частина FIREFISH: результати застосування препарату Еврісді (рисдиплам) протягом 12 місяців

Примітки: * Дитина жива без постійної вентиляції (тобто відсутність трахеостомії або BiPAP ≥16 год на день безперервно протягом >3 тижнів або безперервної інтубації >3 тижнів, за відсутності або після одужання від гострої оборотної події). 

Адаптовано за G. Baranello et al., 2019

Рис. 2. І частина FIREFISH: постійне зростання моторних навичок між 12-м і 24-м міс. (HINE-2) на тлі лікування рисдипламом

Адаптовано за L. Servais et al., 2020

Клінічні результати прийому рисдипламу протягом ІІ частини – ​через 12 місяців (Servais et al., 2020):

• 93% пацієнтів (38 із 41) були живі (рис. 3);
• 85% пацієнтів (35 із 41) не потребували постійної вентиляції (тобто без трахеостомії або BiPAP ≥16 год/добу безперервно протягом >3 тижнів або без безперервної інтубації >3 тижнів, за відсутності гострої оборотної події або після одужання від неї);
• 29% пацієнтів (12 із 41) сиділи без підтримки принаймні 5 с за оцінкою відповідно до BSID-III, первинної кінцевої точки було досягнуто (p<0,0001);
• 95% пацієнтів (36 із 38) були живими та зберігали здатність ковтати після 12 місяців лікування;
• 49% пацієнтів (20 із 41) не потребували госпіталізації ≥1 ночі протягом 12 місяців терапії;
• пацієнти досягли значущого поліпшення рухової функції за шкалою CHOP-INTEND (p<0,0001);
• 56% пацієнтів (23 Із 41) досягли оцінки за CHOP-INTEND ≥40 балів на 12-му місяці (рис. 4);
• 62% пацієнтів сиділи, 22% стояли, 2% підстрибували при перевірці за HINE‑2, що неможливо за природного перебігу СМА;
• жодні дані щодо безпеки не призвели до відмови від лікування.

Рис. 3. ІІ частина FIREFISH: результати через 12 місяців

Примітки: ¹ За вимірюванням CHOP-INTEND; ² дитина жива без постійної вентиляції (тобто відсутність трахеостомії або BiPAP ≥16 год на день безперервно протягом >3 тижнів або безперервна інтубація >3 тижнів, за відсутності або після одужання від гострої зворотної події); ³ госпіталізація у лікарню ≥1 ночі.

Адаптовано за L. Servais et al., 2020

Рис. 4. ІІ частина FIREFISH: продовження поліпшення загального бала CHOP-INTEND протягом 12 місяців

Примітки: * ± стандартне відхилення; р<0,0001, критерій ефективності – 17%, точний біноміальний тест. Припинення збору даних: 14.11.2019.

Адаптовано за L. Servais et al., 2020

Медіана зміни від базової лінії у процентилях для віку серед усіх немовлят на 12-му місяці становить 3 (діапазон – ​66‑89), а середній процентиль для вікових груп – ​27-й (діапазон – ​7‑90). Медіана зміни від базової лінії у процентилі довжини або висоти серед усіх немовлят на 12-му місяці становить 11 (діапазон – ​57‑69), а медіана довжини або в исоти для вікового процентилю – ​69 (діапазон – ​9‑100).

Поліпшення часу виживання без подій через 24 місяці лікування у немовлят, які отримували рисдиплам, порівняно із природним перебігом СМА відображене на рисунку 5.

Рис. 5. Поліпшення часу виживання без подій через 24 місяці лікування у немовлят, які отримували рисдиплам, порівняно із природним перебігом СМА

Примітки:¹ Виживання без кінцевих точок означало виживання, що не потребувало проведення неінвазивної вентиляції легень щонайменше 16 год/день протягом принаймні 2 тижнів. ² Когорта високих доз, дозу скореговано відповідно до протоколу. Популяція, яка підлягає лікуванню. ³ Відсутність подій у FIREFISH означала виживання без постійної вентиляції легень (тобто без трахеостомії або BiPAP  ≥16 год/добу безперервно протягом >3 тижнів або без безперервної інтубації >3 тижнів, за відсутності гострої оборотної події або після одужання від неї). ⁴ Летальні наслідки були зареєстровані у двох немовлят когорти В: ​летальна зупинка серця та дихальна недостатність на 236-й день дослідження у дівчинки віком 7 місяців на тлі початку нічної вентиляції легень (BiPAP <16 год/день) внаслідок підозри на аспірацію; інфекція дихальних шляхів з початком на 386-й день дослідження у дівчинки віком 5 місяців та 3 тижні на момент включення у дослідження. За відсутності лихоманки та наявності помірної симптоматики (закладеність носа та утруднене дихання), яка, здавалося, покращувалася, немовля не було госпіталізоване і померло через 1 день після початку інфекції дихальних шляхів. Ще одне немовля померло приблизно через 3,5 місяці після припинення лікування. Зупинка серця та гіпоксія в контексті пневмонії у хлопчика віком 3 місяців та 3 тижні на момент включення у дослідження, у якого припинили застосовувати рисдиплам на 585-й день за проханням батьків, та стався летальний результат орієнтовно через 3,5 місяці. ⁵ Немовлята у FIREFISH мали бути віком від 1 до 7 місяців на момент включення у дослідження; середній вік при  зарахуванні до І частини (когорта B) становив 6,3 місяця (3,3‑6,9). Припинення збору даних: 03.03.2020.

Безпека. Рисдиплам добре переносився; несприятливих подій, пов’язаних із лікуванням рисдипламом, не було. Всі несприятливі події  відображали основне захворювання. Було зареєстровано 24 серйозні несприятливі події: ≥1 серйозної несприятливої події – ​10 (48%), ≥1 несприятливої події 3‑5-го рівня – ​9 (43%). Найпоширенішими були пневмонія (у 3 немовлят), інфекція дихальних шляхів, вірусна інфекція дихальних шляхів, гостра дихальна недостатність та респіраторний дистрес (у 2 немовлят). Загалом зафіксовано 202 несприятливі події. Троє немовлят померли на момент здійснення зрізу даних. Після зрізу даних для одного немовляти було припинене лікування рисдипламом (на 585-й день) на прохання батьків; немовля померло приблизно через 3,5 місяці через респіраторне ускладнення, пов’язане зі СМА. Небажаних явищ, що призвели б до припинення терапії, не зареєстровано.

Дослідження SUNFISH

Матеріали та критерії включення/виключення

За дизайном SUNFISH – ​подвійне сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження ефективності рисдипламу в дітей та молодих людей віком 2‑25 років зі СМА 2-го і 3-го типів. Критерії виключення: застосування в анамнезі таргетної або генної терапії з приводу СМА, планове (протягом 18 місяців) або попереднє (до одного року) оперативне втручання із приводу сколіозу або фіксації стегна. Протягом І частини був зарахований 51 пацієнт, упродовж ІІ – 180 пацієнтів.

Режим дозування:

• І частина дослідження (дослідна частина пошуку дози): визначення дози рисдипламу для ІІ частини при співвідношенні ​рисдиплам : плацебо 2:1 протягом щонайменше 12 тижнів із подальшим відкритим продовженням у ключовій дозі з дозою, обраною для ІІ частини.
• ІІ частина дослідження: визначення ефективності за шкалою моторних функцій із 32 пунктами оцінки (MFM32) та безпеки (реєстрацію завершено) рисдипламу; застосування рисдипламу : плацебо (2:1) протягом 12 місяців, далі додатково 12 місяців активного лікування, надалі – ​відкрите продовження.

Результати

Клінічні результати приймання рисдипламу порівняно із плацебо через 12 місяців (Mercuri et al., 2020):

• рисдиплам значно поліпшив моторну функцію через 12 місяців використання порівняно із плацебо згідно зі шкалою MFM32 і переглянутим модулем для оцінювання функцій верхніх кінцівок за СМА (RULM);
• рисдиплам сприяв поліпшенню самостійності пацієнтів за шкалою оцінки незалежності пацієнтів зі СМА (SMAIS), яка включає 22 елементи для визначення рівня самостійності при виконанні повсякденних дій: вживання їжі за допомогою рук, виделки або ложки, чищення зубів, писання / використання ручки;
• жодні дані щодо безпеки не призвели до скасування терапії.

Безпека. Рисдиплам добре переносився; несприятливих подій, пов’язаних із лікуванням рисдипламом, не було. Всі несприятливі події  відображали основне захворювання. У 48 пацієнтів (94%) було зафіксовано наявність несприятливих подій; у 9 (18%) виявлено наявність ≥1 серйозної несприятливої події (табл. 2) (Mercuri et al., 2019). Небажаних явищ, що призвели б до припинення терапії, не зареєстровано.

Висновки

Таким чином, отримані достовірні дані на користь ефективності та безпеки застосування рисдипламу в пацієнтів зі СМА 1, 2 і 3-го типу віком 1 місяць – 25 років. Як було зазначено вище, наразі тривають активні дослідження, присвячені пошуку доказів на користь застосування рисдипламу в осіб зі СМА різних вікових груп (від народження до 60 років). Рисдиплам значно розширює можливості терапії СМА та має вагомі клінічні переваги з точки зору виживання, виживання без постійної вентиляції легень, ковтання та здатності до перорального харчування, частоти госпіталізацій, досягнення вікових етапів моторного розвитку.

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (57) 2021 р.