Результати лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз за допомогою бедаквіліну і деламаніду

Стаття у форматі PDF

Поширення мультирезистентних форм туберкульозу (ТБ) має тенденцію до прогресування, тому пошук дієвіших схем лікування і нових препаратів є пріоритетним завданням національних систем охорони здоров’я. У цьому дослідженні наведено проспективну оцінку ефективності схем терапії мультирезистентного ТБ (МР ТБ), до складу яких входять нові перспективні протитуберкульозні препарати бедаквілін і/або деламанід.

Ключові слова: мультирезистентний туберкульоз, лікування мультирезистентного туберкульозу, бедаквілін, Сіртуро

2019 року Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) заявила, що майже 500 тис людей в усьому світі страждають на МР або рифампіцин-резистентний (РР) ТБ. Із цього числа лише 38% отримали доступ до лікування, і 57% із них були успішно вилікувані.

Ефективне лікування, якому передувала швидка й точна діагностика, як чутливих, так і стійких до лікарських засобів (ЛЗ) випадків ТБ (МР ТБ і ШЛС-ТБ [ТБ із широкою лікарською стійкістю, тобто МР-ТБ із додатковою стійкістю до фторхінолонів і будь-якого з ін’єкційних препаратів другого ряду]) надзвичайно важливе для стримування епідемії ТБ і запобігання подальшій появі і передачі стійких до ЛЗ штамів Mycobacterium tuberculosis.

Нові протитуберкульозні ЛЗ (деламанід і бедаквілін) нещодавно отримали ліцензію на лікування МР ТБ і ШЛС-ТБ; їх було включено до нової класифікації ЛЗ ВООЗ, де бедаквілін належить до групи А, а деламанід – ​до групи С.

Незважаючи на те що завдяки експериментальним і спостережним дослідженням з’являється все більше даних щодо ефективності і результативності лікування новими ЛЗ, програмна інформація й досі є неповною в усьому світі. Новий проєкт Глобальної мережі з боротьби з ТБ (The Global Tuberculosis Network, GTN), який нещодавно повідомив про ефективність і безпеку бедаквіліну і деламаніду, надав можливість оцінити їхню ефективність у великій когорті пацієнтів.

Дизайн дослідження

Після пілотного випробування, проведеного в 2015 р. для попередньої перевірки доцільності реалізації проєкту, було проведене масштабне спостережне проспективне дослідження, яке базувалося на даних, що їх надавали центри GTN двічі на рік.

В усіх країнах – учасницях дослідження пацієнтів лікували згідно з рекомендаціями ВООЗ і національними настановами під наглядом координаційної групи, яка контролювала ведення пацієнтів і перевіряла отримані результати для забезпечення їх точності перед фінальним аналізом.

Дані були зібрані за допомогою спеціально розробленої форми збору в електронному форматі. Зібрана інформація охоплювала анонімізовані демографічні дані пацієнта, дані щодо його бактеріологічного і рентгенологічного обстеження, клінічного стану, деталей бактеріологічної конверсії, а також кінцевих результатів лікування.

Результати

Загалом участь у дослідженні взяли 52 центри з 29 країн/­регіонів з усіх континентів. Дані 883 пацієнтів із МР ТБ станом на 31 січня 2021 року були передані з Аргентини, Австралії, Бразилії, Болгарії, Есватіні, Чилі, Китаю, Греції, Індії, Латвії, Литви, Мексики, Непалу, Нідерландів, Нігеру, Парагваю, Португалії, Румунії, Російської Федерації, Словаччини, Іспанії, Судану, Швеції, Швейцарії, Білорусі, Бельгії, Італії, Перу і ­Великої Британії.

Усі залучені в дослідження пацієнти отримували лікування бедаквіліном і/або деламанідом, 477 із них отримали повний курс лікування, яке було успішним. Більшість пацієнтів були чоловіки (n=602; 68,2% у загальній когорті та n=333; 69,8% із кінцевим результатом), середній вік становив 38 (28-49) років для всієї когорти і 30-50 років для осіб, які отримали кінцевий результат.

Легеневий ТБ було діагностовано в 97% пацієнтів, при цьому каверни виявлено на понад 60% рентгенограм. Усього було 575/883 (65%) пацієнтів із МР ТБ/РР-ТБ у загальній когорті, із них 300/477 (62,9%) досягли кінцевого результату. Серед них випадків ШЛС-ТБ було, відповідно, 289/883 (32,7%) і 169/477 (35,4%). Інші типи резистентності були лише в 19/883 (2,2%) і 8/477 (1,7%) пацієнтів відповідно. Середня кількість препаратів, до яких була виявлена резистентність, дорівнювала 5 (3-7) у загальній когорті і 6 (4-8) – ​в учасників, які досягли кінцевого результату.

Бедаквілін було призначено 782/883 (88,6%) пацієнтам, із них 416/477 (87,2%) – ​із кінцевим результатом. Пацієнтів, які лікувалися за допомогою деламаніду, було, відповідно, 167/883 (18,9%) і 94/477 (19,7%), деякі з них також ­отримували лікування бедаквіліном. Середня тривалість протитуберкульозного лікування становила 18 міс (13-23), тобто 553 (385-678) дні в пацієнтів із кінцевим результатом. Бедаквілін призначали впродовж 180 (168-264) днів пацієнтам у загальній когорті і 183 (168-364) дні – ​учасникам з остаточним результатом. Деламанід призначали впродовж 168 (144-184) днів в усій когорті і 168 (136-186) – ​пацієнтам із кінцевим результатом. Частка пацієнтів, які досягли конверсії мокротиння та культури, становила 93,4% в усій когорті і 89,3% – ​у пацієнтів із кінцевим ­результатом. Середній час конверсії мокротиння становив 58 (30-90) днів для всієї когорти і 60 (30-100) – ​для учасників із кінцевим результатом і, відповідно, 55 (30-90) і 60 (30-90) днів – ​для конверсії культури. 344 з 477 (72,1%) пацієнтів досягли успіху в лікуванні, 38 (8%) учасників померли, у 20 (4,2%) лікування виявилося неуспішним і 75 (15,7%) були втрачені для подальшого спостереження. Серед 383 пацієнтів, які отримували бедаквілін, але не деламанід, 284 (74,2%) особи досягли успіху в лікуванні, тоді як 25 (6,5%) померли, в 11 (2,9%) лікування виявилося неефективним, 63 (16,5%) учасники були втрачені для подальшого спостереження.

Обговорення

Метою дослідження було проспективне оцінювання результатів загальної когорти пацієнтів, які отримали нові протитуберкульозні ЛЗ. Це перше глобальне ­випробування, яке надало максимально детальну інформацію щодо результатів лікування бедаквіліном і деламанідом.

У результаті дослідження 90% пацієнтів із серйозною картиною стійкості до протитуберкульозних ЛЗ (>30% ШЛС-ТБ; середнє число резистентності: 5-6 препаратів) змогли досягти конверсії мазка мокротиння і культури впродовж 60 днів лікування новими протитуберкульозними ЛЗ. Досягнуті показники успішності становили 72,1% у загальній когорті (пацієнти з кінцевим результатом) і 74,2% – ​у пацієнтів, які отримували бедаквілін. Останній результат представляє особливий інтерес для міжнародних порівнянь. Важливо, що в цій конкретній групі пацієнтів летальність становила 6,5%, рівень невдач – ​2,9% і частка випадків втрати для подальшого спостереження – ​16,5% (під час аналізу цих результатів варто враховувати, що цією когортою програмно управляли в багатьох умовах, із порівняно низькою поширеністю ВІЛ-інфекції – ​5,7%). У попередньому дослідженні GTN у пацієнтів, які отримували бедаквілін [9], показник конверсії культури був подібним (90%), як і показник загального успіху лікування – ​76,9%.

Після стратифікації показників успіху лікування за географічними районами виявилося, що в Південній Африці (де спостерігається висока поширеність ВІЛ-інфекції) успіх був нижчим (64,6%), ніж у Нігері (76,5%), де поширеність ВІЛ-інфекції низька, в Європі (76,5%) та інших країнах (77,6%). Зокрема, у хворих на ШЛС-ТБ рівень успіху становив 77,6% в Африці, 80,4% – ​в Європі і 77,7% – ​в інших країнах. Більший успіх лікування в пацієнтів із ШЛС-ТБ, ніж у хворих на МР ТБ, пояснюється тим, що пацієнти з ШЛС-ТБ мали доступ до кращих ЛЗ (наприклад, лінезоліду, клофазиміну), які не в усіх країнах були доступні (на час дослідження) для хворих на МР ТБ. Із січня 2021 року ВООЗ оновила визначення резистентного TБ, додавши термін пре-ШЛС-ТБ (МР ТБ, додатково стійкий до фтор­хінолону останнього покоління). Визначення МР ТБ залишилося без змін. Так само летальність була набагато вищою в Африці (23,9%), ніж у Європі (3,5%) і в інших країнах (6,1%).

Результати масштабного дослідження GTN загалом ­узгоджуються з даними інших випробувань. В аналізі підгрупи з 57 тяжких пацієнтів, які потребували ад’ювантної хірургії, коефіцієнт конверсії культури дорівнював 90%, а загальний показник успішності – ​69,1%. Південно­африканське дослідження (n=19 617) показало зниження втричі смертності від усіх причин в осіб, які лікувалися за допомогою бедаквіліну, проти тих, хто отримував лікування без нових препаратів. У великому метааналізі (n=12 030) даних пацієнтів із МР ТБ тільки невелика частка осіб отримувала бедаквілін. 431 особа з 491 (87,8%) хворого досягла успіху в лікуванні. Попередні результати проєкту Challenge-TB продемонстрували, що в пацієнтів, які отримували бедаквілін, на 6-му міс терапії в 71% відбулася конверсія культури, при цьому успішність лікування становила 58,8%. Померло 23,5% пацієнтів, в 11,8% лікування було невдалим, 4,7% учасників було втрачено для подальшого спостереження. Звіт з Індії (проміжний аналіз) показав 83% конверсії культури в середньому впродовж 60 днів у пацієнтів, які отримували бедаквілін. В Есватіні між 2015 та 2018 роками 355 пацієнтів розпочали лікування новими ЛЗ (бедаквілін і/або деламанід), з яких 109 отримували лише бедаквілін із кінцевими результатами. Зі 109 пацієнтів у 80 лікування виявилося успішним (73,4%, результат узгоджується з результатами дослідження GTN), 18 (16,5%) померли (цей показник перевищує рівень смертності, за даними GTN, але в Есватіні була вищою поширеність ВІЛ-інфекції – ​72,3%), в 1 пацієнта лікування було неуспішним, 1 (0,9%) учасник був втрачений для подальшого спостереження, а 9 (8,3%) все ще перебували на лікуванні через 24 міс терапії.

Дослідження GTN мало кілька сильних сторін, зокрема кількість країн-учасниць (29) з усіх континентів, великий обсяг вибірки (наскільки відомо, це одне з найбільших таких досліджень), проспективний дизайн і точність зібраної інформації. Також дуже важливим моментом є те, що більшість країн/штатів/регіонів (24/29) надали дані про всіх пацієнтів, які отримували бедаквілін і деламанід упродовж досліджуваного періоду.

Одним із обмежень (загальним для всіх подібних випробувань) є неможливість приписування результатів до конкретного препарату, оскільки схеми лікування за своєю суттю є поліфармакологічними. Другим обмеженням було включення в дослідження малої кількості педіатричних пацієнтів (27 осіб віком до 18 років) і хворих на ВІЛ-інфекцію (n=67; 7,7%), що не дало можливості провести конкретний субаналіз.

Дослідження надалі оцінюватиме ранні й остаточні ­результати лікування відповідно до періодичного оновлення даних, доки «когорта» залишатиметься «жива». Адже вона дає можливість оцінити нові методи лікування та їх комбінації за порівняно короткий час, що особливо важливо, з огляду на суттєві варіації в міжнародних настановах і персоналізовану терапію МР ТБ. Цей підхід допоможе країнам-учасницям оцінити якість лікувальних послуг, які надаються хворим на ТБ, мінімізувати ризик побічних ефектів лікування, зменшити рівень втрати працездатності і покращити якість життя пацієнтів.

Таким чином, результати дослідження Глобальної туберкульозної мережі показує важливість доступу пацієнтів в усьому світі до таких ефективних препаратів, як бедаквілін. Він дає можливість застосовувати пероральний, менш токсичний і коротший, режим терапії у хворих на МР ТБ, що значуще покращує виживаність пацієнтів.

Реферативний огляд Koirala S., Borisov S., Danila E. et al. Outcome of treatment of MDR-TB or drug-resistant patients treated with bedaquiline and delamanid: Results from a large global cohort. Pulmonology, https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2021.02.006

Підготувала Анастасія Романова

CР-240409

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (55), 2021 р.