Фізіологічна роль та перспективи клінічного застосування R-енантіомера α-ліпоєвої кислоти

08.09.2021

Стаття у форматі PDF

Альфа-ліпоєва кислота (АЛК) вперше була виділена в 1951 році як кофермент у циклі Кребса [1]. Це сполучення належить до ліпоамідів, функціонує як кофактор у мультиферментних комплексах, котрі каталізують окислювальне декарбоксилювання α-кислот, як-от піровиноградна й α-кетоглутарова кислоти [2, 3], і є потужним природним антиоксидантом. Згодом було встановлено, що синтетична АЛК існує в R‑ та S-енантіометричних структурних формах у співвідношенні 50:50, при цьому лише R-форма є важливим ендогенним кофактором у біологічних системах [4, 5].

R-форма АЛК – це природний метаболічний антиоксидант. Її молекула містить дитіоланове кільце в окисленій формі, яке має здатність розщеплюватися з утворенням дигідроліпоєвої кислоти, котра в невеликій кількості накопичується в клітинах м’язів, серця, печінки й інших тканинах тварин і в клітинах рослин [6-8].

На сьогодні більшість експериментальних і клінічних даних отримано стосовно рацемічної суміші АЛК. Показано, що АЛК, яка вводиться перорально, індукує унікальний набір біохімічних активностей із потенційною фармакотерапевтичною цінністю проти багатьох патофізіологічних уражень. Зокрема, АЛК описана як потужний біологічний антиоксидант для детоксикації та лікарський засіб від цукрового діабету. Цей засіб використовувався для поліпшення пов’язаних із віком серцево-судинних, когнітивних і нервово-­м’язових дефіцитів, а також застосовувався як модулятор різноманітних запальних сигнальних шляхів [9-16].

Для підтвердження терапевтичного потенціалу АЛК поряд із численними експериментальними дослідженнями було проведено декілька клінічних випробувань, серед іншого для оцінки ефективності рацемічної АЛК у зменшенні симптомів діабетичних полінейропатій. У клінічних дослідженнях ALADIN і SYDNEY АЛК призначали перорально, внутрішньовенно або внутрішньовенно з подальшим пер­оральним застосуванням. Метааналіз 4 клінічних досліджень із використанням внутрішньовенного введення АЛК (включно з ALADIN, SYDNEY та першими 3 тижнями прийому АЛК в рамках ALADIN III) показав значне поліпшення діабетичних полінейропатій нижніх кінцівок у пацієнтів, які отримували АЛК у дозі 600 мг/добу протягом 3 тижнів [7]. Хворим на цукровий діабет у дослідженні ALADIN II вводили АЛК внутрішньовенно в дозі 600 або 1200 мг/добу протягом 5 днів, потім – пер­орально протягом 2 років, що забезпечило поліпшення показників нейропатії [6]. Пацієнти в дослідженні ALADIN III отримували АЛК (600 мг/добу внутрішньовенно) або плацебо протягом 3 тижнів, а потім переходили на пероральний прийом АЛК (600 мг) або плацебо протягом 6 місяців. Однак пероральна фаза цього дослідження не продемонструвала клінічно значимих переваг [17]. Одним із можливих висновків цих досліджень є те, що АЛК, яка вводилася внутрішньовенно, була ефективнішою, ніж у разі її перорального застосування, що може бути пов’язано або з більшою біодоступністю, або з поганою розчинністю препарату в шлунковій кислоті. Утім, деякі дослідження показали, що пер­оральне застосування АЛК також є ефективним. ­Наприклад, пер­оральне пілотне дослідження (ORPIL) показало ­зниження симптомів діабетичної полінейропатії після 3 тижнів прийому АЛК 600 мг тричі на добу [4]. Тоді як у першому сіднейському дослідженні застосовувалося внутрішньовенне введення АЛК [18], у дослідженні SYDNEY II вивчали пероральне застосування АЛК в дозі 600, 1200 або 1800 мг 1 р/добу протягом 5 тижнів [19], й обидва дослідження показали значне поліпшення нейропатичних кінцевих точок.

Ендотеліальні клітини, які вистилають просвіт кровоносних судин, утворюють фізичний інтерфейс між кров’ю та стінкою судини, запобігаючи адгезії тромбоцитів і регулюючи прохідність кровоносних судин. Еластичність стінок регулюється оксидом азоту (NO), що виробляється ендотеліальною синтазою оксиду азоту (eNOS). Втрата активності eNOS спричиняє ендотеліальну дисфункцію без будь-яких обмежень, характеризується зниженою вазодилатацією та прозапальним середовищем із розвитком окислювального стресу. Для компенсації окислювального стресу й ендотеліальної дисфункції залучаються ендогенні антиоксиданти, як-от аскорбат й АЛК, котрі покращують окислювально-відновний стан плазми й ендотелійзалежну NO-опосередковану вазодилатацію [20, 21]. Вважають, що антиоксидантна дія АЛК реалізується через сигнальний шлях PI3K/Akt, каскад якого розпочинається від рецептора інсуліну та активується АЛК, і цей шлях відіграє важливу роль в активації eNOS [22, 23]. Зокрема, це підтверджується тим фактом, що обробка ендотеліальних клітин аорти людини АЛК значно збільшує синтез NO [24].

Низка експериментальних досліджень із використанням моделей in vitro та тварин зміцнили розуміння ролі сигнального шляху інсуліну у вазомоторній функції та підкреслюють терапевтичний потенціал АЛК. Однак дотепер лише клінічне дослідження ISLAND розглядало АЛК як потенційний засіб, котрий перешкоджає розвитку ендотеліальної дисфункції [25]. У цьому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні АЛК порівнювали з ірбесартаном – антагоністом рецепторів ангіотензину II, який використовується переважно для лікування артеріальної гіпертензії. Результати показали, що пероральне введення АЛК (300 мг/добу протягом 4 тижнів) та/або ірбесартану (150 мг/добу протягом 4 тижнів) у пацієнтів із метаболічним синдромом покращувало ендотелійзалежну вазодилатацію, яка вимірювалася за допомогою неінвазивного тесту реактивності плечової артерії. Це доводить ефективність АЛК як терапевтичного засобу при ­судинній ендотеліальній дисфункції.

Артеріальна гіпертензія є фактором ризику інсульту, інфаркту й аневризми черевного відділу аорти, а також провідною ­причиною хронічної ниркової недостатності. Навіть помірне підвищення артеріального тиску корелює зі скороченням тривалості життя. Обґрунтування терапевтичного застосування АЛК при артеріальній гіпертензії випливало зі здатності АЛК підвищувати рівень тканинного глутатіону і запобігати шкідливій модифікації сульфгідрильних груп у каналах Са2+. Було також висловлено припущення, що використання АЛК інгібує ниркову та судинну гіперпродукцію ендотеліну‑1 – вазоконстриктора, який секретується ендотелієм [26]. Оскільки NO є основним вазодилататором у провідних артеріях, а також з урахуванням нещодавнього відкриття того, що АЛК покращує синтез ендотеліального NO [27], з’явилося нове обґрунтування для вивчення ролі АЛК при високому артеріальному тиску. Клінічне введення АЛК (у поєднанні з ацетил-L-карнітином) показало певну перспективність цього підходу в антигіпертензивній терапії за рахунок зниження систолічного тиску в пацієнтів із високим артеріальним тиском й осіб із метаболічним синдромом [28]. Навпаки, введення АЛК (300 мг/добу протягом 4 тижнів) пацієнтам із метаболічним синдромом не чинило істотного впливу на артеріальний тиск порівняно з групою плацебо [25].

На відміну від рацемічної форми АЛК значно менш досліджені біологічні та клінічні ефекти R-форми АЛК. З огляду на те, що S-форма АЛК є неактивним енантіомером, який зустрічається лише в синтетичних продуктах АЛК (і міститься практично в усіх лікарських засобах і дієтичних добавках, присутніх на ринку України), можна вважати, що більшість біологічних та клінічних ефектів рацемічної суміші пов’язані саме з R-енантіомером АЛК (R‑АЛК).

На сьогодні отримані стабільні форми R-енантіомера АЛК у вигляді натрієвої солі та доведена їхня вища біодоступність порівняно з рацемічною сумішшю [5]. Доведено, що після однократного перорального прийому 300 мг R-АЛК фармакокінетичні характеристики аналогічні таким, які мають місце після однократного застосування рацемічної суміші тіоктової кислоти (інша назва АЛК) у дозі 600 мг [29].

Встановлено, що R-АЛК індукує цілий спектр важливих клітинних реакцій, починаючи з потужного антиоксидантного ефекту завдяки властивості нейтралізувати вільні радикали [18, 19]. Вивчається можливість застосування R-АЛК як мік­ронутрієнта та терапевтичного засобу для лікування діабетичних полінейропатій і нейродегенеративних захворювань, ­насамперед хвороби Альцгеймера, порушень вуглеводного обміну та метаболічного синдрому. R-АЛК вилучає вільні радикали, хелатує метали, поновлює рівні внутрішньоклітинного глутатіону. Завдяки цим властивостям R-АЛК стала важливим інгредієнтом у полівітамінних формулах і дієтичних добавках, які застосовуються в антиейджинг-медицині та при розладах, котрі супроводжуються оксидативним стресом. Використання R-АЛК при клінічних і функціональних зсувах у пацієнтів із синдромом зап’ястного каналу від легкого до середньої тяжкості ступеня забезпечувало зменшення симптомів захворювання та покращення функціонального стану.

При порівняльній оцінці рацемічної форми АЛК і R-АЛК у випадку болю в попереку отримані дані, які довели більшу ефективність R-АЛК з погляду значимого впливу на больові симптоми, швидкість початку терапевтичного впливу, покращення якості життя.

У хворих на цукровий діабет 2 типу терапевтичні ефекти R-АЛК полягають у зниженні інсулінорезистеності та зменшенні діабетичних поліневрологічних симптомів. Це передбачає, що R-АЛК може використовуватися як потужний засіб для перешкоджання розвитку ендотеліальної дисфункції. Було встановлено, що саме R-АЛК збільшує захоплення глюкози на периферії. Сумісна з інсуліном дія R-АЛК призводить до переміщення в мембрану клітин глюкозотранспортувальних протеїнів GLUT‑1, GLUT‑3 і GLUT‑4, зменшуючи їх вміст у внутрішньоклітинних мікросомах [8, 21].

Висновки

Біологічна роль АЛК досить різноманітна. Вона є індуктором клітинних сигнальних шляхів, міметиком інсуліну, гіпотригліцеридемічним агентом, вазорелаксантом / антигіпертензивною сполукою, хелатором й ад’ювантом для нейрокогнітивної функції. Одержувана з раціону харчування АЛК може чинити низку різноманітних важливих фізіологічних ефектів на стимуляцію нейрогормональної функції і таким чином опосередковано впливати на множинні клітинні сигнальні шляхи в периферичних тканинах. У поєднанні з потенціалом щодо централізованої дії пероральне застосування АЛК впливає на множинні сигнальні та транскрипційні шляхи на клітинному рівні. При цьому важливими факторами для досягнення бажаного ефекту є застосування ефективної дози та використання відповідної енантіомерної ізоформи АЛК.

Проведений аналіз літературних даних доводить, що тільки R-енантіомер АЛК реалізує позитивні ефекти рацемічної суміші АЛК, при цьому доза R-енантіомера АЛК 300 мг біоеквівалетна 600 мг рацемічної АЛК.

Публікація підготовлена за підтримки ТОВ «ОмніФарма Київ».

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (508), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Вітамін D і ризик цукрового діабету 2 типу в пацієнтів із предіабетом

За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, цукровий діабет (ЦД) – ​це група метаболічних розладів, що характеризуються гіперглікемією, яка є наслідком дефектів секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. За останні 15 років поширеність діабету зросла в усьому світі (Guariguata et al., 2014). Згідно з даними Diabetes Atlas (IDF), глобальна поширеність діабету серед осіб віком 20-79 років становила 10,5% (536,6 млн у 2021 році; очікується, що вона зросте до 12,2% (783,2 млн у 2045 році (Sun et al., 2022). Наразі триває Програма профілактики діабету (ППД), метою якої є визначити, які підходи до зниження інсулінорезистентності (ІР) можуть допомогти в створенні профілактичних заходів ЦД 2 типу (The Diabetes Prevention Program (DPP), 2002). У цьому світлі визначення впливу вітаміну D на розвиток ЦД є актуальним питанням....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Посттравматичний стресовий розлад і метаболічний синдром

Внутрішній біологічний годинник людини тісно та двоспрямовано пов’язаний зі стресовою системою. Критична втрата гармонійного часового порядку на різних рівнях організації може вплинути на фундаментальні властивості нейроендокринної, імунної та вегетативної систем, що спричиняє порушення біоповедінкових адаптаційних механізмів із підвищеною чутливістю до стресу й уразливості. Поєднання декількох хвороб зумовлює двоспрямованість патофізіологічних змін....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Протизапальні ефекти метформіну: нові молекулярні мішені

Метформін – ​протидіабетичний препарат першої лінії, який пригнічує глюконеогенез у печінці і в такий спосіб знижує рівні глюкози в крові. Крім того, він знижує ризик кардіоваскулярних подій, чинить нефропротекторний ефект і здатен подовжувати тривалість життя. Завдяки цим властивостям метформін нині розглядають як мультифункціональний препарат і дедалі частіше застосовують для лікування та профілактики різноманітних захворювань....

12.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Чинники, пов’язані з низькою прихильністю до лікування у пацієнтів із діабетом 2 типу, та особлива роль метформіну

Сучасне лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу включає зміну способу життя і медикаментозну терапію для контролю глікемії та профілактики ускладнень. Проте дослідження показують, що на практиці небагато хворих досягають контролю захворювання (частково через погану прихильність до лікування). Частка пацієнтів, які дотримуються протидіабетичної терапії, коливається від 33 до 93% (упродовж 6-24 міс) [1, 2]....