Оцінка ефективності й безпеки двокомпонентних комбінованих препаратів із фіксованим дозуванням для зниження артеріального тиску

Стаття у форматі PDF

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є провідною причиною смерті у світі. Високий артеріальний тиск (АТ) являє собою основний глобальний фактор ризику захворюваності та смертності серед пацієнтів із ССЗ. Лише близько 14% осіб з артеріальною гіпертензією (АГ) досягають контролю АТ. Для цього більшість хворих потребують призначення двох або більше препаратів, але погана прихильність до терапії є основною перешкодою для досягнення даної мети. Комбіновані препарати з фіксованим дозуванням (КПФД) для зниження АТ мають переваги завдяки ефективності, сприятливому профілю безпеки, доступній вартості та кращому комплаєнсу пацієнтів. A. Salam et al. розглянули двокомпонентні КПФД для зниження АТ, включені до переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), відповідно до їх ефекту та безпеки при лікуванні АГ. Пропонуємо до вашої уваги ключові положення даного матеріалу, опублікованого у виданні The Journal of Clinical Hypertension (2020; 00: 1‑11).

Відповідно до основних міжнародних рекомендацій із лікування АГ, КПФД – ефективний та безпечний варіант вибору для таких хворих (Williams et al., 2018; Whelton et al., 2017). Проте донедавна вони не були визнані основним методом терапії АГ, тому досі не є широко застосовуваними.

ВООЗ (2011) розробила перелік основних ліків, що задовольняють пріоритетні потреби населення в отриманні медико-санітарної допомоги, мають прийнятне співвідношення користі/шкоди та є економічно ефективними. Проте наявні дані, що відсутність КПФД для зниження АТ у даному списку ВООЗ перешкоджає контролю АГ (Bhattarai, 2005). Тож 2019 року А. Salam et al. успішно подали клопотання до ВООЗ щодо включення двокомпонентних КПФД, які знижують АТ, до 22-го приб­лизного переліку ліків ВООЗ (Kishore et al., 2018).

Двокомпонентні КПФД, включені до переліку ліків ВООЗ

Класи препаратів для зниження АТ були обрані на основі низки міжнародних настанов з АГ. Серед доступних класів медикаментів рекомендоване застосування тіазидних/тіазидоподібних діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокаторів рецепторів ангіо­тензину ІІ (БРА) та антагоністів кальцію (АК) завдяки підтвердженій ефективності у зниженні частоти ССЗ (Williams et al., 2018; Whelton et al., 2017). 

Своєю чергою з-поміж двокомпонентних засобів переваги мають такі класи: іАПФ або БРА у комбінації з тіазидними/тіазидоподібними діу­ретиками чи АК (DiPette et al., 2019). На основі поширеності застосування, доступності та вартос­ті для включення до переліку ВООЗ були обрані чотири КПФД, які застосовують для зниження АТ.

Лізиноприл/амлодипін

Комбінацію лізиноприлу й амлодипіну було запропоновано для включення до переліку ВООЗ, зокрема, завдяки широкій базі даних щодо доведеної довгострокової клінічної користі іАПФ. Також таке поєднання препаратів обирають лікарі, які віддають перевагу іАПФ на відміну від БРА, як альтернативу телмісартану/амлодипіну.

Загалом вибір компонентів КПФД може залежати від певних аспектів на локальному рівні. Прийнятні альтернативи включають такі, як:

• заміна телмісартану на інший генеричний БРА (1 р/добу), як-то валсартан або лозартан;
• заміна лізиноприлу на інший генеричний іАПФ (1 р/добу), наприклад раміприл;
• заміна амлодипіну на інший АК (1 р/добу), такий як фелодипін.
• заміна гідрохлоротіазиду (ГХТЗ) на інший генеричний тіазидний або тіазидоподібний діуретик (1 р/добу), як-от хлорталідон чи індапамід.

Лізиноприл/ГХТЗ

Комбінацію лізиноприлу/ГХТЗ було обрано, оскільки вона є однією з найчастіше використовуваних і широко доступних у світі КПФД. Перевагою її застосування є баланс ефектів іАПФ та тіазидних/тіазидоподібних діуретиків на рівень калію у сироватці крові, які підвищують і знижують його відповідно (Williams et al., 2018).

Деякі клініцисти віддають перевагу поєднанню лізиноприлу та хлорталідону як діуретика, тому що він є потужнішим, характеризується більшою тривалістю дії та може мати кращі кардіопротекторні ефекти порівняно з ГХТЗ (Roush et al., 2015; Carter et al., 2004). Однак хлорталідон не є широкодоступним у багатьох країнах і дороговартісний, тож замість нього до комбінації був включений ГХТЗ.

Телмісартан/ГХТЗ

БРА / тіазидний діуретик – одна з найдоступніших КПФД. Також це альтернатива іАПФ / тіа­зидному діуретику, оскільки лікування іАПФ час­то супроводжується кашлем. Телмісартан – ​БРА пролонгованої дії, що є тривалішою, ніж у лозартану, і доступний як генерик. Тож йому віддали перевагу при включенні до КПФД у переліку ВООЗ.

Телмісартан/амлодипін

Амлодипін – ​широко застосовуваний і недорогий препарат. Було продемонстровано, що він ефективний для широкого кола етнічних груп та зменшує потребу в лабораторних дослід­жен­нях щодо оцінки рівня електролітів і функції нирок. Периферичний набряк – ​поширений побічний ефект амлодипіну. Одночасне застосування іАПФ або БРА з амлодипіном знижує частоту набряків стопи на 38% та ризик відміни терапії через периферичний набряк на 62% (Makani et al., 2011).

Аналіз результатів досліджень двокомпонентних КПФД

Оцінка ефективності та безпеки

A. Salam et al. (2020) провели систематичний пошук літератури в базах даних MEDLINE, EMBASE та Кокранівському реєстрі контрольованих випробувань з метою виявлення РКД із подвійним засліпленням щодо оцінки комбінованих препаратів для зниження АТ, запропонованих для включення до переліку ВООЗ. Загалом було відіб­рано 21 РКД за участю 13 635 пацієнтів (частка жінок – 43%, середній вік – ​55 років, вихідний середній АТ – ​157/100 мм рт. ст.). Групи порівняння включали плацебо, моно- та комбіновану терапію двома препаратами. За результатами, при сумісному застосуванні двох ліків у найнижчій та найвищій стандартних дозах систолічний АТ (САТ) знижувався на 16,3 та 23,9 мм рт. ст. відповідно vs плацебо. При лікуванні комбінацією двох препаратів не було різниці ані в ефективності щодо зниження АТ, ані в безпеці. Також не спостерігалося значного зростання частоти випадків відміни КПФД через побічні реакції vs плацебо або монотерапією.

Вплив на серцево-судинні події

Автори провели метааналіз РКД із систематичних оглядів, в яких оцінювали вплив комбінацій двох препаратів для зниження АТ порівняно з контролем (плацебо або відсутність лікування) на частоту ішемічної хвороби серця (ІХС), інсульту, серцевої недостатності (СН) або смерті від усіх причин (Ettehad et al., 2016; Salam et al., 2019). Було включено 14 досліджень за участю 39 942 пацієнтів (частка жінок – 49%, середній вік – ​64 роки, вихідний середній АТ – ​153/85 мм рт. ст.).

У короткострокових випробуваннях (4‑12 тижнів), де прихильність до лікування була загалом високою, двокомпонентна комбінація препаратів знижувала САТ у пацієнтів з АГ на ~15 мм рт. ст. (Wald et al., 2009). Дослід­жен­ня, присвячені досягненню зниження АТ, переважно проводили серед осіб з АГ, які раніше не отримували лікування. У цих роботах за середнього зниження САТ на 15,3 мм рт. ст. спостерігалося зменшення кількості випадків ІХС на 26%, інсульту – ​на 32%, СН – ​на 48% та смертності від усіх причин – ​на 16%.

Порівняння з монотерапією як початковим втручанням

Автори проаналізували систематичний огляд 27 РКД із подвійним засліпленням (n=9398) двокомпонентних КПФД для зниження АТ vs монотерапія як ініціальне втручання серед пацієнтів, що не отримували лікування або відмінили попередню терапію протягом ≥4 тижнів. Результати показали очевидну користь КПФД щодо ефективності (зниження АТ на 4,8/2,9 мм рт. ст.) без різниці між методами у частоті відміни препаратів через побічні ефекти (2,7 vs 2,4%). Досягнення контролю АТ зросло на 26% у хворих, які отримували двокомпонентні КПФД (Salam et al., 2019).

Також було розглянуто стратегії початкового лікування АГ шляхом застосування двокомпонентних КПФД vs монотерапія. У дослідженні STITCH при використанні спрощеного лікувального алгоритму на основі іАПФ/діуретика спостерігався кращий контроль АТ, ніж за по­етапної схеми титрування впродовж шести місяців (65 vs 53%) (Feldman et al., 2009). У STRATHE серед осіб із неускладненою АГ при використанні іАПФ/діуретика у низьких фіксованих дозах мав місце ліпший контроль АТ (62%) без серйозних побічних ефектів порівняно з послідовною монотерапією (49%) та покроковим режимом лікування (47%) (Mourad et al., 2004). У випробуванні PATHWAYS‑1 було показано переваги двокомпонентних КПФД для контролю АТ порівняно з монотерапією (75 vs 40%), без зростання частоти клінічно значущих побічних ефектів (MacDonald et al., 2017).

Метааналіз 42 факторіальних випробувань (n=10 968) M. Law et al. (2009) показав, що при сумісному застосуванні двох ліків із 4 класів – ​іАПФ або БРА, β-блокаторів, тіазидних діуретиків та АК – ​спостерігався додатковий ефект щодо зниження АТ (100%), майже у п’ять разів більший, ніж при подвоєнні дози препарату на монотерапії (22%). Автори дійшли висновку, що комбіновані препарати, бажано з використанням низьких доз, слід розглядати як рутинне початкове лікування.

Рекомендації з лікування АГ

Основні настанови з лікування АГ, включно з такими Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (ESH/ESC, 2018), рекомендують застосування двокомпонентних ліків для зниження АТ, бажано КПФД, як початкової терапії для більшості осіб з АГ. Також таке лікування є доцільним для окремих категорій пацієнтів, наприклад із надмірно підвищеним АТ (>20 мм рт. ст. від цільового САТ) (Mancia et al., 2013; Whelton et al., 2017).

У рекомендаціях Американського коледжу кардіології (ACC) і Американської асоціації серця (AHA) 2017 р. зазначено, що КПФД необхідно призначати для спрощення схеми приймання ліків. Окрім того, КПФД в одній таблетці має переваги, оскільки зменшення кількості препаратів, які необхідно приймати щодня, підвищує комплаєнс хворих на АГ та пришвидшує контроль АТ, що підтверджено настановою ESC/ESH (Williams et al., 2018). У рекомендаціях АНА, АСС та інших професійних організацій йдеться про доцільність застосування комбінованої терапії іАПФ чи БРА, АК та тіазидним/тіазидоподібним діуретиком як початкового лікування, коли рівень САТ/ДАТ на 20/10 мм рт. ст. вищий за цільовий (Whelton et al., 2017).

Висновки

КПФД для лікування високого АТ були вклю­чені до 21-го переліку основних ліків та 22-го приб­лизного переліку ВООЗ за 2019 р., оскільки вони покращують клінічні результати, добре переносяться, підвищують комплаєнс пацієнтів та роб­лять терапію доступнішою завдяки зменшенню витрат. Остання перевага є особливо важливою для країн з високим тягарем АГ та обмеженими ресурсами, де потреби найбільші.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (77) 2021 р.