Мистецтво лікування болю: досвід європейських експертів

За матеріалами конференції

Стаття у форматі PDF

Усунення больового синдрому є важливим завданням для лікаря будь-якої спеціальності. Біль не лише впливає на самопочуття та якість життя пацієнта, а й затримує процес одужання. Провідні спеціалісти світу з лікування болю розглянули сучасні тренди ефективного менеджменту больового синдрому, окреслили особливості аналгезії у пацієнтів із супутньою патологією та сформулювали правила безпечного й ефективного призначення нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) як компонента мультимодальної анестезії на другій сесії міжнародної онлайн-зустрічі «Синдром подразненого кишечника та біль: 4-й випуск». Учасники заходу акцентували увагу на перевагах місцевого застосування кетопрофену та системного застосування декскетопрофену у різних клінічних ситуаціях.

Ключові слова: нестероїдні протизапальні препарати, мультимодальна аналгезія, кетопрофен, декскетопрофен.

Доказову базу ефективності місцевого застосування кетопрофену для полегшення больового синдрому представив доктор медичних наук, професор Серж Перро (Франція) у доповіді «Місцеве застосування кетопрофену у клінічній практиці: визначення правильного профілю пацієнта».

Місцеві форми лікарських засобів використовуються зі стародавніх часів і дотепер залишаються актуальними в лікуванні певних патологій. Професор С. Перро навів три принципи місцевого використання лікарських засобів для полегшення болю: реалізація механізму дії препарату безпосередньо в місці нанесення (НПЗП, анестетики); запобігання проходженню препарату через печінку; специфічний вплив препарату на дрібні нервові закінчення (капсаїцин).

Актуальність місцевого призначення НПЗП полягає у тому, що цей метод лікування дозволяє (Barkin R. L. et al., 2015):

• покращити комплаєнс (препарат застосовується безпосередньо в ділянці запалення);
• уникнути проходження лікарського засобу через печінку;
• знизити системні побічні ефекти;
• уникнути побічних ефектів із боку шлунково-­кишкового тракту (ШКТ), які мають місце при пероральному ­введенні;
• уникнути взаємодії ліків.

Кетопрофен – ​НПЗП, що володіє знеболювальними, жаро­знижувальними і протизапальними властивостями, широко використовується у клінічній практиці при болю та запаленні в м’язах і суглобах. Топічний кетопрофен є одним із найбільш часто призначуваних НПЗП для місцевого застосування, а саме у формі 2,5% гелю (Coaccioli S., 2011).

Дослідження ефективності місцевого застосування НЗПЗ, зокрема кетопрофену, розпочалося ще в минулому столітті. За результатами першого систематичного огляду та метааналізу було виявлено, що пацієнти відчували полегшення гострого болю (травми м’яких тканин, розтягнення зв’язок) при використанні топічного кетопрофену та плацебо на 74 та 36% відповідно, а місцеві та системні побічні ефекти спостерігалися рідко й не відрізнялися у групах (Moore R. A. et al., 1998). При дослідженні пацієнтів з остеоартрозом суглобів кистей S. Augy та співавт. (1993) виявили позитивний вплив не лише на полегшення больового синдрому, а й на функцію суглобів (покращення на 57%) після застосування 2,5% гелю кетопрофену порівняно з плацебо (20%) (p<0,01). Пізніше Кокранівський огляд (Massey T. et al., 2010) семи рандомізованих клінічних досліджень підтвердив попередні дані, а саме те, що місцеве лікування кетопрофеном виявилось ефективнішим у 73% пацієнтів (251/346, діапазон від 57 до 89%) порівняно з плацебо – ​47% (157/337, від 17 до 73%). Місцеві шкірні реакції, як правило, були легкими та тимчасовими, а системні побічні ефекти майже не спостерігалися й не відрізнялися від плацебо. Подібні результати отримали й дослідники Кокранівського огляду 2015 року, які дійшли висновку, що 2,5% гель кетопрофену місцево двічі на день продемонстрував клінічні переваги у пацієнтів із широким спектром захворювань опорно-­рухового апарату (Derry S. et al., 2015).

Доповідач зазначив, що безпосередньою перевагою кето­профену над іншими НПЗП при місцевому застосуванні є його висока проникність усередину тканин і здатність зберігатися там у достатній концентрації для забезпечення високої протизапальної активності (Montastier P. et al., 1994). Крім того, було виявлено, що місцеве застосування гелю кетопрофену на шкіру над суглобом забезпечує у 100 разів вищу порівняно з концентрацією у плазмі крові його концентрацію у синовіальній рідині й капсульній тканині, яка була максимальною через 6 год після нанесення гелю й залишалася незмінною до 12 год (Balerini et al., 1986).

Результати дослідження L. Sekiya та спів­авт. (2010) продемонстрували, що через 14 год не спостерігалося значної різниці в концентрації кетопрофену у тканинах між групами місцевого та системного застосування, хоча концентрація у плазмі крові була приблизно у 17 разів вищою у другій групі. Тобто місцеве застосування кетопрофену демонструє швидку й стійку його доставку до прилеглих тканин без значного збільшення концентрації лікарського засобу у плазмі крові, що дозволяє уникнути системних побічних ефектів.

Яким саме пацієнтам показано призначення гелю кетопрофену місцево? На думку професора С. Перро, це пацієнти, які:

• мають гострий посттравматичний біль;
• мають больовий синдром та порушення функції суглобів при остеоартриті;
• мають тендиніт;
• є особами літнього віку;
• приймають системні НПЗП (для підсилення ефективності).

Рекомендації щодо призначення місцевих форм НПЗП містяться в багатьох міжнародних гайдлайнах, проте найбільш широко висвітлені у настановах експертної групи Азіатсько-­Тихоокеанського регіону, основні положення яких є наступними (Rafanan B. et al., 2018):

• висока ефективність місцевих форм НПЗП дозволяє використовувати їх як препарати першої лінії для усунення легкого й помірного больового синдрому при захворюваннях опорно-рухового апарату;
• місцеві НПЗП мають зіставну ефективність із пероральними формами у полегшенні як гострого, так і хронічного скелетно-м’язового болю легкої та помірної інтенсивності;
• застосування ультразвукової терапії посилює проникнення та всмоктування місцевих гелів НПЗП, підвищуючи таким чином ефективність препарату;
• НПЗП у формі гелів мають кращу всмоктуваність порівняно з іншими місцевими формами;
• гель кетопрофену має властивість більш глибоко проникати й досягати більш високої локальної концентрації у тканинах;
• місцеві форми НПЗП загалом безпечніші, ніж системні форми, оскільки викликають менше побічних ефектів.

Отже, згідно з міжнародними рекомендаціями, гель кетопрофену показаний для полегшення скелетно-м’язового болю та запалення різноманітної етіології, оскільки більш глибоко проникає всередину тканин порівняно з іншими НПЗП, є безпечним, адже не має системних побічних ефектів, що дозволяє використовувати його навіть у пацієнтів ­похилого віку та хворих із супутньою патологією.

Основи сучасного менеджменту пацієнтів із гострим болем висвітлив у доповіді «Декскетопрофен – ​універсальний препарат для ефективного контролю гострого болю» доктор медичних наук, професор Магді Ханна (Велика Британія).

На думку спікера, за останні десятиліття різні сфери медичної та фармацевтичної науки досягли надзвичайного прогресу. Особливо звертає на себе увагу невпинний розвиток менеджменту больового синдрому загалом і гострого болю зокрема. Гострий больовий синдром є різноманітним за етіо­логією і включає:

• гострий післяопераційний біль;
• гострий скелетно-м’язовий біль:

– загострення остеоартриту та ревматоїдного артриту;
– тендиніт та фіброміалгія;
– переломи кісток, забої м’яких тканин, розтягнення;
– міалгія/артралгія;

• гострий біль у попереку;
• гострий раковий біль;
• гострий вісцеральний біль:

– дисменорея;
– біль при пологах;
– ішемічний біль;
– специфічні органні больові синдроми (наприклад, панкреатит);
– ниркова/печінкова колька.

M. Choi та співавт. (2021) виокремили ключові проблеми сучасного менеджменту гострого больового синдрому:

• гострий біль лікується недостатньо ефективно;
• кодеїн та парацетамол усе ще є найбільш застосовуваними препаратами;
• обмежене впровадження наукових даних у щоденну клінічну практику;
• недооцінювання клініцистами тяжкості больового синд­рому пацієнтів;
• відсутність нових знеболювальних препаратів, неефективне використання існуючих молекул.

Як зазначив професор М. Ханна, роль ефективного конт­ролю больового синдрому надзвичайна, оскільки достатнє знеболення сприяє швидшому одужанню, більш ефективній реабілітації, менш тривалому перебуванню у стаціонарі та поверненню пацієнта до повноцінного життя, що зменшує навантаження на систему охорони здоров’я й фінансові витрати.

Для досягнення більш успішного контролю гострого болю необхідно:

• покращити розуміння механізмів та моделей гострого больового синдрому;
• усунути фактори ризику (індивідуальний підхід);
• дотримуватися мультимодального підходу (використовувати ефективні препарати та найкращі їх комбінації).

Для призначення ефективного лікування надзвичайно важливо ідентифікувати провідні механізми розвитку больового синдрому: чи це сенсибілізація нервової системи, чи ноцицепція, чи запалення, чи нейропатичні механізми болю, чи їх комбінація? Що ж мається на увазі під поняттям «ідеальний анальгетик»? Це ефективний знеболювальний засіб, що має швидкий початок дії та ефективно й таргетно впливає на декілька механізмів гострого болю.

Декскетопрофен – ​високоефективний інгібітор циклооксигенази (ЦОГ) 1 та 2, який є у чотири рази сильнішим за кетопрофен. Механізм периферичної знеболювальної дії декскетопрофену полягає у блокуванні запалення та травмуючих подразників і тим самим перешкоджанні сенситизації периферичних ноцицепторів (Carabaza A. et al., 1997). Центральний механізм аналгезії забезпечує зменшення феномену центральної сенситизації та блокування передачі больових імпульсів у вищі нервові центри (Mazario J. et al., 1999). Мультимодальні механізми дії декскетопрофену були продемонстровані у дослідженні V. Noriega та співавт. (2020), яке виявило, що аналгезія досягається за рахунок не лише пригнічення ЦОГ, а й опосередкованого впливу на серотонінові рецептори.

Ефективність декскетопрофену при різних патологіях, що супроводжуються гострим больовим синдромом, доведена численними дослідженнями. Так, було продемонстровано, що призначення 25 мг декскетопрофену мало більшу знеболювальну ефективність та протизапальну дію порівняно із 600 мг ібупрофену протягом першої години після хірургічного втручання на ротовій порожнині (p<0,05) (Jimеnez-Martіnez E. et al., 2004). Результатами іншого дослідження доведено, що декскетопрофен у дозі 25 мг має зіставну ефективність із 50 мг трамадолу у зменшенні гострого болю в попереку та відновленні функціональної активності у цій ділянці (p<0,05), проте має краще співвідношення ­«ризик – ​користь» через добру переносимість (Metscher B. et al., 2001).

Останніми роками набуває актуальності використання мультимодальної аналгезії, переваги якої є наступними (Varrassi G. et al., 2020):

• знеболювальні препарати використовуються меншими дозами;
• покращується антиноцицепція за рахунок синергетичного/адитивного ефекту;
• зменшується сила побічних ефектів кожного препарату.

Ефективність мультимодальної аналгезії була продемонстрована дослідженнями при різних патологіях та механізмах болю. R. A. Moore та співавт. (2015) при вивченні ефективності різних препаратів при зубному болю виявили, що саме поєднання декскетопрофену із трамадолом мало найбільшу аналгезивну дію (72%). Пізніше автори дослідили ефективність цих препаратів у зменшенні оцінки за візуально-­аналоговою шкалою (ВАШ) після гістеректомії й дійшли висновку, що комбінація декскетопрофену 25 мг та трамадолу 75 мг виявилася більш ефективною, ніж декскетопрофен 25 мг або трамадол 100 мг при окремому застосуванні (Moore R. A. et al., 2016). Обнадійливі результати отримали й автори рандомізованого дослідження, де вивчалася ефективність мультимодальної аналгезії після тотального ендопротезування кульшового суглоба (McQuay H.J. et al., 2016).

Отже, декскетопрофен є універсальним препаратом для ефективного контролю гострого болю, оскільки довів свою ефективність у численних дослідженнях при різних патологіях, особливо як компонент мультимодальної аналгезії.

Тему переваг мультимодальної аналгезії продовжив професор Антоніо Монтеро (Іспанія) у доповіді «Пероральний та ін’єкційний декскетопрофен у клінічній практиці: розбір клінічних випадків». На основі власного досвіду та даних клінічних досліджень він висвітлив переваги використання декскетопрофену як компонента мультимодальної аналгезії у коморбідних пацієнтів.

Насамперед спікер акцентував увагу на тому, що однією зі складових успішного лікування гострого больового синдрому є визначення у пацієнта підвищеного ризику страждання від сильного післяопераційного болю. Серед факторів підвищеного ризику виділяють (Fletcher D. et al., 2015):

• ризики, пов’язані із хірургічним втручанням (тип операції, тип та техніка розрізу, тип анестезії);
• ризики, пов’язані з пацієнтом (вік і стать, супутні захворювання, соціальні фактори, попередній досвід перенесення больового синдрому).

При призначенні тих чи інших знеболювальних засобів слід звертати ретельну увагу на наявні у пацієнта супутні захворювання та патологічні стани (медикаментозна алергія, помірне або тяжке порушення функції нирок та печінки, дегідратація, хронічне вживання опіоїдів, прийом антикоагулянтів, виразкова хвороба, тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія). Важливо знайти ідеальний баланс між коморбідністю та аналгезивною терапією (Aminoshariae A. et al., 2016).

Іншою складовою ефективного купірування гострого болю є використання протоколів мультимодальної анестезії.

Для обґрунтування цих тверджень професор А. Монтеро продовжив доповідь розбором клінічних випадків.­

Клінічний випадок № 1

Жінка, 62 років, після тотального ендопротезування кульшового суглоба. В анамнезі пацієнтки: гіпертонічна хвороба, із приводу якої вона приймає блокатори кальцієвих каналів; біполярний афективний розлад, із приводу якого приймає антидепресанти та препарати літію.

У післяопераційному періоді для знеболення пацієнтці було проведено ілео-фасціальну блокаду, а також вона отримувала пацієнт-контрольовану (рatient-controlled analgesia, PCA) опіоїдну терапію морфіном. Незважаючи на це оцінка болю за ВАШ становила 9‑10 балів. Додатково було введено болюсно ропівакаїн через катетер ілео-­фасціального блока, зменшено інтервальне дозування PCA та введено внутрішньовенно Дексалгін у дозі 50 мг. Оцінка болю знизилася до 5 балів, і пацієнтці стало набагато краще. Але протягом наступних 30 хв у неї поступово потьмарилася свідомість, стався короткий судомний напад. Після внутрішньовенного введення фенітоїну пацієнтку було переведено у відділення інтенсивної терапії.

Що ж стало причиною погіршення стану хворої? Після дообстеження було виявлено, що концентрація літію у сироватці крові втричі перевищувала нормальний терапевтичний рівень (2,6 мкмоль/л). Пацієнтці розпочали введення осмотичного діуретика та бікарбонату, після чого її психічний стан повернувся до вихідного рівня, а рівень літію нормалізувався через 36 год після останньої дози 50 мг Дексалгіну.

Тобто, перш ніж розпочати знеболювальну терапію, важливо з’ясувати, які препарати приймає пацієнт, та передбачити можливу їх взаємодію з анальгетиками. У цьому клінічному випадку показана лікарська взаємодія між НПЗП та препаратом літію, якої слід уникати. Крім того, важливо уникати комбінації НПЗП з аміноглікозидами, оральними антикоагулянтами, похідними сульфонілсечовини, β-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, калійзберігаючими діуретиками, антикоагулянтами, метотрексатом, циклоспорином, дигоксином.

Клінічний випадок № 2

Жінка, 59 років, була госпіталізована у відділення невідкладної допомоги з гострим холециститом, із приводу якого їй планувалося проведення відкритої холецист­ектомії. В анамнезі пацієнтки сильні блювання та запаморочення після застосування пластиру із трамадолом і фентанілом, призначеного для полегшення хронічного болю в попереку. У зв’язку із цим пацієнтці вирішено застосовувати безопіоїдну анестезію (оpioid-free anaesthesia), яка включала:

• перед операцією: габапентин 300 мг;
• під час операції: периферична блокада з 0,2% ропівакаїном 250 мг; в/в Дексалгін 50 мг; в/в парацетамол 1000 мг; в/в кетамін 0,025 мг/кг;
• після операції: ТАР-блок; в/в Дексалгін 50 мг / 8 год (перші 24‑48 год); в/в парацетамол 1000 мг / 8 год (перші 24‑48 год); в/в дексаметазон 4 мг; пер­орально Дексалгін 25 мг / 8 год (наступні 3‑5 днів); пер­орально парацетамол 1000 мг / 8 год (наступні 3‑5 днів).

Таким чином, завдяки поєднанню місцево-регіонарної аналгезії, НПЗП та коанальгетиків можна уникнути використання опіоїдів для післяопераційного знеболення.

Клінічний випадок № 3

Чоловік, 79 років, планово госпіталізований для проведення ендопротезування колінного суглоба. В анамнезі має: гіпертонічну хворобу, із приводу якої приймає амлодипін 2,5 мг; дисліпідемію; хронічну ішемічну хворобу серця (стентування 1 рік тому), із приводу якої приймає подвійну антитромбоцитарну терапію (ацетилсаліцилова кислота (АСК) 100 мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу); надлишкову масу тіла; хронічне захворювання нирок стадії 3а.

Чи слід продовжувати антитромбоцитарну терапію у пері­операційному періоді? Згідно з рекомендаціями, якщо пацієнт отримує терапію АСК, потрібно продовжувати лікування низькими дозами (100 мг/добу), оскільки показано, що АСК знижує ішемічний ризик без істотного збільшення ризику кровотечі. Лише при втручаннях із дуже високим ризиком кровотечі (наприклад, нейрохірургічні операції) пропонується розглянути можливість припинення АСК на 3 дні. Якщо пацієнт отримує більш високі дози АСК (наприклад, 300 мг/добу), відкладати оперативне лікування недоцільно, необхідно зменшити дозування АСК до 100 мг/добу за 7 днів до втручання. Якщо пацієнт приймає інгібітори P2Y12-рецепторів, рекомендовано припинити прийом препарату за 3‑7 днів до операції (­тикагрелор – ​за 3‑5 днів; клопідогрель – ​за 5 днів; прасугрель – ​за 7 днів) і замінити його 100 мг АСК. Лікування інгібіторами P2Y12-рецепторів можна відновити протягом перших 24 год після операції (Nicholson M. et al., 2020).

У день операції об’єктивно у пацієнта визначалося: пульс – ​99 уд./хв, артеріальний тиск – ​180/95 мм рт. ст., кліренс креатиніну – ​59 мл/хв (при нормі 97‑137 мл/хв). Чи варто в такому випадку призначати НПЗП?

Усі НПЗП несуть певний ризик декомпенсації серцево-судинних захворювань. Фактори ризику включають: артеріальну гіпертензію, гіперхолестеринемію, хронічну ішемічну хворобу серця, цукровий діабет, тютюнопаління. За даними Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA), ризик гострого коронарного синдрому або гострого порушення мозкового кровообігу може виникнути вже на першому тижні застосування НПЗП. Проте у разі застосування декскетопрофену цей ризик збільшується незначно або помірно (на 13%) (Schink T. et al., 2018).

З урахуванням даних анамнезу пацієнта анестезіологічне забезпечення у періопераційному періоді включало:

• перед операцією: відміна клопідогрелю за 5 днів до операції, АСК 100 мг/добу; за 2 год до операції: 
• амлодипін 2,5 мг, прегабалін 300 мг, мідазолам 5 мг;
• під час операції: спінальна анестезія (бупівакаїн 10 мг + фентаніл 0,2 мг); в/в Дексалгін 50 мг; в/в парацетамол 1000 мг; в/в дексаметазон 4 мг; суглобова інфільт­рація;
• після операції: блокада стегнового нерва; в/в ­Дексалгін (максимум 50 мг/добу), потім 12,5 мг перорально кожні 12 год; перорально парацетамол 1000 мг; перорально трамадол 50 мг;
• вдома: протягом 48 год перорально Дексалгін 12,5 мг та трамадол 50 мг / 12 год, наступні 72 год пер­орально парацетамол 1000 мг / 8‑12 год.

Тобто у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком слід призначати НПЗП із обережністю й використовувати їх у знижених дозах. Крім того, таким пацієнтам показана мультимодальна аналгезія за допомогою локально-регіонарних методик у поєднанні з опіоїдами та низькими дозами НПЗП.

Клінічний випадок № 4

Жінка, 39 років, знаходиться на 38-му тижні вагітності двійнею. Пацієнтка госпіталізована для розродження методом планового кесаревого розтину. З анамнезу відомо, що вагітна приймає антикоагулянти (дабігатран) у зв’язку з мітральним стенозом.

Чи потрібно припиняти антикоагулянтну терапію перед операцією? У цьому випадку пацієнтка має високий ризик тромбоемболії, тому необхідно відмінити пероральну антикоагулянтну терапію за 48 год до втручання й замінити її на підшкірне введення низькомолекулярного гепарину (НМГ). Прийом дабігатрану можна відновити через 24 год після операції.

Як проводити післяопераційне знеболення у такої пацієнтки? Звісно, встановлення перидурального катетера дозволяє значно зменшити інтенсивність больового синдрому за допомогою інфузії місцевого анестетика. Однак пацієнтка отримує НМГ, що збільшує ризик кровотечі в епідуральному просторі. Вона хоче якомога швидше почати грудне вигодовування і нормально пересуватись, тому важливо уникати блокування нервової функції. Отже, оптимально було використовувати мультимодальне знеболення, яке включало такі заходи: хірургічна інфільтрація рани, TAP-блок, в/в PCA морфіном (необов’язково) протягом 12‑24 год; перші 24 год – ​в/в Дексалгін 50 мг / 8 год, в/в трамадол 50 мг / 8‑12 год; наступні 24‑48 год – ​перорально ­Дексалгін  25 мг / 8‑12 год; трамадол 75 мг / 8‑12 год.

Чому саме Дексалгін? Одночасне викорис­тання НПЗП та НМГ підвищує у пацієнтів ризик кровотечі зі ШКТ, проте декскетопрофен має один із найнижчих ризиків (4,98 випадку) порівняно з дикло­фенаком (7,0) та кеторолаком (25,78) (Liorente M. J. et al., 2002).

Отже, у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком, які отримують антикоагулянтну терапію, рекомендована східчаста терапія із застосуванням НМГ. Пацієнтам, які отримують НМГ, краще уникати спинномозкових блокад. У схемах мультимодальної анестезії варто обирати НПЗП зі зниженим ризиком розвитку кровотечі зі ШКТ, наприклад декскетопрофен (Дексалгін).

На завершення доповідач наголосив, що слід дотримуватися протоколів лікування, враховувати протипоказання, зважати на фармакологічні взаємодії, контролювати ефективність та запобігати можливим побічним ефектам. При цьому НПЗП, особливо декскетопрофен, продемонстрували добру переносимість та високу ефективність у різних клінічних випадках протягом короткого періоду (3‑5 днів) у терапії гострого болю.

Таким чином, на думку світових експертів із лікування болю, сучасний менеджмент больового синдрому передбачає ­використання протоколів мультимодальної аналгезії, що дозволяє більш дієво купірувати больовий синдром і мінімізувати побічні ефекти. Місцевий кетопрофен та системний ­декскетопрофен у якості компонентів мультимодальної аналгезії продемонстрували свою ефективність і безпечність у численних дослідженнях та клінічній практиці.

Підготувала Марія Грицуля

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 4 (47), 2021 р.