Застосування дапагліфлозину та діуретиків у хворих на серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду

Стаття у форматі PDF

Як відомо, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2) чинять діуретичний ефект у здорових осіб та пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу. Така властивість може бути корисною у хворих на серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ). Пацієнти із СНзнФВ зазвичай отримують лікування діуретиками, найчастіше петльовими. Однак даних щодо ефектів додавання інгібітора НЗКТГ2 в осіб на традиційній діуретичній терапії наразі бракує. A.M. Jackson et al. проаналізували ефективність та переносимість дапагліфлозину на тлі лікування діуретиками порівняно із плацебо. Було виявлено, що препарат знижував ризик погіршення перебігу СН та серцево-судинної (СС) смерті, а також покращував клінічний статус порівняно із плацебо у пацієнтів із СНзнФВ незалежно від фонового використання діуретика та його дози. Пропонуємо до вашої уваги огляд результатів дослід­жен­ня, опублікованих у виданні Circulation (2020; 142: 1040‑1054).

Інгібітори НЗКТГ2, додатково до глюкози, реабсорбують також натрій у проксимальних ниркових канальцях. Це приводить до натрійурезу, збільшення екскреції глюкози з сечею та супутньої втрати води, що зумовлює діуретичний ефект препаратів (Sattar et al., 2016). Цілком імовірно, що у разі супутньої терапії інгібітори НЗКТГ2 здатні підсилювати дію традиційних діуретиків. Також інгібітори НЗКТГ2 можуть чинити додатковий помірний діуретичний ефект на тлі лікування петльовим діу­ретиком та його комбінацією з антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів (АМР).

Проте, як відомо, деякі хворі на СНзнФВ мають ниркову недостатність. Якщо після додавання інгібітора НЗКТГ2 до традиційної терапії спостерігається значне посилення діурезу, це може призвести до погіршення функції нирок через дегідратацію та зниження ниркової перфузії, особливо за блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Але слід також враховувати, що глікозурична дія інгібіторів НЗКТГ2 зменшується у міру зниження функції нирок, що може призвести до зниження діуретичної дії цих засобів та, відповідно, зробити їх менш ефективними у пацієнтів із СНзнФВ та хронічною хворобою нирок (Sattar et al., 2016).

Тож розуміння взаємодії між ефектами інгібіторів НЗКТГ2 та діуретичною терапією має важливе значення для застосування інгібіторів НЗКТГ2 при СНзнФВ. У цьому контексті A.M. Jackson et al. (2020) провели дослід­жен­ня з оцінки ефективності та безпеки інгібітора НЗКТГ2 дапагліфлозину порівняно із плацебо відповідно до стандартної діуретичної терапії (субаналіз дослідження DAPA-HF). Також автори вивчали зміну потреби в лікуванні діуретиками та можливих маркерів волемічного статусу із плином часу.

Матеріали й методи

Критерії включення/виключення та клінічні процедури

Критеріями включення у DAPA-HF були:

• симптоми СН II‑IV функціонального класу (ФК) за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA);
• фракція викиду ≤40%;
• підвищений рівень N-кінцевого натрій­уретичного пептиду типу В (NT-proBNP).

Для пацієнтів, які були госпіталізовані протягом попередніх 12 місяців, поріг NT-proBNP становив ≥400 пг/мл, для будь-яких осіб із фібриляцією або тріпотінням передсердь – ​більш ніж 900 пг/мл та для тих, хто не відповідав жодному з цих критеріїв, – ​більш як 600 пг/мл. Дослідники мали забезпечити оптимальне лікування хворих на СНзнФВ за допомогою фармакологічної та апаратної терапії відповідно до локальних рекомендацій. Всі пацієнти дали письмову інформовану згоду на участь.

Основні критерії виключення передбачали нещодавнє лікування інгібітором НЗКТГ2, наявність симптоматичної гіпотензії, систолічного артеріального тиску (САТ) <95 мм рт. ст. або ЦД 1-го типу.

Загалом у дослід­жен­ня було включено 4744 па­цієнтів. Після 14-денного скринінгу учасників рандомізували у співвідношенні 1:1 для отримання дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу або пла­цебо. Рандомізація була стратифікована відповідно до статусу ЦД (наявність ЦД в анамнезі або рівень глікованого гемоглобіну ≥6,5% на момент скринінгу). Хворих оцінювали після рандомізації через 14 днів, 2 та 4 місяці, а потім кожні 4 місяці.

Учасники були розподілені на групи, що отримували (84,5%) або не отримували (15,5%) діуретик на вихідному рівні. Категорії пацієнтів на терапії діуретиком були сформовані відповідно до фуросемід-еквівалентної дози (40, >40 чи < 40 мг). Учасники дослідження, що отримували непетльовий діуретик, були включені до групи із <40 мг фуросемід-еквівалентної дози. Метою діуретичної терапії було досягнення оптимального волемічного статусу в кожного пацієнта на індивідуальному рівні.

Клінічні наслідки

Первинним клінічним результатом був епізод погіршення перебігу СН або СС-смерть, залежно від того, що сталося раніше. Погіршенням перебігу СН вважали незаплановану госпіталізацію / терміновий візит (із проведенням внутрішньовенної терапії) з приводу СН. Вторинні клінічні наслідки включали зміну загальної оцінки симптомів за канзаським опитувальником із кардіоміопатії (KCCQ) від вихідного рівня на 8-й місяць, зниження функції нирок та смерть із будь-якої причини.

Результати безпеки передбачали всі несприятливі явища, зокрема пов’язані з припиненням застосування досліджуваного препарату, а також інші важливі події, такі як зменшення об’єму міжклітинної  рідини та ниркові ускладнення. Також були розглянуті зміни лабораторних і клінічних даних від вихідного рівня до 8-го місяця.

Статистичний аналіз

Відмінності між групами лікування через вісім місяців після рандомізації були представлені як різниця зважених середніх та 95% довірчі інтервали. Аналіз часу до настання несприятливої події виконували з використанням регресії Кокса. Значення р<0,05 вважалися статистично значущими.

Результати

Зміни дозування діуретиків після рандомізації

Середня еквівалентна фуросеміду доза у па­цієнтів, які приймали будь-які діуретики, становила 57 мг, петльовий – ​59,9 мг без жодної статистично значущої різниці між групами лікування. У біль­шості хворих груп дапагліфлозину чи плацебо дозування петльових діуретиків лишалося без змін через 2 тижні, 2, 6, 12 та 18 місяців. Протягом всього періоду спостереження підвищення середньої дози петльових діуретиків було зіставним в обох групах лікування незалежно від вихідної дози.

Серед тих, у кого зміна дози діуретика відбувалася, у більшої кількості пацієнтів на тлі застосування дапагліфлозину спостерігалося зменшення дози діуретиків порівняно із плацебо: через 6 місяців – ​у 10,4 та 7,3%, 12 місяців – ​у 12,4 і 8,7% відповідно. І навпаки, у меншої кількості хворих, які приймали дапагліфлозин, мало місце збільшення дози діуретиків, ніж у групі плацебо: через 6 місяців – ​у 5,8 та 9,9%, 12 місяців – ​у 10,2 і 14,2% відповідно.

Клінічні наслідки відповідно до лікування діуретиками

Сукупна частота первинної комбінованої кінцевої точки – госпіталізації / термінового візиту із приводу СН, СС-смерті та з будь-якої причини – була нижчою у пацієнтів, які не приймали діу­ретиків на вихідному рівні, та вищою серед таких на еквівалентній фуросеміду дозі >40 мг. Тут слід зазначити, що хворі на інтенсивній діуретичній терапії мали гірші вихідні показники: тяжчий перебіг хвороби, вищий ФК СН за NYHA та гіршу функцію нирок. Також у цій когорті пацієнтів спостерігалися вищі рівні NT-proBNP, індекс маси тіла та нижча фракція викиду лівого шлуночка, а в анам­незі – частіші госпіталізації з приводу СН, фібриляція перед­сердь та цукровий діабет.

Окрім того, спостерігалося послідовне зниження ризику первинної комбінованої кінцевої точки на тлі терапії дапагліфлозином порівняно із плацебо в усіх хворих, незалежно від того, лікувалися вони чи ні діуретиками, а також застосовуваної дози (таблиця). Єдиним винятком були пацієнти, які використовували комбінацію петльового та іншого діуретика на вихідному рівні, але кількість несприятливих подій у цій групі була невеликою.

Аналіз ефекту лікування залежно від зміни дози діуретиків від початкового етапу до 6-го місяця (зменшення, збільшення або без змін) показав, що частота первинної комбінованої кінцевої точки була нижчою при застосуванні дапагліфлозину, ніж плацебо у кожній групі, сформованій відповідно до зміни дози діуретика. Поліпшення загальної оцінки симптомів за KCCQ було послідовним на тлі дапагліфлозину незалежно від того, чи прий­мали хворі діуретики, або ж їх дозування.

Підвищення гематокриту / рівня креатиніну та зниження САТ і ваги при застосуванні дапагліфлозину від вихідного рівня до 8-го місяця було подібним у пацієнтів, які отримували чи не отримували діуретики на початку спостереження. Збільшення гематокриту на тлі терапії дапагліфлозином було стійким незалежно від дози петльового діуретика, а також зниження або підвищення дози звичайного діуретика через 6 та 12 місяців.

Аналіз безпеки

Частота несприятливих явищ була нижчою у пацієнтів, які не приймали діуретики на вихідному рівні, порівняно з тими, хто їх отримував. Серед дос­ліджуваних групи плацебо, що застососували діу­ретик на вихідному рівні, частота побічних ефектів була найвищою у тих, хто отримував еквівалентну дозу фуросеміду >40 мг. 

У пацієнтів, які не отримували діуретик на вихідному рівні, гіповолемія та несприятливі явища з боку нирок зустрічалися значно рідше при лікуванні дапагліфлозином порівняно із плацебо. У пацієнтів, які приймали діуретики, зменшення міжклітинної рідини було дещо частішим при застосуванні дапагліфлозину, ніж плацебо у групах із вищими дозами діуретиків. Різниці щодо інших небажаних явищ між групами не спостерігалося.

Обговорення

Ключовий висновок цього аналізу полягає в тому, що переваги дапагліфлозину, що були отримані у DAPA-HF, не залежали від використання фонової терапії діуретиками або їх дози. Користь дапагліфлозину була незмінною у всіх групах пацієнтів, які отримували діуретики на вихідному рівні, незважаючи на відмінності у характеристиках.

Профіль переносимості та безпеки дапагліфлозину порівняно із плацебо був зіставним, при цьому супутнє лікування діуретиком або дозування не впливали на дані параметри. Незважаючи на те, що когорта пацієнтів, які не отримували діуретиків, була кількісно невеликою, лікування дапагліфлозином мало переваги порівняно із плацебо.

У пацієнтів, які не застосовували діуретиків на вихідному рівні, частота побічних ефектів, пов’язаних зі зменшенням об’єму міжклітинної рідини, була нижчою у хворих на дапагліфлозині, ніж тих, хто отримував плацебо. Несприятливих реакцій із боку нирок було в цілому менше в учасників на терапії дапагліфлозином, ніж у групі плацебо.

Висновки

Таким чином, результати дослід­жен­ня даного суб­аналізу DAPA-HF дозволили дійти таких висновків:

1. Було показано стійкі ефективність, переносимість та безпеку дапагліфлозину в усіх досліджених підгрупах пацієнтів. Переваги дапагліфлозину не залежали від того, чи отримували хворі діуретичну терапію, чи ні, а також дозування препаратів.
2. Лікування дапагліфлозином не призводило до зміни середньої дози діуретиків у більшої частки хворих протягом усього дослід­жен­ня. При цьому у більшості пацієнтів на тлі застосування дапа­гліфлозину порівняно із плацебо спостерігалося зменшення дози діуретиків, і навпаки, у меншої кількості хворих на дапагліфлозині мало місце збільшення їх дози.
3. Підвищення гематокриту на тлі терапії дапа­гліфлозином спостерігалося незалежно від вихідної дози діуретиків незважаючи на її зменшення під час подальшого спостереження. Збільшення гематокриту також зберігалося у пацієнтів, які зменшували дозу діуретиків протягом спостереження.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (78) 2021 р.