Сучасні можливості фармакотерапії хвороби Гоше

23.12.2021

Стаття у форматі PDF

Хвороба Гоше (ХГ) – ​рідкісна спадкова лізосомна хвороба накопичення (LSD), на яку страждають приблизно 20 тис осіб в усьому світі. На жаль, настороженість лікарів щодо цієї нозології є вкрай низькою, тому з моменту появи перших симптомів до встановлення діагнозу минає в середньому від 4 до 10 років. За цей період пацієнти ходять від одного спеціаліста до іншого (як правило, до 8 різних фахівців) у пошуках відповідей на свої питання.

Ключові слова: орфанні хвороби, спленомегалія, гепатомегалія, анемія, тромбоцитопенія, остеопенія, остеонекроз, хвороба Гоше, замісна ферментна терапія, таліглюцераза альфа.

Патологію вперше було описано в 1882 р. французьким лікарем Філіпом Гоше. Захворювання зумовлене мутацією гена GBA1, розташованого на хромосомі 1 (1q21), що спричинює зниження активності лізосомального ферменту кислої β-глюкозидази (глюкоцереброзидази) (GСase) або глюкозилцерамідази E.C.3.2.1.45). За нормальних умов GCase забезпечує розщеплення ліпідних субстратів, таких як глюкоцереброзид (глюкозилцерамід, GLC) до глюкози і сфінгозину. Недостатня кількість GCase призводить до нездатності організму розщеплювати GLC і його накопичення в клітинах. Через надмірну кількість GLC у лізосомах клітин страждає здебільшого система моноцитів-макрофагів із подальшим накопиченням специфічних клітин Гоше. Під час гістологічного дослідження після фарбування клітини Гоше визначаються як клітини розміром 20-100 мкм у діаметрі з позаядерними ядерцями і цитоплазмою з лінійною посмугованістю. Такі клітини виявляють у багатьох органах, переважно в кістках, кістковому мозку (КМ), селезінці й печінці. Є понад 50 уже відомих LSD, таких як хвороби Фабрі, Помпе, ­Неманья-Піка та ін. Однак найпоширеніше захворювання серед них – ​це ХГ. 


Клітини Гоше ініціюють процес синтезу прозапальних цитокінів, що може стати причиною гепатоспленомегалії, руйнування кісткових структур, прогресування анемії, розвитку тромбоцитопенії та лейкопенії.


ХГ не має гендерних відмінностей, її з однаковою частотою спостерігають як у чоловіків, так і в жінок. Розрізнюють 3 типи цієї патології (тип І, тип ІІ, тип ІІІ), класифікація яких заснована на ступені тяжкості ураження нервової системи, віці дебюту хвороби і темпах прогресування захворювання.

  • ХГ І типу – ​найпоширеніша форма ХГ: від 1:20 000 до 1:200 000 у популяціях США, Європи та Ізраїлю. ­Однак, за статистичними даними, приблизно 1 із 450 євреїв ашкеназі (тобто східноєвропейського, центрального і північноєвропейського походження) страждає на ХГ І типу і кожен 10-й із них є носієм мутації, яка зумовлює це захворювання. Описана форма ХГ становить майже 95% усіх випадків і не уражує центральну нервову систему (ненейропатичний варіант). Клінічними проявами ХГ І типу є спленомегалія, гепатомегалія, анемія, тромбоцитопенія, остеопенія та остеонекроз. У пацієнтів із цією формою ХГ часто спостерігають кровотечі, синдром хронічної втоми, інфаркти кісткових структур та переломи унаслідок остеопенії.
  • ХГ ІІ типу, відомий як гостра нейропатична ХГ, спостерігається в новонароджених і немовлят. ­Захворювання характеризується тяжкими неврологічними ураженнями головного мозку, які виникають у результаті накопичення GLC. Перший прояв ХГ в новонароджених і немовлят – ​окорухові аномалії: мимовільний горизонтальний рух очей, із подальшим ураженням стовбура мозку, що призводить до розвитку гіпотонії, спастичності, косоокості, судом і інших м’язово-опосередкованих ускладнень. У немовлят також можуть розвинутися такі небезпечні для життя ускладнення, як респіраторна недостатність і пневмонія. Діти з типом ХГ ІІ типу зазвичай вмирають протягом перших двох років життя. 
  • ХГ ІІ і ІІІ типу – ​нейропатичні форми, що вражають приблизно 5% пацієнтів із ХГ.
  • ХГ ІІІ типу, як було зазначено, є нейропатичним, але з хронічним перебігом. ХГ ІІІ типу диференціюють на підтипи: ІІІa, ІІІb, ІІІc:

- при ХГ підтипу ІІІа в дебюті зазвичай є тільки легкі вісцеральні симптоми. Однак ця форма може супроводжуватися розвитком тяжких прогресуючих міоклонічних судом, які можуть спричинити смерть пацієнта в перші два десятиліття життя;
- ХГ підтипу ІІІb проявляється переважно вісцеральними симптомами і такими синдромами, як виражена гепато- і спленомегалія, затримка росту, розумова відсталість, над’ядерний параліч зору;
- у пацієнтів із ХГ підтипу ІІІc спостерігають рідкісну кальцифікацію мітрального й аортального клапанів серця. Часто такі хворі помирають у ранньому дорослому віці.


Сьогодні лікування ХГ полягає в пожиттєвій ферментній замісній терапіі (ФЗТ) і спрямованій на зменшення субстрату субстрат-редукційній терапії (СРТ). Потенційно ефективними варіантами лікування, які ще перебувають на стадії дослідження, є новіші варіанти СРТ, фармакологічна шаперонова терапія (ФШТ) і терапія інгібіторами гістон-деацетилази (ІГД).


Експертний консенсус із цілей менеджменту GD1

Деякий час тому всі 35 членів Європейської робочої групи з ХГ (European Working Group on Gaucher Disease, EWGGD) були запрошені до участі в узгодженому дослідженні з використанням онлайн-опитувань. 25 лікарів – ​членів EWGGD взяли участь у дослідженні; інші члени робочої групи підтримали ініціативу, але через недостатній клінічний досвід долучитися до неї не змогли. Робоча група лікарів – ​учасників цього дослідження складалася з фахівців, які мають досвід лікування і пролікували в середньому 92 пацієнта з ХГ І типу (від 2 до 600 хворих на кожного фахівця) з 16 країн. Опитування проводили в 3 етапи для досягнення узгодженості в цілях менеджменту ХГ. Короткострокові, довгострокові й спільні цілі менеджменту ХГ І типу  наведені в таблицях 1-3. Загалом консенсусна комісія дійшла висновку, що в лікуванні ХГ необхідно прагнути нормалізації різних показників, запобігання ускладненням захворювання, а також усунення або зменшення вираженості анемії, схильності до кровотеч, захворювань кісток і ускладнень із боку печінки, селезінки і легень. Також були розглянуті й такі аспекти, як важливість поліпшення якості життя цієї когорти пацієнтів, зниження в них стомлюваності, досягнення нормальної соціальної активності. Окрему увагу було приділено ранньому виявленню в пацієнтів можливих злоякісних новоутворень, паркінсонізму і предіабету, оскільки своєчасні профілактичні заходи при ХГ сприяють більш швидкому і якісному початку відповідного догляду й лікування.

Лікування ХГ: замісна ферментна терапія

Понад століття після відкриття ХГ пацієнти ­отримували виключно симптоматичну терапію: призначення препаратів заліза, переливання крові в разі масивних кровотеч, спленектомія. 1991 року була проведена перша внутрішньовенна ФЗТ алглюцеразою для зниження накопичення GLC шляхом заміщення накопичених дефектних GСase активними ферментами. Цей підхід був ефективний щодо зменшення таких системних проявів ХГ, як спленомегалія. Алглюцераза була виділена з плацентарної тканини людини, її застосування було припинено в 1998 році.

Пізніше з’явився препарат іміглюцераза, який є рекомбінантним аналогом GCase і продукується в клітинах яєчників китайського хом’ячка. Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) схвалило іміглюцеразу в 1994 р. 2010 року FDA схвалило препарат велаглюцераза альфа – ​аналог рекомбінантної GCase, яка продукується в клітинних лініях фібросаркоми людини. 

В 2012 році FDA схвалило таліглюцеразу альфа – інноваційний препарат, рекомбінантний аналог лізосомальної глюкоцереброзидази людини, виробляється за технологією рекомбінантної ДНК із використанням культури рослинних клітин (моркви)  і є першим рекомбінантним білком для лікування, що виробляється у клітинній експресійній системі рослин, який був схвалений FDA для використання у людини. Препарат добре вивчений у проспективних дослідженнях щодо застосування в дитячій популяції. Усі три препарати зареєстровані на території України й успішно застосовуються (табл. 4), але в рамках цього огляду особливу увагу приділено таліглюцеразі альфа.

Таліглюцераза альфа в терапії пацієнтів із ХГ І типу

Застосування таліглюцерази альфа у пацієнтів із ХГ І типу  продемонструвало значне зменшення розмірів печінки при гепатомегалії, нормалізацію рівнів тромбоцитів і гемоглобіну. Також у рамках клінічних випробувань препарат продемонстрував високу ефективність  серед раніше нелікованих пацієнтів або стабілізацію стану в пацієнтів, які раніше отримували іміглюцеразу, за вісцеральними, гематологічними і біо­хімічними показниками. Лише у 2% пацієнтів на тлі застосування таліглюцерази виникли побічні ефекти. Варто зазначити, що препарати ФЗТ здатні чинити імуногенний вплив (антитіла IgG), але не завжди наявність антитіл корелює з клінічними результатами. Загалом у багатьох пацієнтів, які отримували ФЗТ в процесі клінічних випробувань, згодом розвивається толерантність до антитіл. Попередній прийом антигістамінних препаратів або, рідше, – ​стероїдів перед інфузійною ФЗТ дає можливість зменшити ризик побічних реакцій.

Таліглюцераза альфа – показана для лікування дітей і дорослих із підтвердженим діагнозом ХГ І типу. Рекомендована доза препарату становить 60 Од/кг 1 раз у 2 тижні. Одне з досліджень щодо застосування таліглюцерази альфа продемонструвало, що препарат сприяв статистично значущому збільшенню кількості жовтого КМ і зменшенню кліренсу клітин Гоше, якщо порівняти з пацієнтами, які не отримували терапії. Незважаючи на відсутність достовірних відмінностей у кінцевих результатах між групами пацієнтів, які отримували 60 Од/кг, було зазначено, що хворі з найменшим показником умісту жирової фракції КМ швидше реагували на вищі дози препарату. Таким чином, таліглюцераза альфа сприяє задовільному збільшенню кількості жовтого КМ, що можна розцінювати як загальну позитивну динаміку.

Стосовно вироблення антитіл до таліглюцерази   альфа, то вони формуються в більшості пацієнтів, але реакції гіперчутливості розвиваються далеко не в усіх, а наявність антитіл загалом мало впливає на клінічну ефективність препарату. 

Таким чином, доцільність застосування препарату таліглюцерази альфа в дітей і дорослих із ХГ І типу з доказовою ефективністю і безпекою базується на ­результатах належних і добре контрольованих досліджень.

Альтернативні види терапії пацієнтів із ХГ

Незважаючи на те що ФЗТ найефективніша в лікуванні ХГ, і сьогодні є необхідність у пошуку зручніших і доступніших лікарських засобів, менш імуногенних і ефективних у терапії підтипів ХГ ІІ типу і ХГ ІІІ типу.

  • Субстрат-редукційна терапія. Принциповий механізм дії СРТ полягає в інгібуванні ферменту UDP-глюкозо-церамід-глюкозилтрансферази, першого ферменту в метаболічному шляху глікозилювання сфінголіпідів. Цей фермент відповідає за синтез GLC та інших глікосфінголіпідів. СРТ запобігає накопиченню GLC моноцитами-макрофагами і лізосомами. На сьогодні FDA схвалило 2 пероральних СРТ-препарати для лікування ХГ.
  • Лікування нейропатичних форм ХГ ІІІ типу. Прогресування ХГ ІІ типу із залученням центральної нервової системи зазвичай призводить до летального результату в дитячому віці і практично не відповідає на ФЗТ. За наявності ХГ ІІІ типу прогресування неврологічних проявів відбувається повільніше, а ФЗТ може полегшити вісцеральні й гематологічні прояви хвороби, тим самим сприяє поліпшенню якості життя пацієнтів. Міжнародна колабораційна група Гоше проводить дослідження з вивчення можливості комбінованого застосування ФЗТ і СРТ в дітей і підлітків. Попередні дані показують поліпшення симптомів захворювання. Такий підхід допомагає запобігти розвитку тяжкої неврологічної симптоматики або відстрочити її, але потрібні подальші дослідження.
  • Трансплантація КМ (ТКМ). ТКМ не має впливу або має незначний вплив на нейропатичні аспекти ХГ. Із цим методом пов’язані високі ризики розвитку сепсису і смерті. ТКМ не рекомендується для пацієнтів із ХГ з тяжкими неврологічними проявами. У США з розвитком ФЗТ і СРT до ТКМ вдаються вкрай рідко.
  • Терапія на стадії досліджень. Дослідники продовжують шукати нові терапевтичні альтернативи для лікування ХГ І, ІІ і ІІІ типів. Неабиякий потенціал мають методи лікування шаперонами (ензимотерапія) із застосуванням хімічних речовин для стабілізації або реактивації неправильної конфігурації GCase всередині клітини.

Отже, донині основним методом лікування ХГ є ФЗТ, яка дає можливість поліпшити якість життя і соціальну адаптацію пацієнтів цієї когорти.

Висновки

Внутрішньовенна ФЗТ є стандартним лікуванням для більшості пацієнтів із ХГ. В Україні на сьогодні зареєстровані іміглюцераза, вела­глюцераза альфа і таліглюцераза альфа. 

Застосування таліглюцерази альфа у пацієнтів із ХГ 1 типу продемонструвало значну ефективність і безпеку за результатами низки клінічних досліджень за участю як дорослих, так і дітей. Таліглюцераза альфа достовірно збільшує жирову фракцію КМ проти нелікованих пацієнтів, достовірно сприяє зменшенню гепато- та спленомегалії в пацієнтів із ХГ 1 типу, нормалізує рівень тромбоцитів і гемоглобіну. 

Отже, ХГ – ​тяжке захворювання, але за умови своєчасної діагностики і призначення ФЗТ воно може бути контрольованим із покращенням якості життя пацієнтів і їх соціальної адаптації. Тому важливо, щоб сімейні лікарі мали настороженість щодо орфанних захворювань і могли вчасно їх діагностувати.

Реферативний огляд Lunawati L. Bennett et al. Pharmacotherapy of Gaucher Disease: Current and Future Options P&T, 2018.

Підготувала Ірина Чумак

Повну версію див.: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5912244

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (55) 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

01.12.2022 Ендокринологія Похідні сульфонілсечовини в лікуванні діабету 2 типу: практичний американський підхід

Лікування пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу передбачає навчання, оцінку мікро- та макросудинних ускладнень, намагання досягти близьких до норми показників глікемії, мінімізацію серцево-судинних й інших довгострокових факторів ризику, а також уникнення препаратів, які можуть посилити порушення метаболізму інсуліну чи ліпідів. Водночас слід ураховувати індивідуальні особливості пацієнтів, як-от вік, очікувана тривалість життя та супутні захворювання. Зазвичай як стартову терапію ЦД 2 типу призначають метформін, утім, у низці випадків перевагу варто надавати препаратам сульфонілсечовини. Цей огляд американських авторів розкриває основні підходи до лікування ЦД 2 типу та роль сучасних препаратів сульфонілсечовини в досягненні глікемічних цілей....

30.11.2022 Ендокринологія Лікування гіперглікемії при цукровому діабеті 2 типу: консенсусний звіт ADA/EASD (2022)

Американська діабетична асоціація (ADA) та Європейська асоціація з вивчення діабету (EASD) випустили оновлений консенсус щодо ведення пацієнтів із гіперглікемією на тлі цукрового діабету (ЦД) 2 типу....

26.11.2022 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Метформін у разі цукрового діабету 2 типу та хронічної хвороби нирок

Метформін є пероральним цукрознижувальним препаратом (ПЦЗП) першого ряду при цукровому діабеті (ЦД) 2 типу, який використовують понад 60 років. Відсутність даних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) і повідомлень про лактоацидоз викликали занепокоєння щодо його використання в пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Зі збільшенням кількості реальних доказів, що підтверджують його безпеку для пацієнтів із широким діапазоном функції нирок, у 2016 р. Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) звернулося до виробника з проханням змінити етикетку, дозволивши використовувати метформін пацієнтам зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) 30-60 мл/хв/1,73 м2....

24.11.2022 Ендокринологія Цілі лікування цукрового діабету 2 типу: сурогатні маркери vs реальний захист

Терапія цукрового діабету (ЦД) 2 типу стрімко еволюціонує. За останні 10-15 років не тільки з’явилося чимало нових цукрознижувальних препаратів, а й змінилася сама парадигма лікування – із глюкозоцентричної на кардіоцентричну. Донедавна терапія ЦД 2 типу була зосереджена переважно на контролі показників глікемії, але такий підхід не дозволив суттєво знизити серцево-судинну захворюваність та смертність хворих. Чому так відбувається і на що краще націлити лікування ЦД 2 типу? Спробуємо розібратися в цій статті....