Гліциризин для профілактики COVID‑19: нова фармакологічна перспектива

11.01.2022

Стаття у форматі PDF

Наприкінці вересня 2021 року в Одесі відбувся довгоочікуваний ХІІІ З’їзд оториноларингологів України. Минулого року через строгі карантинні обмеження з'їзд довелося відмінити, тому цьогоріч спостерігався неабиякий ажіотаж: загалом участь у заході взяли понад тисячу спеціалістів. Такий жвавий інтерес пояснювался ще й офлайн-режимом з’їзду, що дало можливість детальніше і повніше розкрити заявлені теми і зробити виступи по-справжньому інтерактивними. Гість з Італії, професор Десідеріо Пассалі, у своїй доповіді розповів про можливості топічного використання гліциризину для профілактики COVID‑19.

Ключові слова: COVID‑19, гліциризин, SARS-CoV‑2, топічний гліциризин, профілактика, пандемія, симулятивні дослідження, корінь солодки, рецептор АПФ‑2, білок HMGB1.

Збудник коронавірусної хвороби 2019 року (COVID‑19), коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому (ТГРС) 2 (SARS-CoV‑2), становить глобальну загрозу для здоров’я популяції нашої планети. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, станом на 12 вересня 2021 року у світі зареєстровано понад 225,6 млн випадків COVID‑19, з яких 4,6 млн закінчилися смертю.

SARS-CoV‑2 – ​це позитивно полярний одноланцюговий РНК-вірус, який належить до роду b родини Coronaviridae. Віріон SARS-CoV‑2 складається принаймні з чотирьох структурних білків:

  • спайк (S) протеїну;
  • мембранного (М) протеїну;
  • оболонкового (Е) протеїну;
  • нуклеокапсидного (N) протеїну (Li et al., 2020).

Саме спайк-протеїн створює так звану корону SARS-CoV‑2 і забезпечує його зв’язування з рецептором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)-2 господаря (Ge et al., 2013).

Після проникнення в клітину вірус починає реплікуватися, здебільшого в клітинах дихальних шляхів. Типовими клінічними проявами захворювання є лихоманка, кашель і пневмонія. У разі тяжкого перебігу в пацієнтів розвивається цитокіновий шторм і тромботичні ускладнення.

Зважаючи на вагомість даної проблеми для здоров’я популяції, науковці наполегливо шукають засоби, які б могли ефективно запобігати COVID‑19. Однією з найперспективніших у цьому аспекті молекул є гліциризин – ​­алкалоїд, який отримують із кореня солодки.


Системними ефектами гліциризину, що лежать в основі його протекторної активності по відношенню до SARS-CoV‑2, є:

  • висока спорідненість і здатність зв’язуватися з рецепторами АПФ‑2, завдяки чому вірус не може проникнути в клітину;
  • пригнічувальний вплив на прозапальні цитокіни;
  • зменшення накопичення в клітинах активних форм кисню;
  • інгібування тромбіну;
  • зменшення ексудації в дихальних шляхах;
  • індукція вироблення ендогенного ­інтерферону.

Утім, щодо профілактики виникнення COVID‑19, доцільніше використовувати засоби, які починають діяти вже на місці первинного проникнення вірусу. SARS-CoV‑2 проникає в організм через тканини, які містять велику кількість рецепторів АПФ‑2, зокрема тканини легень, унаслідок чого в разі захворювання на COVID‑19 часто виникає пневмонія. Але рецепторів АПФ‑2 багато не лише в легенях, але й в інших ділянках дихальних шляхів.

Так, у дослідженні Ziegler та співавт. було встановлено, що нюховий нейро­епітелій містить величезну кількість рецепторів АПФ‑2, що робить SARS-CoV‑2 тропним до епітелію носової порожнини і може лежати в основі асоціації вірусу з нюховою дисфункцією (Ziegler et al., 2020).

У дослідженні Zhou та співавт. оцінювали експресію рецепторів АПФ 2 типу і TMPRSS2 (протеази, асоційованої з поверхнею клітини, яка полегшує проникнення вірусу в клітину після зв’язування спайк-протеїну з рецепторами АПФ‑2) у препаратах очей людини. У результаті імуногістохімічний аналіз усіх зразків очей виявив експресію АПФ‑2 та TMPRSS2 у кон’юнктиві, лімбі й рогівці. Отримані результати були підтверджені вестерн-блот аналізом білкових лізатів з епітелію рогівки людини, отриманого під час рефракційної хірургії (Zhou, Lingli et al., 2020).

Таким чином, важливими шляхами проникнення і первинної реплікації SARS-CoV‑2 є слизова оболонка носа і кон’юнктива ока. 


Гліциризин є потенційно активним не лише при системному, але й при місцевому використанні. У низці досліджень були доведені фармакологічні властивості топічного гліциризину, які роблять його потенційно ефективним у запобіганні розвитку COVID‑19.


Пригнічувальний вплив на білок HMGB1

Білок HMGB1 у нормі входить до складу ядра, однак у разі потрапляння в позаклітинний простір він перетворюється на сигнальну молекулу, яка підтримує запалення (Mollica L. et al., 2007). Рівень HMGB1 у сироватці крові зростає при гепатиті, артриті, інсульті, інфаркті міокарда, ішемії печінки й нирок, травмах, геморагічному й септичному шоці, аутоімунних патологіях і пухлинах. Крім того, підвищення концентрації HMGB1 виявляють у назальному секреті в пацієнтів з алергічним ринітом, хронічним риносинуситом, поліпами. У дослідженні групи італійських науковців (Salpietro C. et al., 2013) встановлено, що рівень HMGB1 у рідині назального лаважу корелює зі ступенем тяжкості алергічного риніту в дітей. 


Випробування показують, що гліциризин зв’язується безпосередньо з HMGB1 (Kd=150 мМ), взаємодіючи з двома неглибокими увігнутими поверхнями, утвореними двома його структурними доменами. Таким чином, гліциризин здатний змінювати форму HMGB1 і ­перешкоджати його зв’язуванню з ­рецепторами, тобто селективно блокувати цей білок і пригнічувати запалення (Mollica L. et al., 2007).


Інгібування реплікації вірусу

Вірус SARS-CoV‑2 отримав свою назву через схожість будови із SARS-CV, збудником тяжкого респіраторного синдрому, що спалахнув 2003 року в Китаї. Геноми SARS-CoV‑2 та SARS-CV на 79% ідентичні.

У своєму дослідженні Cinatl та співавт. встановили, що гліциризин – ​найпотужніший інгібітор реплікації SARS-CV у клітинах Vero, якщо порівняти його з рибавірином, мікофеноловою кислотою, 6-азауридином і піразофурином (Cinatl J. et al., 2003). ­Результати інгібувального впливу на реплікацію SARS-CV показані на рисунку.

Рис. Вплив гліциризину на реплікацію коронавірусу, пов’язаного з ТГРС (SARS-CV),  у клітинах Vero (Cinatl J. et al., 2003): А. Клітини, інфіковані SARS-CV. В. Клітини, інфіковані SARS-CV через  72 год експозиції, без обробки гліциризином. C. Клітини, інфіковані SARS-CV, оброблені 4000 мг/л гліциризину. D. Клітини, інфіковані SARS-CV, оброблені 1000 мг/л гліциризину.

 

Крім пригнічення реплікації вірусу гліциризин інгібує ранні етапи реплікативного циклу – ​адсорбцію і проникнення вірусу.

Потужне конкурентне зв’язування з рецепторами АПФ 2 типу

Результати низки симулятивних досліджень із використанням молекулярного докінгу продемонстрували, що гліциризин активно зв’язується з рецепторами АПФ2. У результаті сайти, з якими зв’язується спайк-протеїн ­SARS-CoV‑2 для полегшення проникнення вірусу в клітину, стають неактивними, що запобігає інфікуванню і розвитку COVID‑19.

Отже, результати експериментальних і ­симулятивних досліджень свідчать про дуже високу потенційну активність гліциризину в запобіганні інфікуванню ­SARS-CoV‑2 і захворюванню на COVID‑19.

Підготувала Ганна Кирпач

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (56), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

17.02.2022 Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність застосування лікарського засобу Целіста® у формі спрея в дітей дошкільного віку при лікуванні гострого фарингіту

Запальні захворювання глотки широко поширені серед населення і становлять близько 30% усієї патології верхніх дихальних шляхів; вони реєструються в усіх вікових групах і обумовлюють значну кількість днів непрацездатності. Однак зміни в ротовій частині глотки можуть бути проявами як самостійного патологічного процесу, так і симптомом іншого захворювання [4]....

11.01.2022 Пульмонологія та оториноларингологія Огляд ефективності використання антисептиків для полоскання носової та ротової порожнин під час глобальної пандемії COVID‑19

У рамках низки клінічних досліджень вивчалась ефективність антисептиків із противірусними властивостями для полоскання носової та ротової порожнин із метою зменшення передачі SARS-CoV‑2-інфекції. Зокрема, вивчали такі широко вживані антисептики, як повідон-йод (полівінілпіролідон-йод; PVP-I), лістерин, хлоргексидин тощо. Деякі з цих препаратів продемонстрували здатність знижувати in vitro вірусне навантаження SARS-CoV‑2 на 3-4 log10 за 15-30 с. В огляді розглянуто результати проведених клінічних випробувань ефективності антисептиків для обробки слизових верхніх дихальних шляхів і ротової порожнини щодо їх віруліцидної дії проти збудника СOVID‑19, а також перспективні подальші дослідження цих речовин. ...

11.01.2022 Пульмонологія та оториноларингологія Реалії, напрями і перспективи розвитку вітчизняної оториноларингології

19-22 вересня 2021 року в Одесі відбулася значуща медична подія – ​XIII З’їзд оториноларингологів України. Організаторами виступили Міністерство охорони здоров’я України, Національна академія медичних наук України, ДУ «Інститут отоларингології ім. професора О.С. Коломійченка НАМН України», Українське наукове медичне товариство оториноларингологів, Департамент охорони здоров’я Одеської обласної державної адміністрації, Одеський національний медичний університет і Одеське обласне товариство оториноларингологів. У заході взяли участь ЛОР-лікарі з усіх куточків України, корифеї вітчизняної отоларингології та молоді науковці. Загалом було представлено приблизно 100 доповідей, в яких висвітлювалися найактуальніші питання сучасної оториноларингології: ЛОР-аспекти COVID‑19, ринологія, алергологічні та імунологічні проблеми в отоларингології, кохлеарна імплантація (КІ) в дітей і дорослих, ЛОР-онкологія та багато інших. ...

10.01.2022 Пульмонологія та оториноларингологія Персоніфіковане ведення пацієнтів із риносинуситом

19-22 вересня 2021 року в Одесі відбувся ХІІІ З’їзд оториноларингологів України. Участь у цьому заході взяли понад тисячу фахівців, серед яких були й іноземні колеги українських лікарів. Представляємо вашій увазі доповідь завідувача кафедри оториноларингології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), доктора медичних наук, професора Юлії Валеріївни Дєєвої, яка розповіла про особливості антибактеріальної терапії (АБТ) пацієнтів із риносинуситами. ...