Науково-практична конференція «Мовембер-2021». Актуальні питання сучасної онкоурології

Кожного листопада світова спільнота об’єднується для того, щоб привернути увагу до проблем чоловічого здоров’я акцією «Вусопад», яка також відома за назвою «Мовембер» (Movember). Протягом місяця чоловіки не голять вуса та бороди, а жінки викладають фото в соціальних мережах із штучними вусами. Головна мета акції – заохотити чоловіків проходити всі необхідні обстеження, зокрема для раннього виявлення раку урогенітального тракту.

Вже традиційно наприкінці листопада в рамках акції в Україні проходить науково-практична конференція з онкоурології. Цьогоріч конференція «Мовембер-2021» відбулася 25-26 листопада в онлайн-форматі. Організаторами заходу стали Міністерство охорони здоров’я України, Національний інститут раку, Спілка онкоурологів України, Центр сучасної урології. На конференції були представлені доповіді про профілактику, діагностику та лікування злоякісних новоутворень (ЗН) передміхурової залози, сечового міхура та нирок. Провідні онкоурологи, епідеміологи, фахівці променевої терапії та хіміотерапевти України поділилися сучасними рекомендаціями, власними науковими напрацюваннями та досвідом ведення пацієнтів онкоурологічного профілю. 

Голова Громадської організації «Спілка онкоурологів України», завідувач науково-дослідного відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку, член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Едуард Олександрович Стаховський розпочав захід доповіддю, присвяченою скринінгу раку передміхурової залози.

– Урогенітальний рак охоплює ЗН сечового міхура, нирок, передміхурової залози і посідає друге місце за захворюваністю та смертністю у чоловіків. Серед лікарів і вчених проблематика скринінгу раку передміхурової залози (РПЗ) досі викликає активні дискусії. Адже скринінгове визначення рівня простатичного специфічного антигену (ПСА) допомогло покращити ранню діагностику РПЗ на 32,0-37,5% та збільшити п’ятирічну виживаність із 68 до 100%. Частка хворих, у яких на момент встановлення діагнозу пухлина виходила за межі передміхурової залози, зменшилася з 79,3 до 24,7%. Середній вік пацієнтів на момент первинної діагностики РПЗ знизився із 72,2 до 67,2 року (W.J. Catalona et al., 1993; R. Siegel et al., 2014). За даними Національного інституту раку США, станом на 2016 р. смертність зменшилася на 51%, а частота первинної діагностики метастатичного раку – на 70%. В Україні, за даними Національного канцер-реєстру, ці цифри дещо інші: локалізований рак діагностують всього у 36,6% випадків, а поширений (ІІІ та IV стадія) майже у 50% випадків.

Водночас одразу після впровадження ПСА-тестування спостерігався значний стрибок росту захворюваності на РПЗ, спричинений гіпердіагностикою. Така ситуація типова при впровадженні більшості скринінгових програм. Тому в 2008 р. робоча група з профілактики у США не рекомендувала профілактичне визначення рівня ПСА чоловікам старшим за 75 років. Це призвело до значного збільшення частоти метастатичного раку у цієї групи пацієнтів. У 2012 р. група з профілактики рекомендувала взагалі не проводити скринінг РПЗ. Це спричинило зниження показників ранньої діагностики раку, зменшення частоти локалізованих ЗН передміхурової залози та збільшення кількості їх метастатичних форм. Як наслідок – протягом 10 років у США спостерігалося зростання смертності від РПЗ на 17%.

Справді, скринінг РПЗ за допомогою ПСА-тестування має два істотні недоліки – гіпердіагностику та гіперлікування. Вони здебільшого спричинені неправильним підходом до його організації. Саме тому попередні рекомендації були переглянуті та розроблені нові – Screening 2.0. Вони передбачають більш індивідуалізований підхід до пацієнтів. Згідно з цією програмою, чоловікам віком 50-59 років при рівні ПСА <1 нг/мл необхідно повторити тестування через 5 років, 1-3 нг/мл – через 2-4 роки, ≥3 нг/мл – варто провести додаткове обстеження для виявлення РПЗ. Чоловікам віком 60-70 років при рівні ПСА <1 нг/мл можна більше не виконувати тестування, 1-3 нг/мл – провести дослідження через 2-4 роки, ≥3 нг/мл – виконати діагностичні тести для підтвердження РПЗ (H. Van Poppel et al., 2021).

Також важливо враховувати ризик розвитку РПЗ для кожного конкретного пацієнта. Так, чоловікам із низьким ризиком рекомендоване лише спостереження в сімейних лікарів. Натомість пацієнтам із високим ризиком необхідно виконати мультипараметричну магнітно-резонансну томографію та визначити подальшу тактику їх ведення.

За прогнозами вчених, захворюваність і смертність від РПЗ до 2035 р. невпинно зростатиме, тому розроблення оптимальних скринінгових програм, які допоможуть зберегти життя та здоров’я пацієнтів, є надзвичайно важливим завданням.

Таким чином, скринінгове ПСА-тестування сприяє зниженню смертності від РПЗ. Проте його істотними недоліками є гіпердіагностика та гіперлікування, які можуть бути нівельовані шляхом використання адаптованої до ризику стратегії раннього виявлення РПЗ. Прогресивне збільшення захворюваності та смертності від цієї патології, пізня діагностика і висока вартість лікування диктують необхідність впровадження в Україні індивідуально-адаптованого скринінгу.

Продовжила обговорення проблематики скринінгу РПЗ завідувачка інформаційно-аналітичного відділення медичної статистики Національного інституту раку, кандидат медичних наук Зоя Павлівна Федоренко. Вона представила доповідь «Чи дійсно впровадження в клінічну практику визначення ПСА вплинуло на показники захворюваності та смертності хворих на рак простати в Україні?».

– За даними Національного канцер-реєстру, на диспансерному обліку в Україні перебуває 45 029 хворих на РПЗ, що становить 12,3% всіх випадків ЗН. Серед 66 021 первинного хворого на рак чоловічої статі діагноз РПЗ мали 8178 (12,4%). Померли 3323 пацієнти (9,7%). За 20 років спостережень приріст захворюваності на РПЗ склав 100,6%, а смертності – 50,0%. Частка РПЗ у структурі захворюваності та смертності зросла з 6,2% у 2000 р. до 12,4% у 2019-му, частота смерті – від 4,8 до 9,7% відповідно.

Максимальних значень захворюваність на РПЗ досягає у вікових групах 70-74 та 80-84 роки, смертність – 80-84 роки. Окремо слід звернути увагу на те, що починаючи з вікової категорії 50-54 роки у кожній наступній групі рівень захворюваності зростає у 3-4 рази, це не властиве жодній іншій локалізації ЗН. Така тенденція залишається незмінною протягом останніх 20 років.

Важливими показниками, які характеризують якість діагностично-лікувальної допомоги хворим на РПЗ, є частота занедбаності (21,3% у 2000 р. та 30,1% у 2020 р.), смерті протягом 1 року після встановлення діагнозу (27,5 та 14,% відповідно), охоплення спеціальним лікуванням (66,0 та 72,%), морфологічної верифікації (73,1 та 89,1%). Практично всі ці показники в нашій країні за останні 20 років покращились, але все ж залишаються незадовільними порівняно з такими в розвинених країнах.

62,5% хворих на РПЗ отримують медичну допомогу у закладах онкологічного профілю або загальнолікувальної мережі з онкологічними ліжками. У клініках науково-дослідних інститутів проходили лікування 4,8% пацієнтів. Майже 30% пацієнтів лікувалися в загальнолікувальних закладах без онкологічних ліжок, а вони фактично не спроможні забезпечити дотримання уніфікованих клінічних протоколів первинної, вторинної та третинної допомоги пацієнтам зі ЗН.

Протягом останніх 20 років тактика лікування пацієнтів змінилася. Якщо в 2000 р. оперативні втручання виконували 47,3% хворих, то в 2020 р. – 26,1%, натомість гормональну терапію у 2000 р. отримували 18,8%, а у 2020-му – 44,6%.

Недоліки в організації медичної допомоги хворим на РПЗ істотно впливають на тривалість їх життя. В Україні 5-річна виживаність пацієнтів з РПЗ не перевищує 50,9%, у країнах Європи ці цифри коливаються за різними даними від 67,1 до 91,4%.

Співвідношення смертність/захворюваність як опосередкований узагальнений критерій оцінювання якості лікування хворих на рак виразно підкреслює наявні недоліки та приховані негативні чинники в організації онкологічної допомоги. За даними GLOBOCAN 2018, цей показник у економічно розвинених країнах перебуває у межах від 10,4 (США та Канада) до 15,8% (Європейський Союз). В Україні співвідношення смертність/захворюваність знаходиться на рівні країн Африки і становить 44,0%.

Безперечно, протягом останніх 20 років у нашій країні спостерігається покращення рівня надання медичної допомоги хворим на РПЗ, а також збільшення кількості випадків раннього виявлення ЗН. Проте ці показники все ще залишаються нижчими, ніж в інших розвинених країнах.

Про генетично-молекулярну діагностику та фактори прогнозу перебігу раку передміхурової залози розповів лікар-онкоуролог Національного інституту раку Андрій В’ячеславович Тимошенко.

– Патогенез пухлинної трансформації нормальної клітини надзвичайно складний і не до кінця вивчений. Початок перетворення нормальної клітини в злоякісну, а також ріст пухлини, її інвазія, ангіогенез і метастазування відбуваються під впливом різноманітних епігенетичних факторів та мікрооточення клітини. Визначення наявності цих факторів відіграє важливу роль у діагностиці, виборі оптимальної тактики лікування та прогностичному оцінюванні подальшого перебігу хвороби.

Найвідомішим із факторів є рівень ПСА, який мають враховувати лікарі при виборі стратегії ведення пацієнтів. Наразі наявна велика кількість методів визначення ПСА: вимірювання вільного ПСА, індексу здоров’я передміхурової залози (Prostate Health Index, PHI), 4K Score, Мі Prostate Score Urine test (MiPS), STMLH3 та ін. У багатьох тестових системах також визначається рівень прозапальних агентів, а саме – елементів калікреїн-кінінової системи, цитокінів, запальних білків. Зрештою, сам ПСА за своєю структурою є кaлікреїном-3 і разом з калікреїном-2, -4, -5, -11, -15 впливає на нормальні клітини та запускає каскад реакцій з їх перетворення у пухлину. Водночас вони чинять і певний позитивний вплив, адже інгібують резорбцію кісткової тканини, знижують проліферацію остеокластів та перешкоджають метастатичному процесу в кістках, що надзвичайно важливо при РПЗ.

Недоліком визначення рівня ПСА є недостатня онкоспецифічність, адже його підвищення можуть спричиняти урогенітальні інфекції, стимуляція передміхурової залози, фізичні вправи та певні лікарські засоби.

Оптимальний, найбільш онкоспецифічний маркер має володіти такими властивостями: висока експресія під час розвитку захворювання, можливість кількісного вимірювання у зразках біоматеріалу (рідини, тканини тощо), кореляція його рівня з прогресуванням захворювання, швидке отримання результату тесту й економічна вигідність. Такі біомаркери поділяються на ДНК-, РНК- та білкові маркери, останні можуть бути тканинними, сироватковими та виділеними із сечі. До сироваткових належать рівень загального ПСА, вільного ПСА, тестостерону, простатичного специфічного мембранного антигену, естрогену, людського калікреїну-2, раннього клітинного антигену простати 1,2, лептину й адипонектину, інсуліноподібного фактора росту-1.

Агресивність РПЗ і можливості його метастазування у кістки із сироватки крові та пухлинної тканини можуть бути визначені за допомогою мікроРНК-205 та -214, а також експресії мРНК NANOG у тканині пухлини. Остання корелює зі збільшенням розмірів новоутворення, стадією РПЗ, наявністю метастазів, вищим рівнем ПСА, що свідчить про гірший прогноз для пацієнта. У хворих на РПЗ спостерігається значне зниження сперміну в сечі, що також може використовуватись як прогностичний маркер.

Іншими маркерами для діагностики, прогнозування й оцінювання ефективності лікування є лактоферин, рівень якого корелює зі стадією захворювання, розміром пухлини та її гістологічною диференціацією, наявністю метастазів (L.Z. Polishchuk et al., 2017), а також експресія маркерів стовбурових клітин CD-24 та CD-44. Зокрема, визначено, що позитивна експресія лактоферину з негативним фенотипом стовбурових клітин CD-24 та CD-44 може свідчити про кращу виживаність пацієнтів з РПЗ.

Підсумовуючи вищесказане, варто зазначити, що рівень вільного та загального ПСА залишається основним діагностично-прогностичним маркером перебігу РПЗ. Проте визначення PHI, 4K Score, MiPS, STMLH3 у сироватці крові підвищують точність скринінгу РПЗ. Оцінювання рівня сперміну у крові та сечі є вагомим альтернативним методом диференціації доброякісної гіперплазії передміхурової залози від РПЗ. Показники експресії мРНК NANOG, лактоферину, циркулюючих і пухлинних мікроРНК-205 та -214 можуть бути використані як прогностичні фактори перебігу РПЗ. Головним вектором дослідження виділення прогностичних маркерів поряд із молекулярно-біологічними залишається епігенетичний рівень. Виділені маркери у поєднанні із рівнем загального ПСА є основою для раннього виявлення та прогнозування перебігу РПЗ.

Доповідь «Профілактика рецидивів уротеліального раку сечового міхура» представив старший науковий співробітник науково-дослідного відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку, кандидат медичних наук Олександр Едуардович Стаховський.

– Спроби застосування різноманітних препаратів для зниження частоти рецидивів раку сечового міхура відомі давно. У 1900 р. опубліковано перше повідомлення про використання нітрату срібла як внутрішньоміхурового лікувального агента. В 1976 р. надрукована перша наукова робота про введення в сечовий міхур хіміотерапевтичного препарату тіофосфаміду після виконаної трансуретральної резекції (ТУР) пухлини сечового міхура. У 1981 р. оприлюднені результати першого клінічного дослідження з використання адріоміцину, проведеного  P. Abrams. У 1984 р. виконано дослідження British Medical Research Cancer, у якому порівнювали результати лікування 417 пацієнтів, розподілених на 3 групи. Хворим 1-ї групи виконували ТУР пухлини сечового міхура з одноразовим внутрішньоміхуровим введенням 30 мг тіофосфаміду, 2-ї – ТУР і введення 30 мг тіофосфаміду одноразово після операції та через кожні 3 місяці протягом 1 року, 3-ї – ТУР без інстиляцій жодних препаратів. Проте дані дослідження не показали істотної різниці в частоті рецидивування між групами.

Однак пізніше у рандомізованих клінічних дослідженнях виявлено значні переваги використання внутрішньоміхурової післяопераційної інстиляції хіміопрепарату для профілактики рецидиву захворювання. Метааналіз із включенням даних 1417 пацієнтів показав, що інстиляція 1 дози хіміопрепарату після ТУР при пухлинах Та, Т1 знижує імовірність розвитку рецидиву на 39% (R.J. Sylvester, 2004).

Ефект внутрішньоміхурової терапії можна пояснити хіміорезекцією частини пухлини, що може залишитися після виконання ТУР, або знищенням циркулюючих ракових клітин у сечовому міхурі та зниженням можливості їх реімплантації в стінку органа. Теорія реімплантації була взята за основу дослідження Р. Whelan та співавт., які довели, що післяопераційне встановлення промивної системи з ізотонічним розчином NaCl або гліцином на 18 год віддаляє час появи першого рецидиву та знижує на 17% відносний ризик його розвитку (Р. Whelan et al., 2001).

E. Kaaisen та співавт. довели, що введення препарату пізніше, ніж протягом 1 дня після оперативного втручання, збільшує імовірність рецидивування в 2 рази. У більшості досліджень хіміопрепарат вводили в день ТУР, як правило не більше ніж через 6 год після виконаної операції (E. Kaaisen et al., 2002).

Основними внутрішньоміхуровими агентами сьогодні є мітоміцин – антибіотик, який отримують із культури Streptomyces caespitosus, доксорубіцин – напівсинтетичний антибіотик, що виробляється з даунорубіцину, а також продукується мікроорганізмами Streptomyces coeruleorobodus та Streptomyces peucetius, епірубіцин – антибіотик, що також виробляється з даунорубціну та деяких його похідних, тіофосфамід – алкілувальна сполука групи азотистого іприту, належить до трифункціональних алкілувальних сполук і є циклонеспецифічним (поступово виводиться з використання). За результатами декількох метааналізів чіткої переваги одного препарату над іншим не виявлено.

Для пацієнтів із середнім та низьким ризиком вибір хіміотерапевтичного агента з-поміж наведених вище не має принципового значення. Дозування: доксорубіцин – 20-50 мг (50 мг), мітоміцин – 20-60 мг (40 мг), епірубіцин – 20-100 мг (50 мг), тіофосфамід – 30-90 мг (60 мг); перед введенням до цих препаратів додається 50 мл ізотонічного розчину NaCl. Час введення – не пізніше ніж через 24 год після ТУР.

У 2016 р. за даними систематичного огляду виявлено перевагу однієї інстиляції хіміопрепарату одразу після проведення ТУР пухлини сечового міхура (R.J. Sylvester, 2016). Сьогодні існують роботи, де вказано, що навіть іригація ізотонічним розчином NaCl сечового міхура після операції зменшує ризик розвитку рецидивів.

Декілька робіт присвячені місцевим ускладненням, викликаним хіміопрепаратами (епірубіцином), які визначалися в мікропрепаратах видаленого сечового міхура (Doherty et al., 1999). Також описані ускладнення, спричинені екстравазацією мітоміцину (Nieuwenhijzen et al., 2003). Зокрема, одним з ускладнень є стеноз сечоводів, що може бути викликаний цим препаратом (Oehlschlager, 2003). Такі явища виникають рідко і найчастіше спричинені екстравазацією препаратів, але важливо, щоб лікарі знали про них. 

Одним із напрямів імунотерапії раку сечового міхура є використання вакцини БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin). Вона активує імунні механізми в клітинах епітелію, з якими контактує. Дані 5 метааналізів показали її перевагу над хіміопрепаратами щодо рецидиву захворювання. В одному з метааналізів оцінено 9 рандомізованих досліджень за участю 2820 пацієнтів, що отримували мітоміцин та БЦЖ. У групі учасників, яким вводили БЦЖ, ризик рецидиву був нижчий на 32%, проте цей ризик був вищий на 28% у тих пацієнтів, які не отримували підтримуючу терапію БЦЖ (P.U. Malstorm et al., 2009). У 2 метааналізах показано вплив БЦЖ на частоту прогресування, а саме відтермінування та зниження ризику його розвитку (A. Bohle, 2003). Аналіз 24 робіт, у яких оцінювали додавання БЦЖ до стандартного лікування та його вплив на прогресування поверхневого раку сечового міхура, показав перевагу вакцини над плацебо та іншими агентами за умови застосування підтримуючої дози препарату протягом 3 років (R.J. Sylvester, 2003).

У рекомендаціях Європейської асоціації урології щодо лікування неінвазивного раку сечового міхура вказано: у пацієнтів з пухлинами середнього та високого ризику використання БЦЖ після ТУР знижує ризик рецидиву, при цьому введення вакцини ефективне, ніж проведення лише ТУР чи ТУР у поєднанні з інстиляцією хіміопрепаратів (рівень доказовості 1А). Проте для оптимальної ефективності БЦЖ необхідно призначати за затвердженою схемою (рівень доказовості 1А). Підтримуюча терапія протягом 3 років більш ефективна, ніж протягом 1 року, для запобігання рецидивам у пацієнтів з пухлинами високого ризику (рівень доказовості 1А).

Можна виділити такі варіанти профілактики рецидивів раку сечового міхура: для пацієнтів із низьким ризиком – одна післяопераційна інстиляція хіміотерапевтичного препарату, із середнім ризиком – внутрішньоміхурова хіміотерапія або БЦЖ, із високим – внутрішньоміхурове введення БЦЖ.

Рівень захворюваності на РПЗ та інші види раку сечостатевої системи невпинно зростає, і ця тенденція буде зберігатися протягом наступного десятиріччя. Тому важливо поширювати у суспільстві актуальні знання про скринінг та профілактику раку, підвищувати рівень кваліфікації онкологів у різних регіонах України. Саме цим питанням присвячена щорічна всесвітня акція Movember, у якій бере участь і українська спільнота. Одним із заходів акції в Україні є науково-практична конференція «Мовембер». Під час її проведення лікарі різних спеціальностей мали змогу ознайомитися з найактуальнішими аспектами скринінгу, профілактики, діагностики та лікування онкопатології урогенітального тракту. 

Підготувала Роксоляна Денисюк

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 6 (73) 2021 р.