Хвороба Фабрі як одна із форм патології малих судин головного мозку

Стаття у форматі PDF

У жовтні 2021 р. в Харкові відбувся науковий симпозіум «Персоніфіковані підходи неврологічної, психіатричної, наркологічної допомоги». Під час заходу погляд невролога на хворобу Фабрі (ХФ) висвітлив у своїй доповіді керівник відділу судинної патології головного мозку та реабілітації ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України» (м. Харків), д. мед. н., професор Владислав Миколайович Міщенко.   

Говорячи про хворобу Фабрі як одну із причин ранніх інсультів, Владислав Миколайович поглянув на неї під іншим кутом. Він порівняв перебіг захворювання із патологією малих судин головного мозку, що також є одним із «німих» чинників цереброваскулярних патологій.

Хвороба Фабрі (ХФ) – ​це прогресуюче мультисистемне захворювання, яке істотно знижує якість та тривалість життя пацієнтів. Перші симптоми хвороби зазвичай з’являються в підлітковому віці. Згідно з даними скринінгу новонароджених, класична ХФ зустрічається тільки приблизно у 2‑14% усіх пацієнтів (Spada et al., 2006; Atherton et al., 2015). 

Доповідач зазначив, що класична ХФ представлена різноманітними неспецифічними мультисистемними симптомами, які часто перетинаються з такими інших захворювань. Периферичні невропатії та біль – ​часті ранні симптоми класичної ХФ. У 70% випадків має місце виразний і виснажливий невропатичний біль хронічного або кризового перебігу. Зазвичай біль вперше виникає у підлітковому віці, але у низці випадків може бути першим симптомом захворювання та починатися дуже рано – ​від дворічного віку. Пацієнти висловлюють скарги на акропарестезії – ​нестерпний, пекучий біль, переважно в долонях і підошвах стоп, що іррадіює в проксимальні відділи кінцівок. Іноді больові кризи настільки виснажливі та нестерпні, що призводять до суїцидальних спроб.

Причиною болю є невропатія дрібних волокон. Вона може розвиватися в результаті широкого спектра порушень, таких як цукровий діабет, зловживання алкоголем та імунологічні захворювання, але у 30‑40% пацієнтів етіо­логія залишається неясною. Тому слід виконувати діа­гностику ХФ в усіх випадках невропатії дрібних волокон невідомого ґенезу (Schelleckes et al., 2014).

За класичного перебігу ХФ цереброваскулярні ускладнення і прогресування автономної дисфункції починаються в дитинстві (Schiffmann et al., 2002). Тяжкість симптомів із часом змінюється: від головного болю до ТІА та ішемічного інсульту (Germain et al., 2010; Schelleckes et al., 2014).

Інсульт може бути першим проявом ХФ. Медіана віку першого інсульту в пацієнтів із ХФ становить 39 років у чоловіків і 46 років у жінок. Наявність першого зареєстрованого інсульту до діагностування ХФ було відзначено у 50% чоловіків і 38% жінок (Sims et al., 2009). Частота розвитку ХФ становить 0,5‑1,2% у молодих пацієнтів з інсультом, тому ХФ слід підозрювати в усіх випадках інсульту в осіб молодого віку (Rolfs et al., 2013).

Дослідження головного мозку в осіб із ХФ показали, що причиною цих порушень є патологія судин (звивистість та розширення). Порушення мозкового кровообігу можуть виникати в будь-яких судинних басейнах головного мозку з переважною локалізацією в задніх відділах, що пояснюється їх підвищеною перфузією. Слід зауважити, що інсульти можуть розвиватися в пацієнтів і без іншої неврологічної маніфестації хвороби (Schiffmann et al., 2002).

Доповідач навів результати спостереження за 2446 пацієнтами в обсерваційному реєстрі ХФ: інсульт трапився в 138 із них, зокрема у 86 із 1243 чоловіків та 52 із 1203 жінок. Більшість інсультів були ішемічними (87%). Середній вік першого інсульту в представників чоловічої та жіночої статі становив 39,0 і 45,7 року відповідно. Частка осіб із першим інсультом до встановлення діагнозу ХФ у чоловіків та жінок була 50 і 38% відповідно. Кількість чоловіків, які перенесли інсульт до розвитку ниркової або серцевої недостатності, становила 71 і 77% відповідно.

Патофізіологічною основою церебральних уражень при ХФ є васкулопатія та патологічне розширення артерій, що зрештою призводить до ТІА та майже завжди – ​до інсульту (Moore et al., 2001). Результати МРТ головного мозку у молодих пацієнтів із ХФ та гострою церебровас­кулярною подією виявили ті самі зміни, що притаманні особам із хворобою малих судин (Fazekas, 2015):

• ураження білої речовини у глибоких відділах та перивентрикулярній зоні головного мозку;
• лакунарні інфаркти;
• церебральні крововиливи;
• звивистість за зміни діаметра основної артерії;
• зміни в задніх відділах таламуса.

У 44,4% дорослих пацієнтів із ХФ за даними МРТ має місце мікросудинна патологія, а у 11% осіб без інсульту в анамнезі виявляються внутрішньомозкові мікрокрововиливи (Reisin et al., 2011). Патологія малих артерій головного мозку у вигляді лакунарних інфарктів, ураження білої речовини, внутрішньомозкових крововиливів спостерігається при ХФ частіше, ніж інсульт, пов’язаний з ураженням великої артерії (Buechner et al., 2008; Moore et al., 2007).

Хоча перші симптоми ХФ зазвичай з’являються в дитячому віці, діагноз встановлюють у 20‑30 років і піз­ніше. У значної частки хворих патологія залишається недіагностованою внаслідок недостатньої обізнаності та низької настороженості лікарів. За даними статистики у США, до постановки заключного діагнозу пацієнти відвідують до дев’яти фахівців. Час від перших симптомів до встановлення діагнозу становить 15 років. Помилкові діагнози та несвоєчасна діагностика приз­водять до прогресування незворотних змін у тканинах.

Владислав Миколайович зазначив, що обов’язковому скринінгу на ХФ мають підлягати:

1. Молоді пацієнти з інсультом або ТІА.
2. Пацієнти з розсіяним склерозом, в яких перебіг є нетиповим (або без олігоклональних смуг у лікворі).
3. Особи із поліневропатією і характерним больовим синдромом.
4. Пацієнти з неясною неврологічною симптоматикою.
5. Хворі з поєднаною неврологічною симптоматикою і ураженням інших систем (серце, нирки, очі).
6. Пацієнти з сімейним анамнезом ХФ.

При підозрі на ХФ необхідним є визначення ферментної активності α-Gal A в лейкоцитах, плазмі, сухій плямі крові. 

Вимірювання ферментативної активності в лейкоцитах – ​«золотий стандарт» діагностики ХФ у чоловіків. У більшості випадків перебіг захворювання є тяжчим серед чоловіків. У жінок активність α-Gal A може залишатися в межах норми. При підозрі на ХФ в цьому випадку необхідне підтвердження діагнозу за допомогою молекулярно-генетичного аналізу. Підтвердження діагнозу в одного пацієнта дозволяє виявити в середньому п’ять осіб із ХФ серед його родичів (Oqvist et al., 2009).

Підсумовуючи, професор В. М. Міщенко підкреслив, що пацієнти із ХФ мають високий ризик летального результату від ниркових, серцево-судинних та церебро­васкулярних ускладнень. Оптимальне ведення таких хворих включає специфічну патогенетичну терапію – ​ФЗТ агалсидазою бета (препарат Фабразим^®*) і застосування симтоматичних методів та лікарських засобів, а також регулярне обстеження пацієнтів лікарями кількох спеціальностей. Ранні діагностика та початок терапії є необхідними для досягнення лікувальних цілей та уповільнення прогресування хвороби.  

Інсульт і хронічна хвороба нирок як поширені ускладнення при хворобі Фабрі

Розвиток науки та, зокрема, медичної генетики людини дозволив відкрити природу багатьох захворювань і синдромів, що раніше вважалися захворюваннями із невстановленою етіологією. Однією із таких генетичних прогресуючих патологій є хвороба Фабрі (ХФ). Пропонуємо до уваги читачів огляд статті з останніми клінічними даними щодо ХФ авторів D. Tapia і V. Kimonis, опублікованої у виданні Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases (2021; 30 (9): 105423).  

Хвороба Фабрі: захворюваність, класифікація та симптоматика

Хвороба Фабрі (ХФ) – ​це спадковий метаболічний розлад із Х-зчепленим типом успадкування, що викликає дефіцит лізосомального ферменту α-галактозидази A (α-Gal A). Відсутність або зменшена кількість ферменту є результатом порушень у гені α-галактозидази А (GLA), які призводять до прогресуючого накопичення субстрату глоботріаозил­цераміду (Gb3 чи GL3) (Mehta et al., 2020).

Повідомляється про понад 900 патогенетичних варіантів хвороби, більшість з яких являють собою сімейно-специфічні (Ortiz et al., 2018).
Захворюваність на ХФ становить 1 випадок на 40 тис. осіб. Однак дані скринінгу новонароджених продемонстрували, що цей показник може бути набагато вищим, особливо для некласичних форм ХФ (Desnick et al., 2020). ХФ уражає представників обох статей, але жінки зазвичай мають ширший спектр фенотипів захворювання, переважно через випадкову інактивацію X-хромосоми (Wilcox et al., 2008).

Прояви хвороби у жінок варіюють від безсимптомного носійства до тяжкого ураження на кшталт перебігу ХФ у чоловіків, однак у більшості випадків є чимось середнім.

ХФ класифікується як класична або атипова. Класична форма охоплює більшість тяжких патологій і зазвичай зумовлена невеликою кількістю ферменту α-Gal A або його «неробочими» формами. Перші прояви захворювання зазвичай з’являються у дитинстві; воно уражає багато систем органів, а симптоми швидко прогресують до більш гострих. На відміну від класичної, атипова форма ХФ переважно зумовлена залишковою ферментативною активністю α-Gal A; хвороба найчастіше проявляється в дорослому віці, уражаючи менше систем органів, а симптоми є менш вираженими (Arends et al., 2018).

Симптоми ХФ включають залучення різних систем органів, що є результатом накопичення Gb3 в ендотеліальних клітинах та ініціює низхідний каскад подій, який веде до запалення і пошкодження органів (Rozenfeld et al., 2017). 

Ранні прояви хвороби здебільшого включають:

• невропатичний біль;
• залучення шлунково-кишкового тракту;
• гіпогідроз;
• слухові й зорові аномалії;
• ранню патологію серця та нирок.

Залучення основних органів стає очевидним у дорослому віці з прогресуванням ураження серця, нирок і центральної нервової системи (ЦНС).

Нині застосовують два схвалені Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) підходи до лікування ХФ, які дозволяють зменшити прогресування хвороби. Ферментнозамісна терапія (ФЗТ) агалсидазою бета (препарат Фабразим^®*) проводиться в дозі 1 мг/кг маси тіла один раз на два тижні способом внутрішньовенної інфузії (Eng et al., 2001).

Залучення нирок

Захворювання нирок є основним ускладненням ХФ, що пов’язано з накопиченням глікосфінголіпідів Gb3 у нефроні. Безперервне накопичення Gb3 протягом усього життя призводить до прогресуючої відмови нирки; відкладення можуть бути наявними в більшості типів клітин нирок до початку втрати ниркою функції клубочкової фільтрації. Gb3 в основному накопичується в подоцитах гломерул, що призводить до виснаження ніжок подоциту і передує патологічній альбумінурії (Eikrem et al., 2017).

Відкладення можна візуалізувати методом світлової мікроскопії через характерні структури «стільників», які при електронній мікроскопії виглядають як посмуговані тільця (Colpart et al., 2017). Альбумінурія зазвичай починається на 2‑3-му десятилітті життя. Накопичен­ня Gb3 збільшується з часом, що призводить до фіб­розу, атрофії канальців та хронічної хвороби нирок на 3‑5-му десятиліттях життя і, зрештою, розвивається кінцева стадія хвороби нирок на 5-му десятилітті життя. Зниження функції нирок ще більше посилюється супутньою артеріальною гіпертензією (Eikrem et al., 2017).

Первинне лікування, таке як ФЗТ, може уповільнити і відстрочити прогресування захворювання нирок, впливаючи на перебіг хвороби тим значніше, чим раніше розпочати терапію (Germain et al., 2015). Педіатричні та дорослі пацієнти повинні здійснювати такі кроки (Ortiz et al., 2018):

1. Регулярно контролювати швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), для дітей – ​із використанням формули, що відповідає віку.

2. Проводити моніторинг рівня альбуміну/креатиніну в сечі через однакові проміжки часу.

3. За потреби – ​розглянути біопсію нирок на початковому етапі для визначення тяжкості основного ушкодження тканин, виявлення можливої ниркової коморбідності у разі раптового зниження функції нирок або отримання додаткової інформації з приводу несподівано низького показника ШКФ.

Залучення ЦНС

У хворих на ХФ порівняно із загальною популяцією США підвищений ризик розвитку транзиторної ішемічної атаки (ТІА) та інсульту, до того ж вони трапляються у більш ранньому віці (Kolodny et al., 2015). Переважна частка інсультів, пов’язаних із ХФ, є ішемічними, рідше – ​геморагічними (Ortiz еt al., 2018). Змінена інтенсивність кровотоку при васкулопатії Фабрі призводить до змін цереброваскулярної реактивності.

Крім того, часто зустрічається хронічна гіперінтенсивність сигналу від білої речовини (ГСБР) при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ) у режимі, який дозволяє отримувати Т2-зважені зображення із пригніченням сигналу вільної води (FLAIR). Вона може бути одиничною, множинною або зливною і виникати в підкірковій, глибокій і перивентрикулярній білій речовині, зазвичай симетрично. ГСБР має тенденцію збільшуватися з віком і зазвичай не пов’язана з будь-якими неврологічними відхиленнями. Отримані зміни, як вважають, є результатом мікросудинного ураження, спричиненого пошкодженням Gb3 медіальних артеріол. Однак ГСБР, імовірно, є окремим явищем і не корелює з інсультами з ураженням білої речовини (Kolodny et al., 2015).

При застосуванні ФЗТ не порушується гематоенцефалічний бар’єр, тому її вплив на ГСБР та гострий нев­рологічний дефіцит залишається незрозумілим (Ortiz et al., 2018). Є певні докази на користь того, що лікування пацієнтів агалсидазою бета асоційоване з нижчою частотою цереброваскулярних подій порівняно з тими, хто його не отримував або ж проходив терапію агалсидазою альфа (El Dib et al., 2017).

Рекомендацій щодо церебрального моніторингу для педіатричних пацієнтів бракує. Своєю чергою дорослі пацієнти повинні проходити моніторинг приблизно кожні три роки за допомогою МРТ, в ідеалі – ​з використанням режимів Т1, Т2/FLAIR, із вимірюванням коефіцієнта дифузії та отриманням дифузно-зважених зображень. На додаток, магнітно-резонансна ангіографія має бути проведена при першому обстеженні у чоловіків віком від 21 року та жінок після 30 років. Комп’ютерну томографію (слід використовувати тільки у разі гострого інсульту або якщо МРТ протипоказана (Ortiz et al., 2018).

Подібність функціонування нирок і ЦНС

Нирки і мозок мають подібні гемодинамічні властивості, такі як вазорегуляція мікросудин в обох органах. Вони також характеризуються загальними судинними факторами ризику, які можуть ускладнювати ураження органів, перебіг гіпертонічної хвороби і цукрового діабету (Kolodny et al., 2015). Дослідження показали, що нижчий рівень ШКФ асоціювався зі збільшенням тяжкості ГСБР (Steinicke et al., 2012). У пацієнтів зі стабільнішою ШКФ було менше інсультів, ніж в осіб зі швидко прогресуючим захворюванням нирок (Warnock et al., 2012).

Висновки

Хронічна хвороба нирок та гострі цереброваскулярні події часто спостерігаються в осіб із ХФ. Отримання кращого розуміння патології, що лежить в основі цих симптомів, може сприяти запобіганню розвитку серйозних, загрозливих для життя пацієнтів ускладнень.

Підготувала Ольга Загора
 

Тематичний номер «Інсульт»  № 1  2022 р.