Целекоксиб при коморбідних станах

14.07.2022

Стаття у форматі PDF

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – найуніверсальніший клас лікарських засобів – показали свою терапевтичну користь у разі запалення, починаючи з епохи класичного препарату ацетилсаліцилової кислоти. Проте, незважаючи на потужну доказову базу ефективності, відомі та добре вивчені побічні ефекти, залишається актуальним питання безпеки цих засобів. Вивчаються також наявність класових ефектів НПЗП і властивості окремих представників високоселективних інгібіторів циклооксигенази‑2 (ЦОГ‑2).

На НПЗП припадає близько 5-10% від усіх щорічних призначень лікарських засобів [1, 12, 38]. Поширеність застосування цих препаратів у пацієнтів віком понад 65 років досягає 96% в умовах загальної практики [39]. Приблизно 7,3% пацієнтів літнього віку (понад 60 років) виписували принаймні один рецепт НПЗП протягом року [43].

НПЗП є високоефективним класом ліків від болю та запалення, але вони відомі суттєвими побічними ефектами (шлунково-кишкові кровотечі – ​ШКК, серцево-судинні побічні ефекти та нефротоксичність). Оцінка ефективності та безпеки застосування НПЗП лежить в основі дискусії щодо призначення цієї групи препаратів, особливо на тривалий період часу. Оскільки неселективні НПЗП асоціюються зі значним зростанням ризику ускладнень із боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), це стало причиною розроблення селективних інгібіторів ЦОГ‑2.

Целекоксиб є першим селективним інгібітором ЦОГ‑2, який було запроваджено в клінічну практику ще в 1998 р. Цей препарат належить до класу коксибів і розроблявся, щоб забезпечити протизапальну/аналгетичну дію, подібну до такої неселективних НПЗП, але без суттєвої токсичності для верхніх відділів ШКТ, притаманної останнім.

Сьогодні целекоксиб набув значного поширення в клінічній практиці. Зокрема, він показаний у країнах ЄС й Америці для симптоматичного лікування остеоартриту (ОА), ревматоїдного артриту (РА) й анкілозивного спондиліту (АС) у дорослих. Сфера його застосування включає зменшення гострого болю в післяопераційному періоді, синовіт і біль у суглобах у хворих на гемофілію [46], виявлено також ефективність препарату для профілактики та лікування раку. Є повідомлення про успішне застосування целекоксибу в педіатричній практиці (в дітей віком понад 2 роки) [60].

Ефективність целекоксибу при РА й ОА

ОА є найпоширенішою формою артриту й однією з головних причин інвалідності та хронічного болю в дорослих. Основою симптоматичного лікування цього захворювання є НПЗП.

За даними метааналізу 8 подвійних сліпих рандомізованих досліджень у паралельних групах із залученням 3988 пацієнтів з ОА, целекоксиб у дозі 200 або 400 мг на добу покращував клінічні симптоми (15% покращення щодо ACR20, 95% довірчий інтервал (ДІ) 7-25%; NNT=7, 95% ДІ 5-13), а також зменшував больові відчуття порівняно з плацебо [74]. Целекоксиб і традиційні НПЗП були однаково ефективними щодо зменшення болю та покращення клінічних симптомів.

В іншому 6-тижневому багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні пацієнти з ОА колінного суглоба були рандомізовані на прийом целекоксибу 200 мг 1 раз на добу (n=153), ібупрофену 800 мг 3 рази на добу (n=156) або плацебо (n=79). Усього лікувалися 388 осіб [74]. Пацієнти, які отримували целекоксиб, мали подібний до такого за прийому ібупрофену знеболювальний ефект (оцінка за візуально-аналоговою шкалою) та вираженіший ефект порівняно з плацебо. Розлади з боку верхніх відділів ШКТ були менш частими при застосуванні целекоксибу (1,3%), ніж ібупрофену (5,1%) або плацебо (2,5%). Целекоксиб краще переносився та був настільки ж ефективним, як ібупрофен, для симптомів, пов’язаних з ОА колінного суглоба.

У наступному багатоцентровому подвійному сліпому клінічному дослідженні, проведеному за участю 600 пацієнтів з ОА колінного суглоба, порівнювали ефективність целекоксибу 100 мг 2 рази на добу, диклофенаку 50 мг 3 рази на добу та плацебо протягом 6 тиж. Целекоксиб у дозі 200 мг на добу виявився настільки ж ефективним, як і диклофенак 150 мг на добу, для полегшення ознак і симптомів ОА колінного суглоба, включаючи біль, і мав швидкий початок дії. Водночас целекоксиб продемонстрував кращий профіль безпеки та переносимості [75].

Вплив целекоксибу на гострий біль

Целекоксиб є також ефективним засобом усунення гострого болю. Порівняння результатів різних досліджень (переважно в пацієнтів після стоматологічних втручань) показало, що целекоксиб у дозі 200 мг був щонайменше настільки ж ­ефективним, як ацетилсаліцилова кислота в дозі 600-650 мг і парацетамол (ацетамінофен) 1000 мг для полегшення після­операційного болю, тоді як целекоксиб у дозі 400 мг був так само ефективним, як ібупрофен 400 мг. Кількість людей, у яких виникли негативні (побічні) реакції, була однаковою для целекоксибу та плацебо. Дослідники дійшли висновку, що целекоксиб у рекомендованій дозі 400 мг є ефективним у лікуванні гострого болю та забезпечує триваліший час полегшення болю порівняно з багатьма традиційними НПЗП [73].

Целекоксиб і захворювання ШКТ

Відомо, що ШКК та виразки на тлі застосування НПЗП стають тяжчими й частішими зі збільшенням віку. Механізм, який лежить в основі несприятливих ефектів НПЗП, полягає в пригніченні синтезу простагландинів, унаслідок чого ослаблюється захисний бар’єр слизової оболонки ШКТ, що призводить до кровотечі.

За наявності в пацієнта виразкового анамнезу ризик розвитку НПЗП‑гастропатій збільшується майже в 14 разів [3], тоді як у разі застосування селективних НПЗП він є значно меншим. Водночас ризик розвитку НПЗП‑індукованих виразок можна зменшити завдяки препаратам – ​захисникам ШКТ, як-от мізопростол, антагоністи Н2-рецепторів або інгібітори протонної помпи.

Цікаві результати отримано в міжнародному багатоцент­ровому дослідженні CONDOR (Celecoxib versus Omeprazole aNd Diclofenac in patients with Osteoarthritis and Rheumatoid arthritis) за участю 4484 пацієнтів із клінічним діагнозом ОА чи РА та наявністю в анамнезі гастродуоденальних виразок і кровотеч або без них. Учасники були рандомізовані на дві групи: перша (n=2238) отримувала целекоксиб у дозі 200 мг двічі на день, а друга (n=2246) – ​диклофенак у дозі 75 мг двічі на день + омепразол 20 мг 1 раз на добу протягом 6 міс. Ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень у пацієнтів, які отримували целекоксиб, був у 4 рази нижчим, аніж у пацієнтів, які отримували неселективний НПЗП + інгібітор протонної помпи. Отже, комбінація традиційного НПЗП диклофенаку й інгібітора протонної помпи чітко поступалася целекоксибу щодо безпеки [82].

Іншою стратегією мінімізації побічних ефектів ШКТ є заміна неселективних НПЗП на ЦОГ‑2-селективні НПЗП. Рейм та співавт. підтвердили ці висновки, коли досліджували пацієнтів літнього віку. Вони виявили, що целекоксиб має кращий профіль безпеки для ШКТ порівняно з неселективними НПЗП [21].

Для порівняння ефективності та безпеки целекоксибу й локсопрофену було проведено аналіз результатів 12 клінічних досліджень за участю пацієнтів із РА й ОА. Було встановлено більшу ефективність целекоксибу як аналгетика порівняно з локсопрофеном, тоді як серйозні шлунково-кишкові ускладнення, включаючи симптоматичні виразки, траплялися значно рідше (р=0,039) у разі застосування целекоксибу.

Також вивчали довгостроковий ризик виразкової хвороби гастродуоденальної зони та серцево-судинних подій, спричинених целекоксибом. У дослідження включили 1024 пацієнти з тяжким хронічним атрофічним гастритом, кишковою метаплазією або дисплазією, що були випадковим чином розподілені на прийом 200 мг целекоксибу двічі на день або плацебо та спостерігалися протягом 1,5 року після лікування [47]. У результаті дослідження встановлено: виразка гастродуоденальної зони була виявлена в 19 із 463 (3,72%) пацієнтів, які отримували целекоксиб, і в 17 із 473 (3,31%) пацієнтів, які отримували плацебо (відношення шансів 1,13; 95% ДІ 0,58-2,19). Серцево-судинні події виникли в 4 пацієнтів, які отримували целекоксиб, і в 5 пацієнтів, які отримували плацебо. Порівняно з тими, хто отримував плацебо, в пацієнтів, які отримували целекоксиб, не спостерігалося значного збільшення частоти серцево-судинних подій (відношення ризиків 0,84; 95% ДІ 0,23-3,15) [47].

Утім, будь-який НПЗП може зумовити пептичні виразки, ШКК та/або перфорацію шлунка чи кишечнику. Ці події можуть виникнути будь-коли при використанні препарату та без попереджувальних симптомів. Пацієнти літнього віку, з виразковою хворобою та/або ШКК в анамнезі мають більший ризик розвитку серйозних шлунково-кишкових подій. НПЗП варто призначати з особливою обережністю пацієнтам із виразковою хворобою в анамнезі або ШКК. Основними чинниками ризику серйозних шлунково-кишкових подій і госпіталізації є: вік, куріння, вживання алкоголю, попередні виразки, пов’язані з НПЗП, та їх ускладнення в анамнезі, застосування кортикостероїдів або антикоагулянтів і виснажливі розлади, як-от серцево-судинні захворювання.

Щоб мінімізувати ризик розвитку побічних реакцій із боку ШКТ, слід застосовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду відповідно до індивідуального плану лікування пацієнта.

Целекоксиб і серцево-судинні захворювання

Інгібітори ЦОГ‑2 можуть пригнічувати PGI2, підвищуючи ризик несприятливих серцево-судинних подій. Синтез PGI2 також інгібується високими дозами ацетилсаліцилової кислоти та неселективними НПЗП. Окрім того, причиною певної токсичності інгібіторів ЦОГ‑2 є дисбаланс різних простагландинів, зокрема надмірний синтез тромбоксану (TXA2) [37].

Усі НПЗП (інгібітори ЦОГ‑2 та неселективні) можуть бути причиною посилення серцево-судинних побічних ефектів [25]. Загалом за останні 20 років проведено чимало досліджень щодо серцево-судинної безпеки НПЗП та неселективних інгібіторів ЦОГ‑2.

Після того як дослідження APPROVe продемонструвало збільшення частоти інфаркту міокарда при застосуванні рофекоксибу (2004) та вальдекоксибу (2005), їх було вилучено з ринку та зросло занепокоєння щодо серцево-судинних ризиків НПЗП, особливо групи коксибів [10, 22, 23]. Як і всі НПЗП із 2005 р. на ринку США, целекоксиб має в інструкції попередження від FDA про «чорну скриньку» серцево-судинного та шлунково-кишкового ризику. У лютому 2007 р. Американська колегія кардіологів попередила пацієнтів із попередньою історією або високим ризиком серцево-судинних захворювань: використання інгібіторів ЦОГ‑2 для полегшення болю повинне бути обмежене в тих, хто не має відповідних альтернатив, а потім тільки в найнижчій дозі та з найкоротшим часом призначення.

Досі тривають суперечки щодо існування та ступеня НПЗП‑спричинених серцево-судинних побічних ефектів. Селективність ЦОГ‑2 обговорюється як підвищений ризик [10], але це питання тривалий час залишалося спірним у зв’язку з неоднорідністю даних [10, 11, 23]. Метааналізи та систематичні огляди також не досягли консенсусу щодо ризику інфаркту міокарда, інсульту й серцево-судинних захворювань у разі застосування НПЗП.

У метааналізі 2014 р., що включив результати 12 досліджень із баз даних MEDLINE, Embase та Cochrane, целекоксиб порівнювався з усіма НПЗП (ібупрофен, диклофенак, напроксен, мелоксикам, еторикоксиб, луміракоксиб, рофекоксиб) і з плацебо. У дослідженні CLASS целекоксиб показав статистично значуще зменшення частоти інсульту (0,1%) порівняно з диклофенаком та ібупрофеном (0,3%) [22], а різниці в частоті гострого інфаркту міокарда при лікуванні целекоксибом і звичайними НПЗП виявлено не було. Ризик розвитку артеріальної гіпертензії також був майже однаковим: 2% у групі целекоксибу й диклофенаку та 3,1% у групі ібупрофену [22].

Дослідження PRECISION, яке включало 24 081 пацієнта з високим кардіоваскулярним ризиком, надало статистично вагомі докази того, що серцево-судинний ризик, пов’язаний із помірними дозами целекоксибу, не перевищує ризику, пов’язаного з неселективними НПЗП. Порівняно з двома широко використовуваними неселективними НПЗП – ​напроксеном та ібупрофеном – ​целекоксиб асоціювався з меншою кількістю серцево-судинних подій (р<0,001). Слід наголосити, що ці дані можна віднести лише до невеликої дози целекоксибу (до 200 мг на добу). На сьогодні немає достатньої інформації про безпеку вищих доз цього препарату в пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком [53].

У 2016 р. рандомізоване дослідження за участю понад 24 тис. осіб показало, що в помірних дозах целекоксиб не поступається ібупрофену або напроксену з погляду серцево-судинної безпеки та частоти виникнення ­інсультів. Ризик шлунково-кишкових подій був значно нижчим у разі застосування целекоксибу, ніж напроксену (p=0,01) або ібупрофену (p=0,002). Ризик ниркових подій був значно нижчим у разі застосування целекоксибу, ніж ібупрофену (p=0,004), але не був значно нижчим у разі застосування целекоксибу, ніж напроксену (p=0,19). Дослідження показало, що ризик смерті, інсульту або серцевого нападу серед пацієнтів, які приймали целекоксиб, становив 2,3% протягом 30-місячного періоду порівняно з 2,5% для напроксену та 2,7% для ібупрофену [54].

У результаті у 2018 р. консультативна група FDA дійшла висновку, що целекоксиб не становить великого ризику для серцевих нападів та інсультів порівняно з такими НПЗП, як ібупрофен або напроксен, котрі зазвичай використовуються, і рекомендувала розглянути можливість зміни рекомендацій FDA щодо безпеки целекоксибу [56].

У 2021 р. були опубліковані результати метааналізу, що включав 21 дослідження з вивчення целекоксибу в порівнянні з неселективними НПЗП або плацебо в пацієнтів із РА та остеоартритом [35]. Проведено пошук у базах даних EMBASE, Cochrane CENTRAL, MEDLINE, Китайській націо­нальній інфраструктурі знань, VIP, Wanfang та базі даних китайської біомедичної літератури. Загальний об’єднаний коефіцієнт ризику серцево-судинних подій антитромбоцитарної колаборації для целекоксибу порівняно з будь-якими неселективними НПЗП становив 0,89 (95% довірчий інтервал 0,80-1,00). Сумарний коефіцієнт ризику смерті від усіх причин для целекоксибу порівняно з НПЗП становив 0,81 (95% довірчий інтервал 0,66-0,98). Рівень серцево-судинної смертності при застосуванні целекоксибу був нижчим, ніж при застосуванні неселективних НПЗП (співвідношення ризиків 0,75; 95% довірчий інтервал 0,57-0,99) [35]. Американською асоціацією кардіологів зроблено висновок на основі різних даних про те, що найнижча можлива й ефективна доза, а також найкоротший час впливу мінімізують імовірність серцево-судинних побічних ефектів [37].

Целекоксиб і цереброваскулярні захворювання

Потенційними механізмами підвищення ризику інсульту, пов’язаного з НПЗП, є вазоконстрикція, гіпертензія, протромботична дія. Оскільки залишається питання щодо зв’язку між НПЗП та ризиком судинних подій, кілька останніх метааналізів намагалися краще описати цей зв’язок.

У мережевому метааналізі 2011 р., проведеному Trelle та спів­авт., із 31 включеного дослідження 26 надали дані про інсульт, і це лише 337 спостережуваних подій. Цікаво, що рофекоксиб і целекоксиб мали найменші оцінки стосовно ризику інсульту. Інші субаналізи продемонстрували відсутність стійкого зв’язку між ризиком інсульту та застосуванням напроксену, целекоксибу або рофекоксибу [44].

Целекоксиб та артеріальна гіпертензія

Задля визначення впливу целекоксибу порівняно з плацебо на параметри 24-годинного рівня артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримували інгібітор АПФ, проведене рандомізоване подвійне сліпе плацебо-­контрольоване клінічне дослідження в паралельних групах. В ньому брали участь 178 чоловіків і жінок (середній вік – ​53 роки) з есенціальною гіпертензією, які отримували лікування та контроль за допомогою монотерапії лізиноприлом ­(10-40 мг/добу). Дослідження демонструє, що целекоксиб, навіть у максимальних дозах, не пов’язаний з клінічно або статистично значущим зниженням 24-годинного контролю АТ у пацієнтів, які отримували виключно інгібітор АПФ [63].

Згідно з кількома дослідженнями, де використовувалися як клінічні, так й амбулаторні вимірювання АТ, целекоксиб асоціюється з нижчою частотою гіпертензії, ніж неселективні НПЗП. Відмінності в серцево-судинних ефектах целекоксибу порівняно зі звичайними НПЗП можуть бути специфічними для молекули препарату, а механізмі дії має бути ще з’ясованим [63].

Цікавим є той факт, що целекоксиб (але не інші коксиби та диклофенак) пригнічує кальцієву реакцію в гладком’язових клітинах судин, що в кінцевому підсумку знижує тонус судин, незалежно від його інгібувальної дії ЦОГ‑2. Розширення кровоносних судин і зниження системного АТ целекоксибом свідчать про те, що зниження навантаження на серце може протидіяти будь-яким іншим шкідливим ефектам цього класу препаратів [66].

Целекоксиб і захворювання печінки

Багато медикаментів, що використовуються для лікування РА й АС і модифікують як симптоми, так і саме захворювання, пов’язані з потенційною гепатотоксичністю. Проаналізовано вплив целекоксибу на печінку в 14 контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів із РА тривалістю від 2 до 24 тиж і в 11 довгострокових відкритих дослідженнях тривалістю до 2 років. Загальна частота небажаних явищ із боку печінки в пацієнтів з артритом, які отримували целекоксиб, була подібна до такої для плацебо, але значно нижча, ніж у комбінованій групі пацієнтів, які отримували НПЗП. Найчастішим побічним явищем із боку печінки було ­підвищення рівня печінкових трансаміназ, що переважно спостерігалося в пацієнтів, які отримували диклофенак та інші НПЗП, а не целекоксиб. Цей аналіз свідчить, що целекоксиб має дуже низький потенціал токсичності для печінки навіть після 2-річного впливу в терапевтичних дозах [8].

Вплив целекоксибу на нирки

Порівняно з ризиком для ШКТ і серцево-судинної системи ниркові побічні ефекти НПЗП вважаються нечастими. Проте літній вік підвищує ризик розвитку нефротоксичності НПЗП через пригнічення синтезу простагландину й тромбоксану, що призводить до ниркової вазоконстрикції та, як наслідок, зниження ниркової перфузії й порушення функції нирок.

Оскільки целекоксиб пригнічує ЦОГ‑2 і зберігає ЦОГ‑1 у терапевтичних дозах, зроблено припущення, що він може запропонувати покращений профіль безпеки для нирок у пацієнтів із ризиком розвитку ниркової токсичності, спричиненої НПЗП. Метааналіз результатів більше ніж 50 клінічних досліджень за участю понад 5000 пацієнтів, які отримували целекоксиб протягом 2 років у максимальній рекомендованій дозі, продемонстрував, що загальна частота побічних явищ із боку нирок на тлі прийому целекоксибу була вищою порівняно з плацебо та подібною до такої при застосуванні інших НПЗП. Отже, целекоксиб добре переноситься пацієнтами, які можуть мати ризик розвитку ниркової токсичності, спричиненої НПЗП, зокрема літніми людьми й особами з артеріальною гіпертензією або наявними хронічними захворюваннями серця [9].

У дослідженні CLASS у підгрупі пацієнтів із преренальною азотемією значно менше пацієнтів, які приймали целекоксиб, відзначали клінічно важливе зниження функції нирок (3,7%) порівняно з диклофенаком (7,3%) або ібупрофеном (7,3%). Було зроблено висновок, що целекоксиб може бути більш прийнятним лікуванням хронічного болю та запалення, ніж неселективні НПЗП, у пацієнтів із порушеною функцією нирок [64].

Висновки

Целекоксиб – потужний НПЗП, який загалом добре переноситься пацієнтами. За даними клінічних випробувань не було встановлено підвищеної гепато- та нефротоксичності цього препарату порівняно з іншими селективними та неселективними НПЗП.

Згідно з результатами останніх досліджень целекоксиб є можливим кандидатом для застосування в онкології з метою мінімізації надмірного росту пухлини та в психіатрії для зменшення проявів депресії і покращення когнітивних функцій, але потрібні подальші великі дослідження.

Нещодавно фармацевтичний ринок України поповнився новим якісним і доступним препаратом целекоксибу під назвою Лекокса виробництва компанії World Medicine.

Стаття друкується в скороченні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5-6 (522-523), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

05.12.2022 Терапія та сімейна медицина Нефропротекція при діабетичній нефропатії в запитаннях і відповідях

Нещодавно відбувся черговий семінар із безперервного професійного розвитку «Академія сімейного лікаря», покликаний надати нову доказову інформацію щодо сучасного лікування різноманітних захворювань нирок. Завідувачка кафедри внутрішньої медицини Тернопільського національного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, доктор медичних наук, професор Лілія Петрівна Мартинюк розповіла про можливості додаткової нефропротекції у хворих на діабетичну нефропатію (ДН)....

26.11.2022 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Метформін у разі цукрового діабету 2 типу та хронічної хвороби нирок

Метформін є пероральним цукрознижувальним препаратом (ПЦЗП) першого ряду при цукровому діабеті (ЦД) 2 типу, який використовують понад 60 років. Відсутність даних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) і повідомлень про лактоацидоз викликали занепокоєння щодо його використання в пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Зі збільшенням кількості реальних доказів, що підтверджують його безпеку для пацієнтів із широким діапазоном функції нирок, у 2016 р. Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) звернулося до виробника з проханням змінити етикетку, дозволивши використовувати метформін пацієнтам зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) 30-60 мл/хв/1,73 м2....

25.11.2022 Діагностика Терапія та сімейна медицина Характеристика лабораторних методів діагностики вовчакового антикоагулянту

Останнім часом широкого поширення набувають дослідження та діагностика тромбофілій. До найзначущіших набутих тромбофілій належить антифосфоліпідний синдром (АФС), який являє собою гетерогенне автоімунне захворювання, що характеризується артеріальними й венозними тромбоемболічними ускладненнями з наявністю антифосфоліпідних антитіл (АФЛ) [1-3]. Оскільки клінічні прояви АФС не мають специфічності, діа­гноз істотно залежить від виявлення циркулювальних АФЛ. Ці АФЛ є автоантитілами, спрямованими проти комплексу фосфоліпідів і фосфоліпідо­зв’язувальних білків [1-4]. ...

25.11.2022 Неврологія Терапія та сімейна медицина Стрес, когнітивні порушення та хронічна ішемія головного мозку: як розірвати хибне коло?

Проблема впливу на організм (насамперед на головний мозок) фактора гострого та хронічного стресу наразі є однією з провідних у медицині загалом; у вітчизняній медичній практиці в сучасних умовах вона набуває особливого значення як у медичному, так і в медико-соціальному сенсі, що безпосередньо зачіпає сферу професійної діяльності різних фахівців – неврологів, кардіологів, гастроентерологів, пульмонологів, ендокринологів, психіатрів тощо, а також лікарів-інтерністів широкого профілю й сімейних лікарів. Особливе місце приділяється впливу хронічного стресу в патогенезі т. зв. хвороб цивілізації – психосоматичної та цереброваскулярної патології, а також неврозів [6, 9, 16]. Поєднує згадані форми патології первинність ураження центральної нервової системи (ЦНС) на всіх рівнях структурно-функціональної організації мозку – від молекулярного до системного з подальшим розвитком дисрегуляції внутрішніх органів, центрального та периферичного кровообігу, тому хвороби цивілізації також належать до категорії дисрегуляційної патології. ...