Порушення гемостазу під час вагітності: від тромбозу до кровотечі*

За матеріалами конференції

Вагітність та післяпологовий період фізіологічно супроводжуються змінами гематологічних показників, які зумовлені гормональним фоном жінки. Проте різноманітні, як зовнішні, так і внутрішні, фактори можуть порушити тонкий баланс у системі гемостазу, спричинивши тяжкі, а інколи навіть летальні наслідки. Представляємо до вашої уваги огляд доповідей, присвячених порушенням системи гемостазу під час вагітності, з точки зору акушерських анестезіологів та реаніматологів.

Ключові слова: вагітність, тромбоз мозкових вен і синусів, тромбофілія, емболія навколоплідними водами, гемостатичний потенціал, екстракорпоральне запліднення, постковідний синдром, COVID‑19.

П’ятий міждисциплінарний науко­вий міжнародний конгрес «Невідкладні стани та анестезіологічне забезпечення в акушерстві, гінекології та перинатології», що відбувся наприкінці минулого року, відзначився широким охопленням актуальних питань, які щодня можуть постати перед практикуючим акушером-гінекологом. Важливу тему у доповіді «Тромбоз мозкових вен і синусів у вагітних, роділь та породіль» висвітлив доктор медичних наук, професор Юхим Муневич ­Шифман.

Тромбоз мозкових вен і синусів – ​це рідкісний різновид венозних тромбо­емболічних ускладнень (ВТЕУ), який включає наявність тромбів у мозкових венах і дуральних синусах, що відводять кров до внутрішніх яремних вен (Bousser M.G. et al., 2012). Тромбоз мозкових вен і синусів ускладнює 1-4 випадки на 10 тис. пологів та спричиняє 20% випадків ішемічних інсультів під час вагітності (Lanska D.I. et al., 1998; May A.E. et al., 2008).

Серед факторів ризику розвитку тромбозу мозкових вен і синусів виділяють (Chambers D.J. et al., 2021):

• акушерські:

– протромботичні фізіологічні зміни під час вагітності;
– багатоплідна вагітність;
– анемія середньої тяжкості та тяжка;
– прееклампсія, еклампсія;
– кесарів розтин;
– іммобілізація (наприклад, після операції, при госпіталізації у критичному стані);
– післяпологова кровотеча;
– зневоднення, гіповолемія;

• неакушерські:

– вроджена тромбофілія (наприклад, дефіцит білка C/білка S і т.д.);
– гіпергомоцистеїнемія;
– набута тромбофілія (наприклад, анти­фосфоліпідний синдром);
– тромбоемболія в анамнезі;
– ожиріння та метаболічний синдром;
– зловживання психоактивними речовинами;
– супутні захворювання (наприклад, ниркова недостатність, поліцитемія та ін.);
– інфекції голови, обличчя, шиї, вух;
– сепсис;
– злоякісні новоутворення;
– васкуліти;
– лікарські засоби (наприклад, оральні контрацептиви, що приймались до вагітності);
– ідіопатичні.

Відповідно до третього перегляду Міжнародної класифікації головного болю (2018), постпункційний головний біль – ​це головний біль, що виникає протягом 5 днів після люмбальної пункції внаслідок витікання спинномозкової рідини через прокол твердої мозкової оболонки і зазвичай супроводжується ригідністю м’язів шиї та/або суб’єктивними симптомами зміни слуху. Такий біль спонтанно минає протягом двох тижнів або після проведення пломбування аутокров’ю.

Висловлюються припущення, що випадкова пункція твердої мозкової оболонки під час проведення епідуральної анестезії може бути фактором ризику розвитку тромбозу венозних синусів головного мозку (Wilder-Smith E. et al., 1997; Ferro J.M. et al., 2004). Останній також може бути ускладненням лікування пост­пункційного головного болю методом пломбування аутокров’ю (Chatge S. et al., 2008; Klein A.M. et al., 2010).

Професор Ю.М. Шифман навів клінічний випадок із власної практики, коли у пацієнтки 27 років без відомих серйозних факторів ризику в анамнезі у післяпологовому періоді розвинувся гострий тромбоз мозкових вен і синусів. Напередодні жінці була проведена епідуральна анестезія під час пологів із випадковою пункцією твердої мозкової оболонки під час маніпуляції. У післяпологовому періоді мав місце головний біль, який не купірувався консервативними мето­дами лікування, у зв’язку із чим було проведено пломбування аутокров’ю, яке також виявилось нерезультативним. При нейровізуалізації було виявлено гострий тромбоз мозкових вен і синусів, внаслідок якого пацієнтка померла.

Спікер зазначив, що не лише тромбоз мозкових вен і синусів пов’язують із пункцією твердої мозкової оболонки, а й розвиток внутрішньочерепної субдуральної гематоми. Вважається, що остання у цьому випадку виникає внаслідок зниження тиску ліквору, що, у свою чергу, може призвести до розриву мостовидних менінгеальних вен (Reynold F. et al., 2014; Cuypers V. et al., 2016). Інколи зустрічаються випадки поєднання цих двох ускладнень.

Так, J. Guglielminotti et al. (2019) виявили, що комбінація таких ускладнень постпункційного головного болю, як суб­дуральна гематома та церебральний венозний тромбоз, зустрічалась в 1 із 320 випадків (0,312%). У своєму досліджені автори зазначають, що венозний тромбоз у жінок із постпункційним головним болем є результатом дилатації церебральних вен, яка зумовлена зниженням внутрішньо­черепного тиску, та гіперкоагуляції, що фізіологічно виникає під час вагітності. Однак дослідники не виявили даних, які б свідчили про те, що відновлення лікворного тиску після пломбування аутокров’ю у жінок із постпункційним головним болем обов’язково приведе до зниження частоти тромбозу церебральних вен чи субдуральної гематоми. Автори наголосили, що жінкам із постпункційним головним болем, у яких спостерігаються наростання інтенсивності болю, нудота, вогнищева неврологічна симптоматика, постійний або рецидивуючий головний біль після проведення процедури пломбування, необхідно оперативно виконати візуалізацію структур центральної нервової системи, яка допоможе виявити і провести диференціальну діагностику між венозним тромбозом і субдуральною гематомою, оскільки їх лікування суттєво відрізняється.

Професор Ю.М. Шифман навів клінічну картину тромбозу мозкових вен і синусів (Cheng C. et al., 2003; Masuhr F. et al., 2004):

• виражений головний біль (95%);
• нудота;
• парціальні епілептичні напади (47%) із можливою генералізацією;
• прогресуючі вогнищеві симптоми ураження головного мозку (можуть бути двобічними) (43%);
• набряк дисків зорових нервів (41%);
• порушення свідомості (39%) та кома (15%).

Зазначені симптоми розвиваються протягом від декількох годин до декількох тижнів, що вкрай небезпечно у пацієнток, які після короткочасного позитивного ефекту від лікування постпункційного головного болю були виписані зі стаціонару. Крім того, внаслідок блокування абсорбції венозною системою спинномозкової рідини при недостатньому колатеральному венозному дренажі можливе наростання симптомів внутрішньочерепної гіпертензії. Можливий розвиток венозних інфарктів і фокальних крововиливів. Інфаркти головного мозку при венозних тромбозах часто трансформуються в геморагічні.

Інструментальна діагностика включає:

• магнітно-резонансну венографію (МР-венографія) – ​золотий стандарт діагностики, можливо проводити після І триместру вагітності;
• комп’ютерну томографічну венографію (КТ-венографія) – ​альтернативний метод дослідження у І триместрі вагітності.

Спікер зауважив, що головний біль є найбільш частим симптомом тромбозу мозкових вен і синусів, проте він може супроводжувати й інші захворювання та невідкладні стани в акушерстві, тому важливо проводити диференціальну діаг­ностику головного болю у післяпологовому періоді між такими діагнозами (Pinder A.I. et al., 2003; May A.E. et al., 2008):

• тромбоз мозкових вен і синусів;
• постпункційний головний біль;
• мігрень;
• головний біль напруги;
• прееклампсія;
• менінгіт;
• пухлина головного мозку;
• субарахноїдальний крововилив.

Проте зазначені діагнози не є взаємовиключними. Професор Ю.М. Шифман навів клінічний випадок пацієнтки, у якої на 36-му тижні вагітності на фоні тяжкої прееклампсії розвинувся тромбоз кортикальних вен.

Спікер зазначив, що невідкладна терапія тромбозу мозкових вен і синусів має проводитися з такими основними цілями: профілактика розповсюдження згустків крові, можливість їх розщеплення, купірування судом та корекція внутрішньо­черепної гіпертензії.

З метою профілактики розповсюдження згустків крові рекомендовано використовувати антикоагулянти. Нефракціонований гепарин (НФГ) – ​золотий стандарт терапії, має добре відомий і доказовий позитивний вплив на прогноз. Серед переваг застосування НФГ виділяють: можливість грудного вигодовування, адже він не виділяється із грудним молоком; безпечність застосування у пацієнток із внутрішньомозковим крововиливом в анамнезі; відсутність описаних тератогенних ефектів (проте не було виконано прямих досліджень). Серед недоліків терапії НФГ – ​можливий розвиток гепарин-індукованої тромбоцитопенії.

Застосування низькомолекулярного гепарину (НМГ) можливе і не протипоказане, проте, за спостереженнями професора Ю.М. Шифмана, особливих переваг його ефективності порівняно з НФГ немає.

Перевага у виборі НФГ як методу лікування відзначається в дослідженнях іноземних колег, де його першочергово застосовували у 55,2% випадків, НМГ – ​у 20,7%, а варфарин – ​у 5,2% випадків (Laverse E. еt al., 2013; Singh-Kandola K. et al., 2014).

Крізьвенозний катетерний тромболіз – ​ще один метод лікування, який може застосовуватись при тромбозі мозкових вен і синусів. Хоч він і має доведений позитивний результат, описані лише одиничні випадки його застосування під час вагітності.

Для лікування внутрішньочерепної гіпертензії слід застосовувати такі методи: покращення венозного відтоку (припідняте положення узголів’я ліжка); забезпечення адекватної оксигенації; забезпечення адекватної вентиляції (гіпер­капнія призводить до збільшення внутрішньочерепного тиску); активне лікування артеріальної гіпотонії. Манітол є ефективним у купіруванні внутрішньочерепної гіпертензії, проте може підвищувати осмолярність плазми плода і призводити до дегідратації останнього. Тому перевагу варто віддавати фуросеміду, який хоч і не такий ефективний, але має менший дегідратаційний вплив на плід.

Спікер зауважив, що значна гіпервентиляція викликає констрикцію судин матки з розвитком гіпоксії та ацидозу у плода. Крім того, зниження серцевого викиду, яке зумовлене штучною вентиляцією легень із позитивним тиском, призводить до зниження маткового кровотоку. Негативний ефект на плід можна зменшити за рахунок підтримки нормоволемії та низького тиску в дихальних шляхах.

Тромбоз мозкових вен і синусів може ускладнюватися такими станами:

• ішемічний інсульт;
• внутрішньомозковий крововилив;
• підвищення внутрішньочерепного тиску;
• гідроцефалія;
• судоми.

Предикторами смертності в гострому періоді є порушення у психічному статусі пацієнта, тромбоз глибоких вен, ураження задньої черепної ямки, швидкий розвиток внутрішньомозкового крововиливу на фоні тромбозу мозкових вен і синусів. Проте, як зазначив професор Ю.М. Шифман, у гострому періоді все ж рекомендоване застосування НМГ або НФГ, навіть за наявності внутрішньомозкового крово­виливу.

У пацієнтів із прогресивним погіршенням психічного стану можна розглянути можливість ендоваскулярної тромбектомії відповідно до рекомендацій Американської кардіологічної асоціації/Американської асоціації інсульту (клас доказів – ІІb, рівень доказовості  – С) (Siegler J.E. et al., 2021).

Підсумовуючи доповідь, спікер наголосив на важливості тромбопрофілактики у пацієнтів акушерського профілю. Незважаючи на те що шкала ризику ВТЕУ дозволяє виявити пацієнток, які потребують тромбопрофілактики, призначення їм НМГ або НФГ знижує ризик більш ніж на 90%, але не усуває його повністю. Кожна пацієнтка після кесаревого розтину, особливо проведеного в ургентному порядку, повинна отримувати НМГ для профілактики ВТЕУ. Адже група низького ризику цих ускладнень є в більшій мірі теоретичною, оскільки практично, враховуючи всі фактори ризику, до неї майже ніхто не потрапляє (Zhao Z. еt al., 2019; Federspiel J.J. et al., 2021).

Коронавірусна хвороба COVID‑19 відома своїм негативним впливом на систему гемостазу, що є особливо небезпечним для вагітних жінок. Цій темі була присвячена доповідь доктора медичних наук, професора Івана Іларіо­новича Тютріна «Особливості ведення жінок із постковідним синдромом при проведенні ЕКЗ», яку він представив у рамках IІІ міжнародного симпозіуму з гемо­стазу.

Критерієм ефективності екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) є показник виписки новонародженого з пологового стаціонару (THB, take-home baby), що, за деякими даними, становить 23,44% (Тютрін І.І., 2021). Народженню здорової дитини часто перешкоджає тромбофілія матері, яка призводить до низки інших акушерських ускладнень (Redman C.W., Sargent I.L., 2003; Макацария А.Д., Бисадзе В.О., 2001-2016). Тромбофілія – ​стан, що об’єднує всі спадкові (генетично зумовлені, постійні) і набуті (вторинні, симптоматичні, які виникають у певний період часу) порушення гемостазу, для яких характерні рання поява і рецидиви тромбозів, тромбоемболічних ішемій та інфарктів органів (Баркаган З.С., Момот А.П., 2005). Тромбофілія вагітної може виникнути на фоні будь-якого запального або імунного захворювання.

Спікер зазначив, що всі вагітні мають підлягати рутинному обстеженню системи гемостазу, а вагітні після перенесеної коронавірусної хвороби COVID‑19 – особливо детальному, адже постковідний синдром часто супроводжується розладами гемо­стазу, патогенетичними проявами якого є тромбоваскуліт, мікро­тромбоз, ендотеліальна дисфункція, тромботична мікроангіо­патія. Якщо у вагітної, схильної до тромбофілії, виникла коронавірусна інфекція, слід враховувати ризик появи у неї різноманітних порушень гемостазу, навіть через кілька місяців після захворювання.
Доповідач звернув увагу на сучасні підходи до діагностики тромбофілії. На його думку, шкала оцінювання ризику тромбо­емболічних ускладнень під час вагітності й тактики тромбопрофілактики (Schoenbeck D., 2011), якою користуються гінекологи, є досить формальною. Відповідно до цієї шкали доза НМГ, що призначають пацієнтці, залежить від деяких клінічних характеристик і певних показників крові (у ­жінок виявляють дефіцит антитромбіну, протеїну C та S, мутацію фактора V ­Лейдена, мутацію протромбіну [G20210A], антифосфоліпідні антитіла). При цьому не враховують інші суттєві ­порушення гемостазу.

Алгоритм лікування коагулопатії при COVID‑19, запропонований Євра­зійською асоціацією терапевтів, теж перед­бачає визначення кількох показників: D-димеру, протромбінового часу, кількості тромбоцитів і рівня фібриногену. Проте, як зазначив професор І.І. Тютрін, наведених досліджень недостатньо, щоб оцінити всю складність системи гемостазу, що склалася еволюційно протягом кількох мільярдів років. Більшість класичних досліджень системи згортання крові проводять із використанням цитратної плазми, що дає відомості лише про невелику частину гемостазу, а самі отримані показники є нестандартизованими. Для належного лікування акушерських розладів системи гемостазу лікар має розуміти її особливості й вміти оцінювати гемостатичний потенціал (ГП) кожної вагітної.

Оцінку ГП виконують із метою:

• визначення характеру й тяжкості розладів на судинно-тромбоцитарному, коагуляційному і фібринолітичному рівнях гемостазу;
• вибору таргетних медичних препаратів (антиагрегантів, ангіопротекторів, антикоагулянтів, активаторів/інгібіторів фібринолізу), призначення дозованого фізичного навантаження для корекції виявлених розладів.

ГП – ​це інтегративна результуюча системи РАСК (система регуляції агрегатного стану крові), що формує повний цикл фібриногенезу, який контролюється рівнем генерації тромбіну, що забезпечує необхідну плинність крові й перериває її екстравазацію при ушкодженнях судинної стінки (Тютрин И.И., Удут В.В., 2017-2021).

Щоб визначити ГП, слід комплексно оцінити гемостаз: від моменту ушкодження судинної стінки й до етапу поперечного зшивання фібрину та формування згустку. 

На сьогодні єдиним методом, що дозволяє оцінити весь процес гемостазу, є низькочастотна п’єзотромбоеластографія. Для тромбоеластографії використовують нативну кров, а не плазму, отримуючи всі необхідні гемостатичні показники. Згодом їх обробляють за допомогою спеціального програмного забезпечення. На отриманих за результатами п’єзотромбоеластографії графіках зображені криві ГП: зміщення їх вправо і вгору означає гіперкоагуляцію, а вліво і вниз – ​гіпокоагуляцію.

Для корекції ГП потрібно знати його базальний фенотип, тобто вихідне значення. Базальні фенотипи можуть бути дуже різними, залежно від супутнього захворювання або стану жінки. Навіть у здорових жінок ГП змінюється в кожну із трьох фаз менструального циклу. Наприклад, під час овуляції або І триместру вагітності виявляють гіперкоагуляцію. Больовий синдром або стрес також призводять до тромбінемії. Утім у здорових осіб гіперкоагуляція компенсується нормальною роботою антикоагуляційної і фібринолітичної систем. Для розрізнення нормальних коливань системи згортання та їх порушень користуються спеціальними таблицями референтних показників і відповідними графіками.

Доповідач зазначив, що базальні фено­типи ГП є неспецифічними й в осіб із різними порушеннями можуть бути виявлені подібні фенотипи. Наприклад, у пацієнток із гіпертонічною хворобою, прееклампсією та пост­тромбофлебітичним синдромом реєст­рували аналогічні криві ГП. Так само у пацієнток, які перенесли COVID‑19 та гостру респіраторну вірусну інфекцію, фенотипи були дуже подібними. Водночас у багатьох пацієнток, обстежених на 10-й день після перенесеного COVID‑19, незважаючи на видиму схожість кривих ГП, встановлено заключну хронометричну гіпокоагуляцію або гіперкоагуляцію. Інший приклад: жінки, які приймали пероральні контрацептиви, мали вихідну гіперкоагуляцію, а компенсація наставала на різних етапах, і гіпокоагуляційні криві були неоднаковими. Тому оцінювання системи гемостазу має бути персоніфікованим.

ГП є основою для формування синд­рому загальної циркуляторної адаптації до вагітності та пологів у жінок, які підлягають ЕКЗ. Пацієнтка проходить первинне обстеження за вищезгаданою шкалою оцінювання ризику тромбоемболічних ускладнень під час вагітності і тактики тромбопрофілактики (Schoenbeck D., 2011). У менш ніж 10% осіб виявляють нормальні показники, тому ГП у них визначають на етапі гормональної підготовки, що супроводжується неминучими змінами у системі згортання, і на стадії перенесення ембріона. Якщо у пацієнтки діаг­ностовано порушення ГП, проводять його корекцію за допомогою таргетної терапії. У понад 90% осіб на первинному етапі діаг­ностують тромбофілію різного ступеня тяжкості. Тромбофілія після COVID‑19 може виникати через невизначений період часу: є дані про появу постковідного синдрому через 3, 6 і 12 міс. Жінкам із розладами гемостазу встановлюють їх ступінь і виконують корекцію ГП, призначаючи таргетні препарати.

Терапію призначають під час усієї вагітності за принципом «2Т‑2Д», де «Т» означає тривалість дії препарату, а «Д» – ​дискретність дози. Спікер зауважив, що не слід призначати таргетну терапію на підставі лише підвищеного рівня D-димеру, адже цей показник вказує на фібриноліз після первинної гіперкоа­гуляції. Після перенесення ембріона у вагітних буде підвищуватись рівень D-димеру, що свідчить про нормальну системну запальну відповідь організму й не є прямим показанням до призначення таргетного препарату. Вибір медикаментів для корекції розладів гемостазу є індивідуалізованим. Для кожного препарату (ацетилсаліцилова кислота, варфарин, дипіридамол, клопідогрель, фраксипарин, дабігатран, пентоксифілін та ін.) характерні окреме терапевтичне вікно й крива ГП. На підставі кривих ГП визначають ефективність лікування, а показник інтенсивності ретракції й лізису згустку є критерієм для призначення ­активаторів фібринолізу.

Лікарю потрібно знати тенденції ГП на кожному етапі коронавірусної хвороби, щоб вчасно призначити таргетну терапію. Доповідач навів клінічний випадок постковідного синдрому, що виник у пацієнтки на 30-й день після перенесеного COVID‑19. У жінки відзначалися тяжка алопеція, розлади сну, астенія середньої тяжкості та гіпер­коагуляція за даними тромбоеластографії. Пацієнтці було призначено дипіридамол, вессел дуе ф (ці медикаменти було відмінено швидше за інші), кверцетин та етамзилат, за допомогою яких вдалося досягти нормокоагуляції. Після цього жінці можна було провести ЕКЗ.

Отже, ГП є персоніфікованим показником, що дозволяє оцінити всю систему гемостазу жінки, яка підлягає ЕКЗ, та призначити їй за потреби таргетну терапію. Перенесений COVID‑19 призводить до розладів гемостазу і є підставою для додаткового визначення ГП у жінки. Вчасне призначення таргетної терапії пацієнткам із постковідним синдромом, які підлягають ЕКЗ, дозволяє зберегти вагітність і сприяє успішним пологам.

* У зв’язку із введенням на території України воєнного стану та відсутністю можливості попереднього узгодження матеріалу зі спікерами, він публікується у викладенні редакції.

Підготували  Марія Грицуля, Анна Сакалош, Оксана Габрук

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 3 (50), 2022 р.