Парадигма вибору форми доставки магнію в організм із профілактичною та лікувальною метою

26.07.2022

Стаття у форматі PDF

Порушення магнієвого гомеостазу зумовлює розвиток магній-дефіцитних станів, що виявляються за багатьох поширених захворювань (цукровий діабет, серцево‑судинні захворювання, синдром хронічної втоми, алкоголізм, психічні та неврологічні захворювання тощо), в разі стресу, при впливі деяких зовнішніх чинників або лікарських засобів.

Магній надходить до організму людини з їжею; за даними низки авторів, щоденна потреба в ньому становить 265 і 350 мг для дорослих жінок і чоловіків відповідно [1]. Звичайна дієта середньостатистичного північноамериканця або європейця може підтримувати нормальний рівень магнію в організмі [2], хоча за швидкого росту в грудному віці, пубертатному періоді, а також під час вагітності та лактації, за низки захворювань потреба в магнії збільшується [3, 4].

Труднощі визначення запасу магнію в організмі

Понад 99% усього магнію в організмі перебуває у внутрішньоклітинному просторі; здебільшого він зберігається в кістках ­(50-65%), де разом із кальцієм і фосфором бере участь у побудові скелета, а також у м’язах, м’яких тканинах та органах ­(34-39%), тоді як у крові й позаклітинній рідині наявні <1-2% [5, 6]. Концентрація магнію в еритроцитах є втричі вищою, ніж у плазмі [7], де нормальна його концентрація становить від 0,75 до 0,95 ммоль/л [8]. Близько 70% усього плазмового магнію існує в іонізованій (вільній) активній формі [9], кількість якого може змінитися, наприклад, у разі збільшеного споживання білкової їжі або за її відсутності, а також існує щоденна та годинна мінливість кількості абсорбованого й виведеного через нирки магнію [10]. Цікаво, що навіть виражений внутрішньоклітинний дефіцит магнію може спостерігатися без супутніх змін рівня магнію в сироватці [11].

Дефіцит магнію не має унікальних та ідентифікованих клінічних проявів. Окрім того, навіть якщо клінічні ознаки й симптоми наявні, вони вважаються результатом загальних супутніх захворювань, як-от цукровий діабет і серцево-­судинні захворювання.

Отже, найінформативнішим може бути вимірювання концентрації магнію в тканинах, лейкоцитах і тромбоцитах. Оскільки така процедура є дуже кропіткою, поширена модель для вимірювання внутрішньоклітинного магнію – еритроцити [11]. Із численних методів визначення іонізованого магнію найінформативнішими є ядерно-магнітний резонанс і спектрофотометрія. Крім того, для оцінки прихованого дефіциту магнію використовуються різноманітні навантажувальні тести з магнієм (MgSO4), які ґрунтуються на визначенні кількості магнію, що виділився із сечею. Проте все-таки в клінічних умовах єдиною доступною можливістю моніторувати вміст магнію в організмі є спектрофотометричне визначення сироваткового рівня елемента в іонізованій формі, що дає можливість контролювати рівень лише 0,8% магнію та не враховує 99,2% в інших тканинах [12]. Відсутність стандартизованого (простого, швидкого й точного) лабораторного тесту, який описує статус магнію [13], залишається однією з найнеприємніших проблем, пов’язаних із магнієм, що, своєю чергою, спричиняє подальше поширення магнієво-­дефіцитних станів та їхніх наслідків.

Під час діагностики магнієво-дефіцитних станів також варто звертати увагу на вміст інших іонів. Зокрема, гіпокаліємія та гіпокальціємія спостерігаються в пацієнтів із гіпомагніємією, що пов’язано з порушенням транспортних мембранних систем, синтезу паратгормона тощо [14].

Низка авторів вважає, що в пацієнтів із гіперальдостеронізмом, алкоголізмом, солезалежною формою артеріальної гіпертензії, тригліцеридемією, інсулінорезистентністю та діабетом лабораторна оцінка дефіциту магнію має містити його визначення в лімфоцитах, оскільки серед формених елементів крові лімфоцити найвираженіше реагують на стимуляцію альдостероном, інсуліном і тригліцеридами, котрі впливають на концентрацію магнію [12, 15-17].

Наведені факти доводять необхідність застосування біологічних добавок до харчування, котрі містять солі магнію, що підтверджується величезним інтересом дослідників. Натепер у світі проведено понад 50 рандомізованих контрольованих досліджень добавок магнію [18].

Вибір раціональної саплементації магнію

У світі існує величезна кількість препаратів магнію, що є солями, комплексами з різними органічними сполуками (лактат, цитрат, гліцинат, підолат, аспарагінат тощо), а також неорганічних сполук магнію, які зазвичай не використовуються у зв’язку з їхньою недостатньою біодоступністю та відсутністю безпеки. Якому з них віддати перевагу?

Вміст елементарного магнію в різних сполуках

Ефективність препаратів із магнієм залежить здебільшого від двох чинників: кількості елементарного магнію в сполуці та біологічної доступності (здатності бути засвоєним в організмі). Наприклад, уміст магнію в (%): хлориді магнію – 12; оксиді магнію – 60,3; глюконаті магнію – 5,8; цитраті магнію – 16,2; гліцинаті магнію – 8-18% [20].

Механізми абсорбції магнію

Відомо, що в абсорбції магнію в кишечнику беруть участь активний трансцелюлярний і пасивний парацелюлярний транспорти. За низьких концентрацій магнію в кишечнику переважає трансцелюлярний і транспортний механізми, що насичуються [22], через двовалентні катіон-селективні канали TRPM6 і TRPM7, які активуються при зниженні цитозольних рівнів Mg2+ і Mg-ATФ [23]. Цей активний транспорт відбувається переважно в дистальних відділах тонкої та товстої кишки й через насиченість відповідає лише за ­10-20% загального абсорбованого магнію. TRPM6 і TRPM7 мають високу чутливість до внутрішньоклітинних рівнів магнію, спричиняючи інгібування та насичення трансцелюлярного транспорту за вищих концентрацій магнію, а це зумовлює переважання абсорбції магнію за рахунок параклітинного транспорту [24].

Пасивна параклітинна дифузія здійснюється в тонкому кишечнику й, оскільки він не насичується, відповідає за 80-90% загального всмоктування магнію [25]. ­Рушійною силою цього пасивного транспорту є висока концентрація в просвіті – від 1 до 5 ммоль/л, яка сприяє електрохімічному градієнту та збільшенню абсорбції магнію через щільні контакти між кишковими ентероцитами.

Отже, тоді як за відносно низьких фізіологічних внутрішньопросвітних (просвіт кишечнику) концентрацій магній здебільшого поглинається активним трансцелюлярним шляхом, пасивне параклітинне всмоктування магнію лінійно збільшується зі збільшенням внутрішньопросвітних концентрацій. Разом два транспортні процеси значно збільшують всмоктування магнію в кишечнику [26].

Головним регулятором магнієвого гомеостазу є нирки. Зниження надходження магнію до організму в пацієнтів із нормальною нирковою функцією спричиняє зменшення екскреції магнію нирками [11], тоді як збільшення надходження магнію з їжею зумовлює збільшення екскреції магнію із сечею без зміни його концентрації в сироватці. Отже, дуже складно отримати тривалу насичуваність організму магнієм: що швидше та вище підвищується рівень магнію, то швидшим буде виведення із сечею, що підтверджує раціональність дробового прийому.

У здорової людини середня концентрація магнію в сироватці дуже стабільна, тоді як концентрація загального магнію, ймовірно, має невелику циркадну мінливість, у якій найнижчі значення спостерігаються між 6-ю та 10-ю годинами ранку [11].

Ці факти підтверджують раціональність дробового вживання магнію середніми дозами протягом дня, а не одноразового прийому з таким самим добовим дозуванням елементарного магнію.

Хелатний комплекс – висока біодоступність магнію

Активний хелат α-амінокислоти гліцину з магнієм підвищує абсорбцію й  толерантність кишечнику до магнію [19]. Ще 1966 року професор Graff з Університету Юти продемонстрував на щурах, що абсорбція магнію значно зростає при введенні його в хелатні комплекси з молочними протеїнами [20]. Вважається, що, крім двох можливих шляхів усмоктування (трансцелюлярний і парацелюлярний), існує ще третій варіант – для хелатних сполук через дипептидний канал в інтактній формі [20, 27]. Це значно збільшує здатність бісгліцинату магнію швидко та повно абсорбуватися в кишечнику.

До речі, в рослинній і тваринній їжі всі мікро- й макроелементи перебувають саме в хелатній сполуці з амінокислотами, а також мають високу біодоступність і безпеку. Хелатна сполука магнію – це наближений до природного (харчового) спосіб доставки магнію до організму людини.

Цікава хімічна особливість: іони металів завжди мають 6 сайтів зв’язування. У магнії бісгліцинаті блокуються лише 4 із 6 сайтів зв’язування гліцином і ще 2 сайти є вільними для молекул води чи ферментів, що надає комплексу стабільності у водному середовищі (поліпшується біодоступність) і здатності до подальшого вивільнення елементарного магнію в крові (для реалізації подальших етапів фармакокінетики, а також фармакологічного ефекту). Органічні та неорганічні солі магнію у водному середовищі дисоціюють і набувають гідратної оболонки (за цими 6 сайтами), яка перед абсорбцією видаляється за допомогою системи спеціальних білків сімейства клаудинів (тобто використовуються додаткові резерви організму) [25].

Професор С. Зібрехт на підставі аналізу численних досліджень візуалізував ранги сполук магнію за їхньою біодоступністю; найвищу мають хелатні комплекси магнію, що показано на рисунку.

На підставі власних досліджень на тваринах автори [28] ранжували препарати магнію за здатністю до абсорбції в такому порядку: Mg L-аспарагінат у комбінації з вітаміном В6 > Mg лактат із вітаміном В6  = Mg L-аспарагінат > Mg тауринат > Mg L-аспарагінат, таб. > Mg ­DL-аспарагінат > аспаркам ­(K, Mg DL-аспарагінат) > Mg DL-глутамат >> Mg DL-піроглутамат > Mg гліцинат > Mg D-аспарагінат > Mg цитрат > Mg L-глутамат > Mg оротат > Mg лактат > Mg сукцинат. Однак цей ряд демонструє інший цікавий аспект: краще всмоктуються ті, що містять у своєму складі вітамін В6 та є DL-ізомерами.

Рандомізовані дослідження біодоступності різних сполук магнію в порівняльному аспекті є нечисленними; результати не можна вважати зіставними, оскільки дизайн досліджень суттєво відрізнявся [29].

Слід зазначити: незважаючи на те що магній є кофактором ≈350 ферментів і легко вступає у взаємодію з іншими молекулами, його хелатний комплекс стабільний, особливо в сухому вигляді, не має конкуренції за всмоктування з кальцієм, не впливає на засвоєння компонентів їжі [20].

Mg гліцинат – це хелатна сполука; її можна вважати прогресивною та перспективною формою для доставки магнію до тканин організму.

Піридоксаль‑5-фосфат

Піридоксин (вітамін B6) належить до групи, яка включає піридоксин, піридоксаль, піридоксамін та їхні відповідні фосфорильовані форми. Метаболічно активні форми діють як кофактори ферментів, що беруть участь у метаболізмі амінокислот, одновуглецевих реакціях, глікогенолізі та глюконеогенезі, синтезі гему й утворенні ніацину з триптофану, а також у метаболізмі ліпідів і дії гормонів.

Окрім того, існує думка [28, 32, 33], що вітамін В6 відіграє фундаментальну роль в активному перенесенні мінералів через клітинні мембрани, прискорює проникнення магнію всередину клітини та є необхідним для його внутрішньоклітинної кумуляції. Навіть за монотерапії препаратами піридоксину виявляється збільшення не лише кількості еритроцитів, а й умісту магнію в них [34].

У дослідженнях на гризунах високі дози вітаміну B6 були здатні корегувати низькі концентрації магнію в сироватці та тканинах, зумовлені виснаженням запасів магнію в їжі, а також запобігати виразкам шлунка, спричиненим стресом [35]. Один із запропонованих механізмів полягає в тому, що вітамін B6 сприяє засвоєнню магнію клітинами, обмежує виведення та збільшує його ефективність (оскільки мінерал насамперед є внутрішньоклітинним катіоном) [34, 36].

Піридоксаль‑5-фосфат – єдина активна коферментна форма вітаміну, що переважає кількісно в плазмі крові (за рахунок альдегідної групи).

Крім участі в понад 100 ферментативних реакціях [37], піридоксаль‑5-фосфат має й неферментативну активність – антиоксидантну (за деякими параметрами вона є зіставною з вітамінами С та Е), імунотропну, вплив на експресію рецепторів стероїдних гормонів, протиепілептичну (пов’язана з антагонізмом з АТФ на пуриноцепторі P27) [38-41].

Незважаючи на те що саме нефосфорильовані форми вітаміну В6 здатні всмоктуватися в кишечнику [42, 43], а потім фосфорилюватися в печінці до піридоксаль‑5-фосфату, є думка, що саме піридоксаль краще засвоюється організмом, а не піридоксин [44]. Те саме спостерігається з проникненням до клітин мозку: туди проникає дефосфорильований піридоксаль, де він рефосфорилюється [45].

Отже, під час дослідження особливостей фармакокінетики різних вітамерів В6 можна дійти висновку про «зацікавленість» організму саме в альдегідній формі – хороша біодоступність і прямий шлях утворення єдиного активного коферменту – піридоксаль‑5-фосфату.

Разова та добова дози

Для підтримки балансу магнію в людей у типових фізіологічних умовах потрібна добова доза 3,6 мг/кг. FDA рекомендує щоденне пероральне споживання магнію ≈400 мг для чоловіків і 310 мг для жінок віком від 19 до 30 років [1, 46]. Однак доза, що одноразово приймається на добу, не має бути високою, адже, хоча загальне всмоктування магнію збільшується, відносне всмоктування магнію зменшується поступово від 65% за найнижчої дози до 11% за найвищої [47]. Поясненням цього можуть бути вищезазначені особливості всмоктування сполук магнію.

Деякі автори взагалі вважають, що саме дозування та спосіб застосування (невеликі дози протягом дня) визначають біодоступність магнію, а не особливості аніону в солях магнію [29].

Учені Німецького інституту охорони здоров’я з управління ризиками (BfR) виявили, що пероральні добавки розчинних солей магнію >360 мг/добу можуть спричинити діарею [20]; сьогодні в європейських країнах рекомендується приймати не більш як 250 мг магнію на день із розподілом на 2-3 прийоми по 80-100 мг.

Безпека

Бісгліцинати є безпечними; вони вже не одне десятиліття використовуються як форма доставки мінералів до організму в складі дієтичних добавок. Бісгліцинат магнію має відмінний профіль безпеки, тому його можна використовувати також у дітей і вагітних. Бісгліцинат магнію має значення LD50 за перорального прийому 5220 мг/кг маси тіла в щурів, що відповідає 522 мг магнію/кг маси тіла [20].
Гліцин і його солі мають ADI (Acceptable Daily Intake) та дозволені як безпечні харчові добавки [48, 49].

Відсутність негативних наслідків ­застосування препаратів, що містять магнію гліцинат, підтверджується тривалою присутністю на фармацевтичному ринку та достатньою кількістю клінічних спостережень й експериментальних досліджень.

Що маємо з аптечного асортименту?

З одного боку, перелік широкий. З іншого – вкрай мало доступних пероральних форм бісгліцинату магнію, враховуючи критерії репутації виробників. Саме тому, аналізуючи пропозиції для призначення саплементації магнію, звернули увагу на засіб МАГНЕЛЬ, який об’єднує в собі гліцинат магнію та піридоксаль‑5-фосфат (активну форму вітаміну В6).

Кожна капсула засобу МАГНЕЛЬ містить 75 мг елементарного магнію, що дозволяє ефективно застосовувати дробове вживання (3 рази на добу) для усунення нестачі магнію.

Приймання метаболічно активної форми вітаміну В6 – піридоксаль‑5-фосфату – дає кращий результат, який однозначно важливий тоді, коли застосування звичайного ­вітаміну В6 не ефективне.

Висновки

  1. Пероральні форми магнію гліцинату мають науково обґрунтовану та клінічно підтверджену ефективність завдяки зрозумілим механізмам засвоєння магнію в кишечнику.
  2. Для пероральних форм магнію раціональним є режим дробового уживання протягом дня середніх доз, що підтверджується теоретичними та експериментальними даними про фармакокінетику солей магнію.
  3. Безпека препаратів магнію бісгліцинату розширює сферу їхнього застосування.
  4. Аналізуючи пропозиції для призначення магнію, зверніть увагу на МАГНЕЛЬ, який містить гліцинат магнія та активну форму вітамину В6

МАГНЕЛЬ: більше магнію – менше стресу!

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5-6 (522-523), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.09.2022 Терапія та сімейна медицина Хронічні захворювання вен: сучасні можливості терапевтичного ведення пацієнтів

За своїм фахом лікарі загальної практики часто мають справу з різноманітними захворюваннями, які перебувають на межі хірургічних і терапевтичних спеціальностей, у тому числі в галузі флебології. Відтак, надзвичайно важливим аспектом професійного розвитку лікарів первинної ланки є розширення міждисциплінарних знань шляхом обміну досвідом із провідними фахівцями в галузі судинної хірургії. Пропонуємо читачам інтерв’ю, присвячене недооціненим можливостям сімейного лікаря, лікаря загальної практики у вирішенні проблем хронічних захворювань вен, яке дав нашому кореспонденту завідувач кафедри загальної хірургії Івано-Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Іван Михайлович Гудз....

27.09.2022 Терапія та сімейна медицина Молнупіравір у лікуванні COVID-19: дайджест нових досліджень

Молнупіравір у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів із COVID‑19 [1] У дослідження ІІ фази AGILE CST‑2 вивчали безпеку й вірологічну ефективність молнупіравіру у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів. Дорослих амбулаторних пацієнтів із підтвердженою за допомогою ПЛР інфекцією SARS-CoV‑2 у межах 5 днів від появи симптомів рандомізували 1:1 для отримання молнупіравіру (800 мг двічі на день протягом 5 днів) або плацебо. Первинною кінцевою точкою був час до ПЛР‑негативного мазка; вторинні точки включали зміни титрів вірусу на 5-й день, безпеку та переносимість, клінічне прогресування та суб’єктивні зміни симптомів....

24.09.2022 Терапія та сімейна медицина Постковідний когнітивний дефіцит: патогенетичні основи та можливості корекції

Повідомлення про аносмію та агевзію в пацієнтів із коронавірусною хворобою (COVID‑19) стали першим свідченням імовірного ураження центральної нервової системи (ЦНС) у цього контингенту хворих (Gane S. B. et al., 2020; Hoang M. P. et al., 2020; Mao L. et al., 2020; Russell B. et al., Vaira L. A. et al., 2020). COVID‑19-опосередковане ураження ЦНС підтверджується також тим, що в пацієнтів, які одужали від COVID‑19, нерідко спостерігаються психоневрологічні симптоми: втомлюваність, тривожність, депресія, безсоння, а також вегетативні розлади, такі як: тахікардія, сильне серцебиття, біль у грудях, коливання артеріального тиску тощо....

24.09.2022 Терапія та сімейна медицина Добро завжди на часі

Незважаючи на складнощі воєнного стану, в якому наразі перебуває наша країна, 6 вересня в ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. О.М. Лук’янової НАМН України» (м. Київ) відкрили оновлену дитячу реанімацію. Силами та коштом фундації Smart Impact застаріле приміщення було переоснащено за стандартами світового рівня. Бюджет проєкту становив близько 20 млн гривень....