Вітамін К: вплив на стан кісткової тканини

28.07.2022

Стаття у форматі PDF

Жиророзчинний вітамін К, вперше виявлений Карлом Петером Генріком під час дослідження зсідання крові, було названо першою літерою німецького терміна «коагуляція» (Raju T., 1999). 

Зазначені особливості його відкриття зумовили виникнення хибного ставлення до вітаміну К як до речовини, потрібної виключно для забезпечення гемостазу.

Біоформи вітаміну К

Згодом стало відомо, що вітамін К є багато­функціональним вітаміном і крім регулювання зсідання крові посилює обмінні процеси в кістках, впливає на метаболізм кальцію, ріст і проліферацію клітин (Akbari S. et al., 2018). Така амбівалентність має просте фізіологічне пояснення: природно цей вітамін існує у двох жиророзчинних формах – ​­вітамін К1 (фітонадіон) і ­вітамін К2 (менахінон), яким притаманна різна біологічна активність. Окремо виділяють синтетичний водорозчинний вітамін К3 (менадіон), який під впливом печінкових ферментів перетворюється на ­вітамін К2. У деяких країнах (наприклад, США) вітамін К3 заборонено використовувати в людській популяції.

Вітамін К1 відіграє значу роль у виробленні II, VII, IX, Х факторів зсідання крові та зберігається переважно в печінці, тоді як вітамін К2 має ширший спектр дії та більш поширений в організмі людини: він присутній у кістках, ­нирках, ­паращитоподібній залозі, судинах і серці (рис. 1) (Bellone F. et al., 2022).

Завдяки подальшим дослідженням стало зрозуміло, що існує велика кількість інших вітамін K2-залежних протеїнів, серед яких багато білків, котрі впливають на стан кісток: матричний Gla-­білок (MGP), специфічний білок блокування росту‑6, остеокальцин (OC), кістяний Gla-білок і білок, багатий на Gla, періостин і періостино­подібний фактор (Fusaro M. et al., 2022). Доведено, що вітаміни K1 і  K2 є кофакторами ферменту γ-глутамілкарбоксилази (GGCX). Вони сприяють карбоксилюванню залишків глутамату, зв’язаних із білками, та їх трансформації в γ-карбоксиглутамат.

Окрім різниці у фізіологічній активності, вітаміни К1 та К2 мають різні джерела походження. Природними джерелами вітаміну К1 є рослини (переважно ті, що мають зелене листя, – ​шпинат, салат, ківі, авокадо, броколі) та рослинні олії (рапсова, соєва, оливкова). Велика кількість вітаміну К1 міститься в ­дикорослих їстівних (­кропива, дикий часник, листя кульбаби) та кулінарних (майоран, м’ята, чабер) травах (Mladěnka Р. et al., 2022). Вітамін К2 має декілька особливостей у хімічному складі: крім нафтохінонового кільця, що є однаковим для всіх видів вітаміну К, менахінони мають бічний ланцюг різної довжини, котрий формується залишками ізопреноїдів. Кількість таких залишків може варіювати від 2 до 14, найпоширенішими є менахінони, які мають 4 та 7 залишків (МК‑4 та МК‑7). МК‑4 міститься переважно у ферментованому сирі, м’ясі, молоці та яйцях, тоді як МК‑7 синтезується в товстому кишечнику анаеробними бактеріями, найперше штамами Bacillus subtilis або Escherichia coli, та міститься в сої, соєвому сирі тофу (Khalil Z. et al., 2021; Tsugawa N. et al., 2020). Незначна, на перший погляд, структурна різниця між МК‑4 та МК‑7 має велике практичне значення: біодоступність і період напіввиведення МК‑7 значно перевищує такі вітаміну К1 та МК‑4; крім цього, МК‑7 потужніше інгібує дію ядерного фактора каппа B (NF‑κB), який активує формування остеокластів, порівняно з вітаміном К1 та МК‑4 (Akbari S. et al., 2018).

Всесвітня організація охорони здоров’я разом із Продовольчою та сільськогосподарською організацією ООН (FAO) визначають потребу у ­вітаміні К у розмірі 65 мкг/добу для ­чоловіків і 55 мкг/добу для жінок. Італійське товариство харчування людини (SINU) рекомендує добову дозу ­вітаміну К змінювати залежно від віку: особам віком 18-59 років слід уживати 140 мкг/добу, особам віком понад 60 років – ​170 мкг/добу (Bellone F. et al., 2022). Чіткі ‑рекомендації щодо споживання окремих форм вітаміну К поки що не сформульовано, в рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) доведено ефективність і безпечність прийому різноманітних доз вітаміну К2 ­(45-200 мкг/добу) протягом декількох років (Akbulut A. C. et al., 2020).

Формування кісткової тканини: синергізм дії вітамінів К та D

Згідно із сучасними уявленнями, цикл ремоделювання кістки триває 120 діб і складається з шести фаз: спокою, активації, резорбції, реверса, раннього та пізнього формування, стадії передповернення в стан спокою (Khalil Z. et al., 2021). Перебіг кожної фази регулюється різноманітними гормонами й біологічно активними речовинами, серед яких велике значення приділяють ОС, вітамінам D та К. Спочатку неактивний ОС за наяв­ності активної форми вітаміну D та відновленого вітаміну К піддається карбоксилюванню ­ферментом GGCX (Fusaro M. et al., 2022) і транс­формується в активну, ­карбоксильовану форму – ​Gla-OC (рис. 2). Активний Gla-OC збільшує спорідненість до іонів кальцію, що є своєрідним гарантом доброї мінералізації кістки, адже після активації Gla-OC секретується в кістковий матрикс, де зв’язується з гідроксіапатитом, який є основним мінеральним компонентом кістки (Bus K. et al., 2021). Додатковий прийом вітамінів D та К, потрібних для карбоксилювання ОС і наступного фосфорилювання карбоксильованого продукту, сприяє покращенню мінералізації кісткової тканини (Hou Y. et al., 2019). Отже, без такого ключового елемента, як ­вітамін К, традиційна схема застосування вітаміну D та кальцію може не працювати.

Вітамін К2 здатен впливати на метаболізм кісток за допомогою механізмів, не пов’язаних з активацією ОС: MK‑7 індукує експресію лужної фосфатази, Runx2 і транскрипційного фактора Osterix, потрібного для диференціації остеобластів, а також стимулює диференціацію остеобластів, що мінералізуються (Bus K. et al., 2021). Протилежний ефект відбувається в клітинах-попередниках остеокластів: вітамін К2 зменшує диференціацію клітин і резорбцію кісток завдяки пригніченню активації NF‑κB, індукованого цитокінами. Доведено, що різні форми вітаміну К характеризуються різною здатністю інгібувати NF‑κB: найпотужнішим інгібітором є МК‑7, активність МК‑4 значно менше, тоді як вітамін К1 узагалі позбавлений такої властивості (Bus K. et al., 2021). ­Активуючи рецептор прегнану X (PXR), вітамін К2 впливає на транскрипцію генів, які кодують білки позаклітинного матриксу, а отже, сприяє синтезу колагену в остеобластах (Bus K. et al., 2021).
Численні дослідження продемонстрували, що вітаміни D і K мають синергетичний ефект, тому їх слід використовувати в комбінації для запобігання переломам як у здорових осіб, так і в пацієнтів з остеопорозом, а також для зменшення кальцифікації судин (Khalil Z. et al., 2021).

Дані доказової медицини

Доцільність додаткового прийому вітаміну К для зміцнення кісток підтверджується даними доказової медицини. В одному з перших метааналізів було показано, що призначення вітаміну К супроводжується зростанням мінеральної щільності кісток (МЩК) у поперековому відділі хребта на 1,27% (95% довірчий інтервал (ДІ) ­0,47-2,06) (Fang Y. et al., 2012). Результати нещодавно опублікованого кількісного аналізу даних 20 РКД демонструють, що застосування вітаміну К асоційовано зі значним зниженням ризику будь-якого перелому (відношення шансів (ВШ) 0,42; 95% ДІ ­0,27-0,66), переломів хребців (ВШ 0,44; 95% ДІ ­0,23-0,88) порівняно з контролем (Salma et al., 2022). Метааналіз 7 досліджень підтвердив, що менахінон знижує ризик переломів хребців (ВШ 0,40; 95% ДІ ­0,25-0,65), стегна (ВШ 0,23; 95% ДІ ­0,12-0,47) та всіх нехребцевих переломів (ВШ 0,19; 95% ДІ ­0,11-0,35) (Cockayne S. et al., 2018).

Представлено дані, які підтверджують доцільність комбінованої терапії вітамінами D, К та препаратами кальцію. Зокрема, метааналіз 8 РКД (n=971) довів, що комбінована терапія вітамінами К та D сприяє вірогідному зростанню загальної МЩК (сумарний розмір ефекту 0,316; 95% ДІ ­0,031-0,601) та значному зниженню вмісту недостатньо карбоксильованого ОС (сумарний розмір ефекту -0,945; 95% ДІ від -1,113 до -0,778); найсприятливіший ефект констатували при застосуванні вітаміну К2 (Kuang X. et al., 2020). Згідно з даними метааналізу 10 РКД, комбінований прийом вітаміну К та кальцію ­асоціюється зі зростанням МЩК поперекового відділу хребта (стандартна середня різниця (ССР) 0,20; 95% ДІ ­0,07-0,32) порівняно з контролем, зниженням умісту некарбоксильованого ОС (ССР -1,71; 95% ДІ від -2,45 до -0,96), а призначення вітаміну К2 (ССР 0,30; 95% ДІ ­0,10-0,51) супроводжувалося значнішим ефектом, аніж застосування вітаміну К1 (ССР 0,14; 95% ДІ від -0,02 до 0,29) (Hu L. et al., 2021).

«Кадван» – джерело вітаміну К2

На вітчизняному фармацевтичному ринку вітамін К2 представлено під торговою назвою «Кадван» (компанія Omnifarma). «Кадван» виробляється в Польщі, його  якість підтверджена стандартами GMP. Кожна капсула дієтичної добавки «Кадван» містить біо­активну форму вітаміну К2 у вигляді МК‑7, яка потрібна для зміцнення кісткової тканини. Для усунення дефіциту вітаміну К2 дорослим рекомендують приймати «Кадван» по одній капсулі на добу протягом декількох місяців. Додатковою перевагою продукту є наявність такої допоміжної речовини, як олія МСТ, котра містить середньоланцюгові тригліцериди. Завдяки олії МСТ «Кадван» засвоюється дещо швидше, а при надходженні в печінку невеликі молекули середньоланцюгових тригліцеридів швидко транс­формуються в додаткове джерело енергії – ​кетони, котрі захищають клітини від окислювального стресу та поліпшують пам’ять. ­У рекомендованих дозуваннях «Кадван» не впливає на активність згортання крові залежних від вітаміну К факторів згортання та не посилює карбоксилювання протромбіну, тому його застосування є безпечним в разі коморбідного цукрового діабету, ішемічної хвороби серця, атеросклерозу, під час менопаузи та супутнього прийому варфарину. Навіть при введенні 90 мкг/добу менахінон-7 (МК-7) активність чинників згортання II, VII, IX і X на 30-й день не виявила значних відмінностей від початкової (Ruijun Ren et al., 2021).

Отже, серед біоформ вітаміну К саме вітамін К2 МК‑7 має велике практичне значення для організму. Через те, що вітамін К2 не накопичується, необхідно постійно підтримувати його рівень. Добова потреба складає 100-145 мкг. Згідно із сучасними уявленнями, цикл ремоделювання кістки триває 120 діб, упродовж якого за наявності активної форми вітаміну D неактивний остеокальцин за допомогою вітаміну К2 перетворюється в активну форму, котра сприяє засвоєнню кальцію в кістці. Без такого ключового елемента, як вітамін К2, традиційна схема застосування вітаміну D та кальцію може не працювати. В Україні вітамін К2 представлено під торговою назвою «Кадван» (компанія Omnifarma). Кожна м’яка желатинова капсула «­Кадван» містить 45 мкг вітаміну К2 МК-7, який сприяє утворенню кісткової тканини, підвищуючи рівень деяких маркерів формування кістки та регулюючи мінералізацію позаклітинного матриксу, а також запобігає резорбції кістки.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Тетяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5-6 (522-523), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.09.2022 Терапія та сімейна медицина Хронічні захворювання вен: сучасні можливості терапевтичного ведення пацієнтів

За своїм фахом лікарі загальної практики часто мають справу з різноманітними захворюваннями, які перебувають на межі хірургічних і терапевтичних спеціальностей, у тому числі в галузі флебології. Відтак, надзвичайно важливим аспектом професійного розвитку лікарів первинної ланки є розширення міждисциплінарних знань шляхом обміну досвідом із провідними фахівцями в галузі судинної хірургії. Пропонуємо читачам інтерв’ю, присвячене недооціненим можливостям сімейного лікаря, лікаря загальної практики у вирішенні проблем хронічних захворювань вен, яке дав нашому кореспонденту завідувач кафедри загальної хірургії Івано-Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Іван Михайлович Гудз....

27.09.2022 Терапія та сімейна медицина Молнупіравір у лікуванні COVID-19: дайджест нових досліджень

Молнупіравір у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів із COVID‑19 [1] У дослідження ІІ фази AGILE CST‑2 вивчали безпеку й вірологічну ефективність молнупіравіру у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів. Дорослих амбулаторних пацієнтів із підтвердженою за допомогою ПЛР інфекцією SARS-CoV‑2 у межах 5 днів від появи симптомів рандомізували 1:1 для отримання молнупіравіру (800 мг двічі на день протягом 5 днів) або плацебо. Первинною кінцевою точкою був час до ПЛР‑негативного мазка; вторинні точки включали зміни титрів вірусу на 5-й день, безпеку та переносимість, клінічне прогресування та суб’єктивні зміни симптомів....

24.09.2022 Терапія та сімейна медицина Постковідний когнітивний дефіцит: патогенетичні основи та можливості корекції

Повідомлення про аносмію та агевзію в пацієнтів із коронавірусною хворобою (COVID‑19) стали першим свідченням імовірного ураження центральної нервової системи (ЦНС) у цього контингенту хворих (Gane S. B. et al., 2020; Hoang M. P. et al., 2020; Mao L. et al., 2020; Russell B. et al., Vaira L. A. et al., 2020). COVID‑19-опосередковане ураження ЦНС підтверджується також тим, що в пацієнтів, які одужали від COVID‑19, нерідко спостерігаються психоневрологічні симптоми: втомлюваність, тривожність, депресія, безсоння, а також вегетативні розлади, такі як: тахікардія, сильне серцебиття, біль у грудях, коливання артеріального тиску тощо....

24.09.2022 Терапія та сімейна медицина Добро завжди на часі

Незважаючи на складнощі воєнного стану, в якому наразі перебуває наша країна, 6 вересня в ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. О.М. Лук’янової НАМН України» (м. Київ) відкрили оновлену дитячу реанімацію. Силами та коштом фундації Smart Impact застаріле приміщення було переоснащено за стандартами світового рівня. Бюджет проєкту становив близько 20 млн гривень....